Regulace reprodukce
HypothalamusVentrolaterální medula
(srdce, žaludek)
Amygdala
(asociační oblasti neokortexu,
čichový bulbus, hippokampální
formace, podkorové struktury
včetně mozkového kmene)
Hipokampus
(asociační oblasti neokortexu,
thalamu, jader RF a dalších)
Nucleus solitarius
(viscerosensitivní informace –
srdce, plíce, GIT, cévy –
baro/chemoR) Locus coeruleus
(prefrontální kortex, N.
paragigantocellularis – integrace
vnějších a autonomních stimulů
– stres, panika)
Orbitofrontální kortex
(senzorické vjemy, reakce na
odměnu/trest)
Řízení tělesné teploty
Neuroendokrinní řízení
Apetitivní chování (hlad,
žízeň, sexuální chování)
Obranné reakce
Autonomní nervový
systém (modulace)
Biorytmy a jejich řízení
Lamina terminalis
(krev a její složení)
Chování
Cirkumventrikulární orgány
CC – corpus calosum
OC – chiasma opticum
ac – commisura anterior
pc – commisura posterior
AP – area postrema
CP – choroidní plexus
ME – eminentia mediana
NH – neurohypofýza
OVLT – organum vasculosum laminae
terminalis
PI – šišinka
SCO – subkomisurální orgán
SFO – subfornikální orgán
Eminentia mediana
- Aferentní senzorický orgán
- Funkční spojení mezi hypothalamem a
hypofýzou
- Místo vstupu některých hormonů z
cirkulace (fenestrace) – leptin
- PŘEVOD HUMORÁLNÍ FAKTORY HYPOTALAMICKÉ
REGULAČNÍ
NEURONY
OVLT
- Regulace autonomních procesů
- Termoregulace
- Osmolalita krve
- Regulace sekrece GnRH stimulovaná
estrogeny
Subfornikální orgán
- Homeostáza tělesných tekutin
- Regulace krevního tlaku (R pro ANP a ATII)
- Regulace sekrece oxytocinu
Area postrema
- Aference (n. vagus, n. glossopharyn-
geus)
- R pro GLP-1 a amylin
- Chemosenzorické neurony s osmoR
- „detekce“ přítomnosti toxinů
- Koordinovaná regulace TK (R pro
ATII, ADH, ANP)
Subkomisurální orgán
- Převážně neznámá funkce
- R pro neuropeptidy a neurotransmitery
- ? Produkce somatostatinu
- „vychytávání“ monoaminů z CSF
Jak je regulována reprodukce?
• Komplexní systém pozitivních i negativních zpětných vazeb
• Hypothalamus a adenohypofýza
• Limbický systém
• Pohlavní žlázy
• Úzký vztah je strukturám řídícím metabolismus a stresovou odpověď
• Klíčový význam kisspeptinu
• Nucleus infundibuli (arcuatus)
• Area preoptica
• R v dalších strukturách, zejména těch, které řídí emoce, sexuální chování,
strach, úzkost, náladu, dále v čichových strukturách
Nervová regulace reprodukčních funkcí
Okafor IA, Okpara UD, Ibeabuchi KC. The Reproductive
Functions of the Human Brain Regions: A Systematic
Review. J Hum Reprod Sci. 2022 Apr-Jun;15(2):102-111.
doi: 10.4103/jhrs.jhrs_18_22. Epub 2022 Jun 30. PMID:
35928473; PMCID: PMC9345277.
Reprodukční osa u plodu
• V době porodu téměř
neaktivní v důsledku
negativních zpětných vazeb
zprostředkovaných hormony
placenty
(A) Male fetuses and infants. Serum LH, FSH, and testosterone
concentrations throughout life in male subjects. In fetal life,
placental hCG production stimulates the testosterone secretion in
male fetuses during early gestation, and hereafter the fetal
endogenous production of pituitary LH continues to stimulate the
testosterone secretion which hereafter decreases concomitantly
with FSH and LH levels towards birth. After birth LH, FSH, and
testosterone increase in minipuberty with maximal levels at 1-2
months of age, followed by a significant suppression until puberty.
