Obecná farmakologie Farmakologie • Pharmacon = léčivo • Logos = věda • Studium účinků léčiv na organismus (žádoucí, nežádoucí, toxické) • Obecná farmakologie x speciální farmakologie • Farmakodynamika • Farmakokinetika • Klinická farmakologie • Farmakognozie? Farmakologie • Farmakovigilance – sledování léčivých přípravků v každodenní klinické praxi (léková bdělost) • Nežádoucí účinek • Nežádoucí příhoda • Farmakoekonomika – posouzení dopadu farmakoterapie na zdravotní systém z různých úhlů pohledu • Farmakogenetika a farmakogenomika Léčivo, léčivý přípravek, lék • Léčivá látka = vlastní účinná složka léčiva různého původu • Léčivý přípravek = výsledek postupu farmaceutické technologie, obsahuje léčivou látku(y) a látky pomocné • Léčivo = léčivá látka, směs nebo léčivý přípravek určený k podávání lidem nebo zvířatům za účelem příznivého ovlivnění zdravotního stavu • Lék? • Paracelsus (1493 – 1541) – dosis facit venenum Druhy léčivých přípravků • Originální léčivý přípravek • Generické léčivo • Biosimilars • Orphan léčivo • Obsolentní léčivo Klasifikace léčiv • Podle chemické struktury (př. benzodiazepiny) • Podle charakteru složky • Podle původu • Podle přípravy • Podle způsobu výdeje • Podle ATC skupiny Farmakodynamika Účinek léčiva: • Nespecifický • Specifický Nespecifický mechanismus účinku léčiv • Osmoticky působící látky (osmotická diuretika, osmotická a salinická projímadla, některé krevní náhrady) • Acidobazická rovnováha (antacida, látky upravující pH a moči) • Denaturace proteinů (adstringencia) • Adsorpce látek (adsorbencia) • Látky s oxidačně-redukčními vlastnostmi (dezinficiencia a antiseptika) • Tvorba komplexů (antidota) • Povrchově aktivní látky (antiseptika, dezinficiencia) Specifický účinek léčiv je zprostředkován receptory • Kvantitativní aspekty interakce léčivo – receptor • Ovlivnění buněčné odpovědi • Druhy receptorů [R] + [A] [RA] efektor k+1 k-1 signál asociace / disociace Léčiva jako ligandy receptorů • Afinita = schopnost léčiva vázat se na určitý receptor • Vnitřní aktivita = schopnost látky vyvolat biologickou odpověď po vazbě na receptor, 0-1 • Agonista = po vazbě vyvolává biologický účinek • Plná agonista = po vazbě na receptor vyvolá maximální biologickou odpověď • Parciální agonista = účinek nikdy nedosáhne maxima • Antagonista = kompetice s agonisty Selektivita účinku léčiv • Chemická struktura receptoru = schopnost léčiva vázat se preferenčně s vysokou afinitou pouze na určitý typ/podtyp receptoru Vztah struktura – účinek (QSAR) Regulace účinku léčiv na základě počtu receptorů • Upregulace • Downregulace Desenzitizace, internalizace a downregulace receptorů • Tachyfylaxe = rychlé snížení až vymizení účinku léčiva při jeho opakovaném podání v krátkých intervalech. Poměrně rychlé obnovení účinku. • Tolerance = pomalé a postupné snižování účinku léčivapři opakovaném nebo kontinuálním podání. Tolerance na terapeutický účinek versus tolerance na nežádoucí účinek. • Benzodiazepiny • Nitráty • Agonisté b2-adrenergních receptorů Hypersenzitivita receptorů • Senzitizace (obvykle po dlouhodobé blokádě antagonistou) • Humorální kumulace versus funkční kumulace • Rebound fenomén Farmakokinetika • Pharmacon a kinetikos = studium dějů probíhajících od okamžiku podání až po jeho eliminaci z organismu • ADME = absorpce – distribuce metabolizace - exkrece Obecné principy chování léčiva v organismu • Transport léčiva tělními tekutinami • Difuze léčiva • Prostup biologickými membránami (transcelulární versus paracelulární) • Filtrace • Difuze (prostá, usnadněná) • Transport prostřednictvím aktivních mechanismů • Vezikulární transport • Typ membrány (epitelové, endotel, HEB) Vazba léčiva na plazmatické bílkoviny • Volná versus vázaná frakce • Albumin, a1-kyselý glykoprotein, lipoproteiny • Oddálení nástupu účinku • Snížení intenzity účinku • Prodloužená eliminace léčiva • Interakce na úrovni vazby na plazmatické proteiny • Př. salicyláty