Farmakologie kardiovaskulárního systému ledvin. Farmakologie respiračního systému. Léčiva kardiovaskulárního systém • Léčiva ovlivňující RAS • Léčiva ovlivňující sympatoadrenální systém • Diuretika • Vasodilatancia • Léčiva ovlivňující ischémii myokardu • Léčiva s pozitivně inotropním účinkem • Antiarytmika • Venofarmaka a sklerotizační léčiva Léčiva ovlivňující RAS Regulation of aldosterone secretion by the renin-angiotensin-aldosterone (RAA) pathway. Aldosterone helps regulate blood volume, blood pressure, and levels of Na+, K+, and H+ in the blood. O Dehydration, Na+ deficiency, or hemorrhage 0 Decrease in blood volume 0 Decrease in _ I Juxtaglomerular blood pressure ^ (MM cells of kidneys Blood pressure increases until it returns to normal Increased renin O Increased angiotensin 1 ACE .0 Vasoconstriction Increased blood of arterioles volume Adrenal cortex Lungs (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) Increased angiotensin II Increased K+ in extracellular fluid Increased aldosterone —>• In kidneys, increased Na and water reabsorption and increased secretion of K+ and H+ into urine ATI - vazokonstrikce, retence sodných iontů, protrombotický účinek, hyperglykémie, zvýšení srdeční kontraktility B - vazodilatace, natriuréza, diuréza Mas (AT1-7) - vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy a lipolýza AT2 - vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy AT4 - kognitivní funkce, vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy a lipolýza Prorenin/renin R - proliferace a reparace MU NI MED Léčiva ovlivňující RAS ß-adrenergic antagonists renin inhibitors ACE inhibitors (^Aldosterone C MR Kidney I [ Renin [ ACE [ Angiotensin I ] Angiotensin II ] XNT Diminazene • ACE inhibitory • Sartany (ATI blokátory) • MR blokátory • Inhibitory reninu • betablokátory [ Angiotensin III Angiotensin IV ] [ Angiotensin-(1-7) ' CĎ GD Antagonists / Antagonists Agonists Antagonists Agonists Antagonist MR antagonist / ARBs ß-Tyr'-Ang II PD123319 AVE 0991 A-779 [J-lle*-Ang 11 EMA401 Cyclic Ang-[l-7) LP2-3 C21 Aldosterone synthase inhibitors II U IIi MED ACE inhibitory • Kompetitivní inhibice angiotenzin-konvertující enzym (ACE) • Kl: těhotenství (teratogenní účinek, spolu se sartany) • NÚ: suchý dráždivý kašel (až 30 % pacientů), angioedém, retence draslíku, snížení glomerulární filtrace • Lékové interakce (I): ACEI a sartany, antirevmatika a antiflogistika • Použití: arteriální hypertenze, chronické srdeční selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory, sekundární prevence (infarkt myokardu), diabetická nefropatie s proteinúrií BSrovnání plazmatických poločasů proléčiv a aktivních metabolitů a jej ich afinity k plazm atickému a tkáňovém u ACE ACE inhibitory Perindopril, ramipril -dlouhý tl/2 Současně nejlépe doložený účinek u dalších indikací tTy2 mateřské látky (h) t.: aktivního metabolitů (h) poznámka kaptopril 2 {účinná látka} není aktivní metabolit velmi nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE, aktivní je mateřská látka, nemá aktivní metabolit quinapril j < 1 2,-1 vysoká vazba zejména na tkáňový ACE Cilazapril < 1 9 vysoká vazba na plazmatický ACE Enalapril ľ velmi nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE (bsinopril < 1 11-12 velmi nízká vazba na tkáňový ACE lisinopril 12 (účinná látka) není aktivní metabolit nízká, vazba na plazmatický i tkáňový ACE, aktivní je mateřská látka, nemá aktivní metabolit trandolapril 07-1,3 16-24 vysoká vazba na plazmatický 1 tkáňový ACE ramipril 5 mg) < 