(B) Female fetuses and infants. Serum LH, FSH, and estradiol
increase in female fetuses midgestation which decreases by the
end of gestation to very low levels. After birth FSH, LH, and
estradiol increase at 1-2 months of age followed by slowly
declining FSH, LH and fluctuating estradiol levels for 12-18 months.
Females have higher FSH versus LH levels at all times compared to
male fetuses and infants. LH, luteinizing hormone; FSH, folliclestimulating
hormone; hCG, human chorionic gonadotropin.
Bizzarri, C., & Cappa, M. (2020). Ontogeny of Hypothalamus-Pituitary
Gonadal Axis and Minipuberty: An Ongoing Debate?. Frontiers in
endocrinology, 11, 187. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00187
Postnatální aktivace a deaktivace hypofýzy
• Po porodu do několika dní odstraněny hormony placenty
• Ukončení negativních zpětných vazeb
• Od 1. týdne vzestup LH a FSH
• U chlapců vyšší LH, u dívek FSH
• Následuje přerušení sekrece GnRH inhibice GABA, NPY, glutamát, NA)
• Pokles LH i FSH, u chlapců rychlejší
Hormony placenty a jejich funkce - hCG
Summary of the paracrine and endocrine actions of human
chorionic gonadotrophin (hCG) and hyperglycosylated hCG
(hCG-H). These two molecules act through two different
receptors, luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor
(LHCGR) and transforming growth factor beta receptor
(TGFβR).
Gridelet, V., Perrier d'Hauterive, S., Polese, B., Foidart, J. M., Nisolle, M., & Geenen,
V. (2020). Human Chorionic Gonadotrophin: New Pleiotropic Functions for an "Old"
Hormone During Pregnancy. Frontiers in immunology, 11, 343.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00343
https://www.brainkart.com/article/Hormonal-Factors-in-Pregnancy_20089/
Hormony placenty a jejich funkce - hPL
• Diabetogenní a laktogenní funkce
• Minimální prorůstová aktivita
• Metabolické funkce
Handwerger, S., & Freemark, M. (2000). The roles of placental growth
hormone and placental lactogen in the regulation of human fetal growth and
development. Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM, 13(4),
343–356. https://doi.org/10.1515/jpem.2000.13.4.343
https://doctorlib.info/gynecology/williams-obstetrics/5.html
Hormony placenty a jejich funkce - hPGH
• Syncytiotrofoblasty
• Od 10. až 20. gestačního týdne nahrazuje GH a jeho hladina narůstá
• Nepulzní sekrece
• Regulace sekrece IGF-1 u matky
• Stimulace glukoneogeneze a lipolýzy
• Vývoj a regulace funkcí placenty?
• Vysoká somatogenní a nízká laktogenní aktivita
• Regulace sekrece:
• Hyperglykémie, leptin, inzulin, kortizol (-)
• Hypoglykémie (+)
Postnatální vývoj varlat a ovárií
• Varlata
• Změny koncentrace testosteronu u kojence = změny počtu Leydigových buněk
• Pík testosteronu po prvním týdnu věku
• Poměrně málo volného testosteronu v cirkulaci vlivem SHBG
• Testosteron odpovídá za růst penisu a změny ve tkáni prostaty
• Růst velikosti varlat, postupně mírné snížení velikosti související s poklesem
testosteronu
• Spermatogeneze během dětství není možná (není exprimován AR) vlivem
Antimulleriánského hormonu (AMH), který je produkován v Sertoliho buňkách
• Kromě AMH produkují SB také estrogeny
• Ovária
• Kolísavé hladiny estradiolu (odpovídají cyklickému dozrávání folikulů)
Zahájení reprodukčních funkcí
• Puberta
• Reproduční zralost + růstový spur