a warfarin, warfarin a sulfonamidy – vytěsnění warfarinu • Dále - Vazba některých lipofilních léčiv v Ery, vazba léčiv v tkáních Absorpce léčiva • Průnik léčiva z místa podání do systémové cirkulace (systémový účinek versus účinek místní) • Chemické faktory • Fyzikální faktory • Fyziologické faktory • Léková forma • Cesta vstupu • Vliv potravy • Lékové interakce • Parametry cmax, Tmax, F Cesta vstupu – způsob podání léčiva • Perorální – co ovlivňuje biologickou dostupnost léčiv? • Rektální • Sublingvální a bukální • Intravenózní a intraarteriální • Intramuskulární • Subkutánní • Epidurální a intratékální • Inhalační • Intranazální • Transdermální Biologická dostupnost • Enterální versus parenterální podání léčiva • Účinek prvního průchodu – first-pass effect (betablokátory, morfin, salbutamol, námelové alkaloidy, atd.) Distribuce a distribuční objem • Transport mezi krví a tkáněmi • Parametr zdánlivý distribuční objem Vd • Distribuce léčiva v organismu • Stanovení počáteční dávky • Stanovení dalších parametrů (př. hemodialýza) D cplazma Vd= Tělní kompartmenty Distribuce léčiv - faktory • Rozpustnost v tucích/vodě • Velikost molekuly • Poměr frakcí léčiva v krvi a tkáních • Ionizovatelnost • Afinita k cíli (krev, proteiny membránové/intracelulární) • CNS – HEB (nepropustná pro polární látky, ionty a makromolekuly; význam vazby na plazmatické bílkoviny), změna propustnosti (novorozenci, infekce) • Transplacentární distribuce – volná/usnadněná difuze, aktivní transport i endocytóza, nejlépe lipofilní léčiva s malou Mr Eliminace – metabolismus a exkrece léčiv • Přeměna xenobiotik na různých místech organismu (dutina ústní, krev, orgány, zejména játra, GIT, plíce, ledviny a mozek, ale i Ery, placenta, aorta, srdce, nosní sliznice) • Význam prvního průchodu • Detoxikace • Lékové interakce – inhibice versus indukce • Pojem biotransformace • Význam proléčiv • Eliminace - vyloučení Fáze eliminace léčiv • I. Fáze • Vytvoření volné polární skupiny (-OH, -SH, -NH2, - COOH) • II. Fáze • Připojení polární molekuly – konjugátu – konjugace • Sulfatace, glukuronidace, glutathionová konjugace) Cytochromy P450 Cytochromy P450 inhibitory x induktory Fáze I a II eliminace léčiv Faktory ovlivňující metabolismus léčiv • Farmakogenetika, genový polymorfismus • CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C, UGT1A1… • Věk • Pohlaví • Zdravotní stav • Současné podání dalších léčiv Exkrece léčiv ledvinami • léčiva rozpustná ve vodě a polární látky, hydrofilní metabolity lipofilních léčiv • Glomerulární filtrace a fyziologické konsekvence • Tubulární sekrece • Tubulární reabsorpce • Vliv pH moči • Snížená funkce ledvin Hepatobiliární exkrece léčiv Eliminace léčiv • Eliminační konstanta • Biologický poločas • Clearance (objem plazmy, který se zcela očistí od léčiva za jednotku času ) kE = lnc1 – lnc2 /t2-t1 t0,5 = ln2/kE = 0,7/kE Eliminace léčiv Clearance Clearance Eliminace 1. a 0. řádu Rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací léčiva Rychlost eliminace se nemění s klesající koncentrací léčiva Nelineární eliminace léčiva Jednorázové podání Jednorázové podání léčiva Tmaxlag time Cminter Cmaxter T [min] C[mg/ml] TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ • Extravaskulární podání A větší než E A = E E větší než A Kontinuální podávání léčiva • Nitrožilní • Transdermální • Implantát • Fáze plató = css • E = D Opakované podání léčiva • Intra- versus extravaskulární podání léčiva Faktory ovlivňující účinek léčiva • Interindividuální variabilita = rozdíly koncentrací léčiva v plazmě u různých jedinců • ! Terapeutický index a bezpečnost léčiva • Individualizace dávkování • Počet endogenních ligandů a receptorů • Lokální změny koncentrace léčiva • Věk, pohlaví, hmotnost, podíl tělesného tuku, genetické predispozice • Zdravotní stav, kouření, strava… ED50 (efektivní dávka) – TC50 (toxická dávka) – LD50 (letální dávka) – TD50/ED50 (terapeutický index) Nežádoucí účinky léčiv • Narůstají s počtem užívaných léčiv • A – závislé na dávce (příměsi pyrogenů, bakterií, farmakokinetická variabilita) • B – imunologické (alergie, pseudoalergické reakce = farmakogenetické odchylky) • Typ 1 – časná reakce (tvorba IgE a jeho vazba na bazofily a žírné buňky) • Typ 2 – cytotoxická reakce(vazba na Ery a tvorba IgM a IgG) • Typ 3 – tvorba imunokomplexů (léčivo a IgG a vazba na cévní stěnu) • Typ 4 – opožděná (senzibilizované T-lymfocyty – zánět) Nežádoucí účinky léčiv • C – při chronickém podávání (tolerance, závislost) • D – opožděná • Kancerogenita a genotoxicita • Hormonální změny • Imunosuprese • Reprodukční a vývojová toxicita • Kumulace léčiva (např. v mateřském mléce) • E – po vysazení – rebound fenomén, abstinenční syndrom Interakce léčiv • Co jsou lékové interakce a čeho se týkají? • Současné užívání několika léčiv (změna síly a trvání účinku, vzájemné ovlivňování účinků, včetně nežádoucích) • Léčivo X léčivý přípravek • Léčivo X doplněk stravy • Léčivo X léčivé rostliny • Léčivo X potraviny Interakce léčiv Interakce léčiv Specifická období života a poruchy eliminačních orgánů • Těhotenství a kojení • Novorozenecké období • Dětský věk • Senioři • Poruchy hemodynamiky • Onemocnění ledvin • Jaterní onemocnění Těhotenství a kojení • Teratogenita • A – bez rizika, studie u těhotných • B – bez rizika, studie na zvířatech, studie u žen nebyly provedeny • C – teratogenní/embryocidní u zvířat, chybí studie u žen • D – doklady o riziku pro lidský plod • X – riziko podání převažuje nad prospěchem • Barbituráty, benzodiazepiny, cytostatika, inhibitory ACE, kyselina salicylová, NSA, tetracykliny, tyreostatika, warfarin • Kojení: některá prokinetika a antidepresiva Novorozenecké období • Snížená vazba na plazmatické bílkoviny • Velký objem extracelulární tekutiny • Neočekávané odpovědi na léčivo • Nedostatečně vyvinuté biotransformační/eliminační systémy • Nedostatečně vyvinuta HEB • Enterální aplikace – nespolehlivá a obtížně predikovatelná • Intramuskulární aplikace – vysoká závislost na perfuzi • Rektální – OK • Endotracheální • Transdermální • Intravenózní – 100% biologická dostupnost Dětský věk • Negativní účinky léčiv na procesy probíhající v dětském věku (zuby) • Grey baby syndrom – chloramfenikol • Chrupavky – chinolony • Reyův syndrom – salicyláty • Parenterální aplikace – vliv hydratace kůže • Perorální aplikace – kolísání pH v žaludku, důraz na optimální formu • Dávka pro dítě – dávka pro dospělého x (BSA/1,7); BSA = (7xvěk+45)/100 (m2) • Vyšší vyzrálost parasympatického systému – paradoxní reakce (barbituráty, benzodiazepiny) Senioři • Úbytek adaptačních schopností a funkčních rezerv • Často souběh několika onemocnění • Prodloužení eliminace lipofilních léčiv (snížení GIT motility, zvýšení podílu tělesného tuku) • Vyšší koncentrace hydrofilních léčiv v plazmě • Změny metabolizace a eliminace (snížení průtoku krve játry a ledvinami, snížení GF až o 50 %) • Polypragmázie • START/STOPP Poruchy hemodynamiky • Transport léčiva v oběhové soustavě • Změny v perfuzi jednotlivých orgánů – změny ve vstřebávání léčiv • I.v. aplikace léčiv – ale je vždy možná? • Centralizace oběhu • Změny v distribučních objemech • Snížení clearance při snížení minutového výdeje Onemocnění ledvin a jater • Ledviny • Změna farmakokinetických parametrů – GF, tubulární sekrece a reabsorpce • Redukce dávky • Játra • Zvýšení biodostupnosti léčiv • Léčiva s hepatální eliminací – ovlivnění clearance – zvýšení biodostupnosti • Poruchy syntézy proteinů krevní plazmy, hemokoagulační poruchy Inovativní léčebné postupy • Genová terapie • Buněčná terapie Vývoj nového léčiva Registrace léčiv SÚKL (378/2007 Sb.) EMA FDA Děkuji vám za pozornost • Zdroje obrázků: • Volně dostupné obrázky na google.com • Katzung, Trevor: Basic and clinical pharmacology, 14th Edition, McGraw-Hill (2017) • Švihovec a kol.: Farmakologie, Grada (2018)