• Genetické (50 – 75 %) a environmentální faktory
• Význam kisspeptinu
• Zvýšení exprese KISS1
• Zvýšení senzitivity GnRH neuronů ke kisspeptinu
• Výsledkem je nástup pulzní sekrece GnRH s maximem v nočních hodinách
• Význam růstového hormonu
• Pokles melatoninu
• Maturace nadledvin (adrenarche) = zvýšení produkce androgenů (DHEA,
DHEAS, androstendion) – vývoj pubického ochlupení
• Tannerova kritéria
Tannerova kritéria
https://www.paediatricpearls.co.uk/wp-content/uploads/2021/05/Pubertal-stages-and-
timings.pdf
Zahájení reprodukčních funkcí
https://quizlet.com/272625468/the-menstrual-cycle-physio-and-histo-flash-
cards/
Puberta – dívky X chlapci
• Dívky
• Kritické množství tukové tkáně (leptin – 17 % tělesného tuku) pro aktivaci
reprodukční a růstové osy
• Rychlý lineární růst Tanner 2 (6-12 měsíců před menarche)
• Průměrný věk menarche 12,4 roku
• První 2-3 roky nepravidelný průběh menstruace
• Pravidelná ovulace do 5 let po menarche
• Chlapci
• Nejprve intenzivní růst varlat a množení spermatogonií
• Rychlé zvyšování produkce testosteronu (Leydigovy buňky)
• Rychlý lineární růst Tanner 4
• Koncentrace testosteronu koreluje s růstem genitálu a pubického ochlupení
• 2-4 roky
Regulace reprodukce v reprodukčním věku
• Nucleus arcuatus
• Kisspeptin, neurokinin B a dynorfin (KNDy neurony)
• Lokální interakce = pulzní sekrece GnRH
• Negativní zpětná vazba mezi estrogeny a KISS1 neurony v nucleus arcuatus
• Pozitivní zpětná vazba mezi estrogeny a KISS1 neurony v nucleus preopticus
• Pozitivní zpětná vazba – ovulace (FSH)
• Negativní zpětná vazba – selekce dominantního folikulu )FSH)
• Pulzy GnRH
• 1/90 min, ke konci folikulární fáze 1/60 min, během luteální 1/6-8 hodin
• LH, FSH
• U žen LH v závislosti na fázi menstruačního cyklu
• U mužů je FSH řízeno zpětněvazebně a systémem aktivin-inhibin-folistatin
Reprodukce a další endokrinní osy
• GH, IGF-1
• Ženy
• Folikulogeneze spolu s FSH
• Proliferace a diferenciace granulózových a tekálních buněk
• Zvýšení exprese R pro LH
• muži
• GH exprimován ve varlatech – lokální efekt
• Ve varlatech zejména IGF – stimulace sekrece testosteronu, vývoj a funkce?
• Leptin
• Stimulace sekrece GnRH, přímý efekt na gonadotropní buňky (LH/FSH)
• Melatonin
• Epifýza, R v luteálních buňkách a buňkách membrána granulosa
• Regulace exprese progesteronu
• Zvýšení kontraktility myometria
Reprodukce a další endokrinní osy
A summary of the major actions of GH and IGF in ovarian
physiology. Both have been demonstrated to promote
steroidogenesis in granulosa and theca cells through
alterations in metabolizing enzymes. GH/IGF have also
been reported to synergistically work with gonadotropins
to alter steroidogenesis and this is possibly mediated by
changes in the gonadotropic receptors. Finally, through
intracellular signaling pathways (JAK/STAT and PI3/AK), GH
and IGF may promote follicle selection and survival by
decreasing follicular atresia.
Ipsa, E., Cruzat, V. F., Kagize, J. N., Yovich, J. L., & Keane, K. N. (2019).
Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor Action in
Reproductive Tissues. Frontiers in endocrinology, 10, 777.
https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00777
Reprodukce a další endokrinní osy
Role of growth hormone (GH) in testicular function.
Steroidogenesis in Leydig cells and gametogenesis in
seminiferous tubules are regulated primarily by LH and FSH,
respectively. However, pituitary GH (black circles) and
testicular GH (red circles) bind Leydig cell GH receptors (GHRs),
activate second messenger systems, and stimulate (+) the
activity of several steroidogenic enzymes directly and by
increasing LH receptor abundance. Pituitary or gonadal GH
similarly alters gametogenesis in the seminiferous tubules by
binding GHRs on Sertoli cells. Gametogenesis occurs between
Sertoli cells, and GH stimulates the conversion of
spermatogonia into spermatocytes (1), spermatocytes into
spermatids (2), and spermatids into motile spermatozoa (3).
Endocrine GH from the pituitary glands may be involved in the
'strategic' maintenance of male reproduction, whereas
testicular GH may be involved in 'emergency' modulation of
testicular function.
Hull, K. L., & Harvey, S. (2000). Growth
hormone: a reproductive endocrineparacrine
regulator?. Reviews of
reproduction, 5(3), 175–182.
https://doi.org/10.1530/ror.0.0050175
Reprodukce a další endokrinní osy
• Opioidy
• Centrální regulace
reprodukčních funkcí
• Tlumení pulzatilní sekrece
GnRH (zejména beta-endorfin)
• TRH-TSH-T3/4
• Zejména zvýšení produkce
SHBG
• Endokanabinoidy
• Omezení aktivity GnRH
sekretujících neuronů
• Vývoj a zrání ovariálních folikulů
• Nástup ovulace
Effects of Thyroid Hormones on Reproductive Physiology. Interactions between TRH,
TSH, T3, and T4 and organ systems relevant to reproduction are shown alongside key
effects of each hormone on these systems. Annotation: solid arrows represent
stimulatory effects, dashed arrows represent minor/weak effects, and block arrows
represent inhibitory effects.
Brown, E. D. L., Obeng-Gyasi, B., Hall, J. E., &
Shekhar, S. (2023). The Thyroid Hormone Axis
and Female Reproduction. International
journal of molecular sciences, 24(12), 9815.
https://doi.org/10.3390/ijms24129815
Klimakterium - menopauza
• Ukončení ovariální cyklické činnosti a menstruace v důsledku fyziologického ovariálního selhání
• Průměrně v 51 letech
• Zásoby oocytů – rekrutování folikulů, nejprve pravidelné ,poté nepravidelné, současně zánik nerostoucích
folikulů atrezií – kritické snížení ovariální rezervy vede k menopauze
• Pokles produkce estradiolu a inhibinu B, mizí ovulace a menstruace
• Ztráta negativní zpětné vazby – zvýšená produkce GnRH, LH a FSH
• Spolu se změnami v tvorbě neurotransmiterů v hypothalamu nastávají vazomotorické symptomy, změna
termoregulace (projekce KNDy do preoptické termoregulační oblasti) a poruchy spánku
• Poškození GABAergních, opioidových a neurosteroidních transmiterů – poruchy nálad, kognitivních
funkcí, depresivní syndrom
• Nástup sexuální dysfunkce (pokles steroidů obecně)
• Biochemické změny – menopauzální metabolický syndrom
• Změny v lipidogramu, hyperinzulinémie, zvýšená glukoneogeneze
• Pokles GH a IGF-1 – ztráta svalové hmoty, zvýšení kostní resorpce
Reprodukční stáří u mužů
• Testikulární funkce přetrvávají do pozdního věku
• Pokles koncentrace testosteronu již po 40. roce věku
• Pokles volného testoronu 2-3 % ročně po 30. roce věku
• Snížení produkce DT, AMH a estradiolu
• Ubývání Leydigových buněk a jejich snížená schopnost reagovat na LH
produkcí testosteronu
• Snížení kvality spermií, jejich množství (ale ne snížení fertility)
• Zvýšené riziko dětí s vrozenými vadami
• Vaskulární změny - ateroskleróza
Sex, emoce a reprodukční funkce
• Pozitivní asociace mezi libidem a objemem amygdaly (vzrušení)
• Klíčová role kisspeptinu
• Zvýšení aktivity a paralimbických a limbických oblastech
• Integrace serotoninových, noradrenalinových a dopaminových drah
• Řízení sexuálního chování a integrace s reprodukcí
• Systém odměňování ze sexuálního vzrušení
• Pocit bezpečí, snížení úzkosti a strachu
• GnRH
• Vztah k reprodukčním emocím
• Blokující efekt na CRH
Sex, emoce a reprodukční funkce
• Testosteron
• Sblížení s preferovaným pohlavím, sebeprezentace, atraktivita maskulinních
znaků
• Estrogeny
• Vyhledávání sociálních signálů maskulinity
• Preference pro pachy specifické pro muže
• Oxytocin
• Sociální a sexuální chování
• Sexuální vzrušení a soulož = zvýšené hladiny oxytocinu
• Důvěra
• ADH
• Dosáhnutí příležitosti k pohlavnímu styku
• Vyšší pocit sounáležitosti a menší počet partnerských konfliktů
Osa dopamin-prolaktin
Dopamin (PIH, prolactin-inhibiting hormone)
Charakteristika
- Tuberoinfundibulární dopaminergní neurony (TIDA)
- D2 dopaminové receptory
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky
- ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL
Další funkce a místa tvorby
- Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace)
- Ledviny – sekrece sodíku
- Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu
- GIT – snížení motility
- Vliv D na imunitní systém
Klinický význam
- Farmaka a vliv na sekreci dopaminu a PRL
- Kardiální šok
- Neurodegenerativní onemocnění (Parkinson)
- Antipsychotika (antag.)
- Významný zpětnovazebný
mechanismus
- Cirkadiánní rytmicita (maximum
ranní hodiny)
- Dráždění bradavek (1-3 min, pík 10
– 20 min)
PROLACTIN-RELEASING faktory (PRF)
- TRH, oxytocin, VIP
- Za specifických podmínek ADH, ATII,
NPY, galanin, substance P, GRP,
neurotensin
- prolactin-releasing peptide (PrRP) –
stres, sytost (jiné části CNS)
- PRF mají fyziologický význam pouze při
určitých situacích nebo stavech
Prolactin-releasing faktory
Fideleff HL, Boquete HR,
Suárez MG, Azaretzky M.
Prolactinoma in children and
adolescents. Horm Res.
2009;72(4):197-205. doi:
10.1159/000236081. Epub
2009 Sep 29. PMID: 19786791.
Prolaktin - PRL
Hypofyzární prolaktin
- Laktotropní bb. (pouze PRL) a somatomamotropní bb. (PRL a GH)
- Význam hyperplazie - těhotenství a laktace
- Polypeptid cirkulující ve třech formách (mono-, di-, polymerní)
- Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou
- PRLR – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata, vaječníky,
varlata, tenké střevo, plíce, myokard, SNS, lymfocyty
Extrahypofyzární prolaktin
- CNS, mamární tkáň, prostata, placenta, imunitní systém
- Bez regulačního vlivu dopaminu
- Prolaktinoergní neurony v CNS – řídí sekreci dopaminu
Regulace sekrece
- Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den
- Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM)
- Nejnižší mezi 10:00 a 12:00
- Pokles sekrece s věkem
- endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-)
- FGF, EGF (+)
- TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+)
- Stres, úzkost, dráždění bradavek i hrudi, hypoglykémie, hypertermie,
orgasmus (stimulace)
Prolaktin v cirkulaci a jeho funkce
Cirkulace v různých podobách (monomer až polymer) a
formách (glykosylovaný, neglykosylovaný, fosforylovaný,
nefosforylovaný)
Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace
Stimulace mateřského chování
Vývoj mléčné žlázy a laktace (PRL cirkulující i tvořený
lokálně)
- Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1
- Vliv estrogenů a progesteronu
- Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba
proteinů mateřského mléka a kolostra
- Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL,
estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty)
- Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po
cca 7 dnech
- Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu
- Význam OT
Adaptace na životní prostředí
Stimulace imunitních dějů (stres) – antagonismus ke
kortizolu
Anxiolytický účinek (kojící ženy)
Regenerace mozkových buněk
Osa GnRH/GnIH-LH/FSH-gonády
Gonadoliberin (GnRH)
Charakteristika
- Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS
- Hypothalamický generátor GnRH pulzů (vnitřní aktivita buněk tvořících
GnRH)
- Významný ve fetálním vývoji
- Po narození útlum (gonadostat)
- V pubertě desinhibice gonadostatu
- Pulzy nejprve ve spánku, poté během celého dne
- U mužů – 3 hod
- Ženy
- Folikulární fáze – 1x za 1 až 2 hodiny, nižší amplituda
- Luteální fáze – 1x za 2 až 6 hodin, vyšší amplituda
- Význam up a down regulace receptorů pro GnRH
- Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 15 min)
Další funkce a místa tvorby
- CNS – neurotransmiter (preoptická oblast)
- Placenta
- Gonády
- Nádorová tkáň (prostata, endometrium)
Klinický význam
- Kontinuálně podávaná analoga GnRH –
léčba estrogen/steroid-dependentních
nádorů reprodukčního systému
- Léčba předčasné puberty (leuprorelin –
agonista!)
- Neznámá funkce
Regulace sekrece
- Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen, limbický systém)
- Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná
vazba)
- Estrogeny – aplituda pulzů
- Progesteron – frekvence
- (+) leptin, IGF-1, NA, neuropeptid Y, PGE2
- (-) GABAergní neurony, PRL
- Význam kisspeptinu
- V CNS i mimo CNS
- „otevírá“ nástup puberty a reprodukční schopnosti
- Stimulace tvorby steroidů (gonády)
- Stres různého původu
- Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu
- Chronický – narušení fertility, snížení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů
Gonadoliberin – regulace sekrece
Gonadoliberin – KNDy neurony a kisspeptin
• KNDy neurony jsou neurony produkující:
• Kisspeptin
• Neurokinin B (NKB) – stimulační vzhledem ke kisspeptinu
• Dynorfin – inhibiční vzhledem ke kisspeptinu
• Nucleus arcuatus, area preoptica
• Klíčové pro frekvenci a amplitudu pulzů gonadoliberinu
• Další význam: sekrece prolaktinu, nástup puberty, stres a reprodukční
funkce
Kisspeptin – význam pro reprodukci
• Objev 2003
• Regulace sekrece gonadoliberinu a současně na KNDy receptory pro:
• ADH, oxytocin, prolaktin, leptin, ghrelin, POMC, GABA, neuropeptid Y, glutamát,
NO, neurokinin B, dynorfin, dopamin
• Sexuální dimorfismus
• Rozdílná hustota neuronů (axonů) v nucleus arcuatus a ventrální periventrikulární
zóně (více ženy), u žen i v rostrální periventrikulárné zóně
• Kisspeptin a metabolismus
• ARC
• POMC/CART neurony (anorexigenní) a AgRP/NPY (orexigenní) neurony zapojené
do regulace tělesné hmotnosti a příjmu potravy
• Exprese receptorů pro leptin a inzulin
• KNDy neurony
Gonadoliberin – KNDy neurony a kisspeptin
Genazzani AD et al. Kisspeptin in
female reproduction: from
physiology to pathophysiology.
Gynecological and Reproductive
Endocrinology and Metabolism
2021; 2(3):148-155
Schematic representation of the
neuroendocrine connections that act
on and modulate the function of
kisspeptin neurons. Kisspeptin
neurons have specific sensitivities to
numerous hormones and steroids
according to their location in the
anteroventral periventricular nucleus
(AVPV) or arcuate nucleus (ARC).
KNDy neurons also release both
dynorphin and neurokinin B, which
exert inhibitory and stimulatory
effects respectively on GnRHsecreting
neurons.
Gonadoliberin – regulace pulzní sekrece
Proposed model for the control of KNDy neuron activity to drive episodic GnRH/LH secretion. Each GnRH pulse is initiated by NKB
(green) acting upon reciprocally-connected KNDy neurons to stimulate kisspeptin (blue) release. Kisspeptin drives GnRH (gray)
secretion and activates unidentified GPR54/Kiss1R containing ARC neurons (orange) that reinforces the stimulatory actions of NKB
on KNDy neurons. GnRH release is then terminated by the release of dynorphin (red) from KNDy neurons acting directly on KNDy
neurons, GnRH neurons, and/or unidentified KOR-containing neurons. The color in each terminal indicates the biologically active
transmitter (potentially due to selective expression of postsynaptic receptor) and does not reflect selective transport of that
peptide to the terminal. Dashed oval represents the ARC. RDyn, KOR; RKp, GPR54/Kiss1R; RNKB, NK3R.
Moore AM, Coolen LM, Porter DT,
Goodman RL, Lehman MN. KNDy
Cells Revisited. Endocrinology.
2018 Sep 1;159(9):3219-3234.
doi: 10.1210/en.2018-00389.
PMID: 30010844; PMCID:
PMC6098225.
Kisspeptin, inzulin, leptin a ghrelin
Model for pathways mediating the nutritional regulation
of GnRH release during pubertal development. Signals of
nutrient sufficiency such as hormones (e.g., leptin) and
metabolites are perceived by metabolic-sensing neurons
in the hypothalamus (e.g., NPY/AgRP and POMC neurons)
that project directly to GnRH neuron soma and dendrites,
and/or terminals in the median eminence (ME; not
represented). NPY/AgRP and POMC neurons may also
regulate GnRH neurons indirectly via kisspeptin neurons.
Neurons in the premammillary nucleus could also
represent a leptin-sensitive pathway for regulation of
GnRH neurons during pubertal transition, but neuronal
phenotype and hypothetical projections (green dashed
lines) are yet to be characterized. Direct action of leptin
on kisspeptin neurons (black dashed line) is unlikely to
represent a major pathway. Accelerated growth and
adiposity during the juvenile period hastens the
peripubertal activation of GnRH neurons by reducing
inhibitory signals (e.g., NPY) and enhancing stimulatory
signals (e.g., kisspeptin, POMC-derived peptides), and
leads to increased frequency of episodic release of GnRH
and early onset of puberty.
Leptin a inzulin: stimulace POMC/CART neuronů a inhibice AgRP/NPY neuronů. Ghrelin: opačně.
Kisspeptin shrnutí
Marques P, Skorupskaite K,
Rozario KS, et al. Physiology of
GnRH and Gonadotropin
Secretion. [Updated 2022 Jan
5]. In: Feingold KR, Anawalt B,
Blackman MR, et al., editors.
Endotext [Internet]. South
Dartmouth (MA): MDText.com,
Inc.; 2000-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK279070/
Reinehr T, Roth CL. Is there a causal
relationship between obesity and
puberty? Lancet Child Adolesc
Health. 2019 Jan;3(1):44-54. doi:
10.1016/S2352-4642(18)30306-7.
Epub 2018 Nov 14. PMID: 30446301.
Gonadostatin
Charakteristika
- Objeven až v roce 2000
- Dorzomediální jádro hypothalamu
- Projekce do eminentia mediana
- Vazba na GnIH receptor
- Hypothalamus, adenohypofýza, ovária
- Rozdílná sekrece v průběhu ovariálního cyklu
Funkce
- Regulace reprodukční osy včetně nástupu puberty
- Regulace reprodukčního chování
- Regulace některých funkcí CNS (syntéza
neurotransmiterů)
Gonadoliberin X Gonadostatin
Schematic model of GnIH (RFRP) action in the brain and pituitary.
GnIH (RFRP) neurons in the brain project their axons to GnRH-I
neurons as well as to the median eminence (ME). GnIH receptor
(GnIH-R; GPR147) is expressed on GnRH-I neurons as well as
gonadotropes. GnIH may thus inhibit gonadotropin synthesis and
release by inhibiting the activity of GnRH-I neurons as well as
directly inhibiting the pituitary gonadotrope. GnIH (RFRP) neurons
may also regulate GnRH-I neurons by regulating the activity of
kisspeptin (Kiss) neurons that project to GnRH-I neurons. There are
also reports showing that GnIH (RFRP) neurons project their axons
to GnRH-II, dopamine, pro-opiomelanocortin (POMC), neuropeptide
Y, orexin, melanin-concentrating hormone (MCH), corticotrophinreleasing
hormone (CRH) and oxytocin neurons in the brain. GnIH
(RFRP) inhibits reproductive behaviors of birds and mammals by
possibly acting within the brain. The expression of GnIH (RFRP) is
regulated by melatonin, stress, and estradiol-17β (E2). Expressions
of melatonin receptor (Mel-R), glucocorticoid receptor (GC-R), or
estrogen receptor α (ERα) in GnIH (RFRP) neurons were shown in
several species. These mechanisms of action of GnIH (RFRP) on
gonadotropin secretion or regulatory mechanism of GnIH (RFRP)
expression may vary between species, sexes, and developmental
stages.
Ubuka T, Son YL, Tobari Y, Tsutsui K. Gonadotropin-inhibitory
hormone action in the brain and pituitary. Front Endocrinol
(Lausanne). 2012 Nov 28;3:148. doi:
10.3389/fendo.2012.00148. PMID: 23233850; PMCID:
PMC3515997.
Gonadotropiny - FSH a LH
Charakteristika
- Glykoproteiny, současná i oddělená tvorba v buňkách AH
- Strukturální blízkost s hCG (placenta)
Regulace sekrece
- Dominantně pulzy přicházejícími z hypothalamu
- Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na
gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH
- Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a), kisspeptin –
NEG
- Estrogeny (+) shift
- Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH
- Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové
neurony a AR
- Lokální faktory – parakrinie (aktiviny, inhibiny, follistatin)
- (+) – glutamát, noradrenalin, leptin
- (-) – GABA, opioidy
Funkce FSH a LH
ŽENY
- FSH
- Růst a vývoj ovariálních folikulů od dětství až do pohlavní
dospělosti
- Biosyntéza estradiolu
- Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze
- Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly)
- Výběr dominantního folikulu
- Nábor dalších folikulů pro následující cyklus
- LH
- Ovariální steroidogeneze (theca interna – progesteron -
androgeny)
- Procesy vedoucí k k ovulaci a udržení funkce žlutého tělíska
- Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace
- Konverze stěny folikulu na corpus luteum
Klinický význam
- Možná deficience gonadotropinů
- Hypogonadotropní hypogonadismus
- Kallmannův syndrom
- Syndrom Prader-Willi
- Reprodukční dysfunkce
MUŽI
- LH
- Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky)
- FSH
- Spermatogeneze (Sertoliho buňky)
Aktiviny a inhibiny
Inhibiny
– dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB)
– cirkulující hormony produkované gonádami
– inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum
– inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze MC
Aktiviny
– dimerní peptidy – dimery b podjednotek
– stimulace FSH
– autokrinní/parakrinní faktory
– další tkáně – růst a diferenciace tkání
Folistatin
– monomerní polypeptid
– inhibice FSH
- „doplňková“ regulace sekrece FSH a LH
- aktiviny = regulace transkripce, follistatin a inhibiny = inhibice
aktivinů vazbou na příslušný receptor pro aktivin
Aktiviny a inhibiny - ženy
Schematic diagram relating
presumed changes in expression in
granulosa cells of inhibin, activin and
follistatin at different stages of
follicle development to their putative
regulatory functions at the
intraovarian and peripheral level.
Through its activin-binding capacity,
follistatin can neutralize the
biological activity of activin. Note
that expression of inhibin A and
follistatin is maintained in primate
corpus luteum, but declines after
ovulation in other species. Asterisks
indicate roles restricted to primate
species.
Knight, P. G., & Glister, C. (2001).
Potential local regulatory
functions of inhibins, activins and
follistatin in the ovary.
Reproduction (Cambridge,
England), 121(4), 503–512.
https://doi.org/10.1530/rep.0.12
10503