1 13-35 pomalá disociace z vazebných míst na ACE, vysoká vazba na tkáňový ACE Perindopril 1,2 30-120 velmi pomalá disociace z vazebných míst na ACE, vysoká vazba na plazmatický 1 tkáňový ACE ACE - angiotenzin koncertující enzym; tlß - poločas léčiva podle 118J - databáze DmgBank M U ME D ATI blokátory - sartany Blokáda ATI bez ovlivnění dalších receptoru Biologická dostupnost až 60 % NÚ: retence draslíku, reverzibilní snížení glomerulární filtrace Kl: těhotenství I: zvýšení hladiny některých léčiv (digoxin), ACEI P: hypertenze, diabetická nefropatie, sekundární prevence aterotrombotických příhod, nižší účinek v porovnání s ACEI u chronického srdečního selhání Telmisartan, kandesartan ^snížení výskytu kardiovaskulárních príhod u nemocných se srdečním selháním), valsartan Non-reriin enzymes Angíotensinogen Renin i Non-ACE enzymes Plasma membrane nhibitory reninu Snížení konverze angiotenzinogenu na angiotenzin I Aliskiren Srovnatelný s ACEI a sartany NÚ: zvýšené riziko mozkových cévních příhod rob. 2 LADNÉ FARMAKOKINET1CKE PARAMETRY AilSKIRENU rDROCHLOROTHIAZJDU btotagjcká doslupnoet F (%) í as dosařůní maximítni ptazrnatické torcenlrace tm* (h} vazba na ptazmalické píotařiy meiabol ismus vyluí ováni eiminaCm pafcč&s t,n (h) fiydf «x hto-rotli iazid tel mi ryctta svireJnů rycnla 2-3 60-80 1-3 riChá < 10 * CYP3A4 >90%)átoy <5* > 96% moo 34-41 6-9 ijKTTCifSZOVa ííálvka); 9-15 (opoKwartó podaní) {4J - SPC RasJlaz HCT, 2010 II U IIi MED Blokátory MR (aldosteronových) Úroveň periferních orgánů a tkání (ledviny, myokard, cévy, CNS) Snižují proliferaci fibroblastů a tvorbu vaziva v myokardu a cévách, natriuretický a diuretický účinek zejména u stavů s retencí tekutin (blokáda exprese sodno-draselné ATPázy za současného snížení aktivity Na+(CI—kotransportéru a ENaC), ve středních dávkách mírný diuretický a kalium šetřící účinek Spironolakton, eplerenon (steroidní), finerenon (nesteroidní) Spironolakton - BD až 70 %, metabolity mají až 24 h poločas eliminace NÚ: hyperkalémie (v kombinacích ACEI nebo sartany až klinicky významná), hyponatremie (s diuretiky), gestagenní a antiandrogenní efekt (muži), poruchy menstruačního cyklu (ne u eplerenonu a finerenonu) I: Sartany, ACEI P: stavy s hyperaldosteronismem, pacienti se symptomatickým srdečním selháním se sníženinou ejekční frakcí LK, hypertenze, hypertenze rezistentní k léčbě Ovlivnění systému natriuretických peptidů Inhibice neprolysinu - sakubitril Zvýšení nabídky vazoaktivních peptidů Fixní kombinace s valsartanem Elevation of BP Increase of fluid volume Inhibition of cardiac hypertrophy, fibrosis t ANP BNP Enhanced actions of ANP and BNP Neprilysin | NPR-C t Inhibition Degradation Inactivation Kidneys Natriuresis, Diuresis Reduction of renin secretion Blood vessels Vasodilatation Increase of permeability Adrenal cortex Reduction of aldosterone secretion Nervous system Reduction of activity of sympathetic nerve system Adipose tissue Increase of lipolysis Increase of insulin sensiti im u ill i MED Léčiva ovlivňující sympatoadrenální systém I a2 o. ft fentolamin vazodilatace 0,-blokátory dilatace sňnkterô močové trubice, kontrakce detruzoru neselektfvní a- + p-blokátor karveditot negat. chrono-, dromo-, inotropni, vazodilatace, bronchokonstr. p,-bl oká tory kardioselektivni ß,- + pj-biokátory non-kardioselektivní prt)lokator + Celiprolol a3-ag onitfr centrálni anSihypcnen7lvo adrenalin vazodilatace fenyteŕrin vazokonslrikce dohutamin motropikum pj-agonFstě bfonchodtiatanüa J V_ II U IIi MED Betablokátory • Li pof i I i ta/hyd rof i I i ta • V ČR 5 - 10 % pomalých metabolizérů a stejný počet rychlých metabolizérů - dávky? • I: lipofilní (metoprolol, nebivolol, karvedilol) - metabolizace CYP2D6 a jeho citlivost k inhibici (antidepresiva, antiarytmika) • NÚ: bradykardie (síňokomorové blokády), riziko bronchospazmu a vazospastických projevů, modifikace symptomů hypoglykémie (neselektivní), erektilni dysfunkce • P: arteriální hypertenze, v porovnání s ACEI a sartany nižší profylaxe cévních mozkových příhod, srdeční nedostatečnost se sníženou funkcí levé komory (pouze u oběhově stabilních pacientů), akutní i chronická ICHS, tachyarytmie (i profylaxe), tyreotoxická krize li u ii i MED Betablokátory Farmakologicky výhodné bisoprolol a betaxolol s nejlépe doloženým účinkem Karvedilol - významná vazodilatace Celiprolol, nebivolol -vazodilatační aktivita Esmolol - akutní stavy (krátký 11/2) CLASSIFICATION OF ß BLOCKERS Beta-adrenoceptor blocking drugs "i- Non-selective Selective r — + ISA ISA ISA * 4 Nadolol Pindolol Atenolol Propranolol Carteolol Esmolol Timolol Penbutolol Metoprolol Sotalol Alprenolol Bisoprolol Tertatolol Oxprenolol Betaxolol Bevantolol {Practolol) Celiprolol 1 With alpha-blocking activity r Labetalol Bucindofol Carvedilol (fíeý: Braunwatd, Systemic Hypertension.Tberapy, Heart Disease, pl002:f38-11,7e:2005) m u IIi MED Diuretika • Heterogenní skupina látek, které zvyšují vylučování vody a některých iontů, zejména sodných a draselných • I: Retence sodných nebo draselných iontů, hypertenze, specifické indikace -snížení kalciurie při urolitiáze (HCT), udržení reziduálni diurézy u renálního selh (furosemid) • Primární účinek - útlum reabsorpce sodných iontů • Rozdělení: • Kličková diuretika - furosemid • Diuretika DT- indapamid, metipamid, chlortalidon, HCT • Kalium-šetřící-amilorid • Blokátory MR - spironolakton, eplerenon, firenenon • Metylxantiny - kofein, teofylin, aminofylin • Inhibitory CA - acetazolamid • Osmoticky aktivní diuretika - manitol • Akvaretika - tolvaptan Diuretika MEDULA ma nit öl acetazolamid Proximal Convoluted Tubule Proximal Straight Tubule thiazidová diuretika kličkou á diuretika Thick Ascending Limb of Henle's Loop Distal Convoluted Tubule \ H kalium Šetřící diuretika b lokátory min era lo kort, receptoru aquaretika muni MED Kličková diuretika Inhibice Na+/K+/2CI—kotransportéru Furosemid Biodostupnost až 70 % Nástup účinku za 30 - 60 min (p.o.), přetrvává až 6 hodin NÚ: poruchy elektrolytové rovnováhy (deplece draselných a vápenatých iontů), ototoxicita (tinitus, vertigo, poruchy sluchu až hluchota) Kl: hypovolemie, hypokalemie, hyponatremie, hypochloremická alkalóza P: retence tekutin při srdečním nebo renálním selhání, arteriální hypertenze s renálním selháním Urine r lumen / tubular Loop ^(3) Diuretics rNa+ 2cr Thick Ascending Limb Cell NaV cGMP -► GMP ®l myOSin-LC I phosphatase Myosin-LC-P04 —> Myosin-LC mtALDH2: mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 actin-myosin cross bridges I Contraction Relaxation Adapted from Katzung (2015) MUNI MED Nitráty a donory NO • FK: rychlý nástup účinku a krátkodobý účinek (izosorbiddinitrát, nitroglycerin) versus dlouhodobý účinek s pomalým nástupem (izosorbidmononitrát, molsodomin) • NÚ: bolest hlavy, výjimečně ortostatická hypotenze až kolapsový stav nebo tachykardie • Kl: současné podávání inhibitorů fosfodiesterázy 5 • P: rychle působící - rychlé ukončení stenokardie nebo její profylaxe s profylaxí možných následných arytmií- námahová angina pectoris, nebo řízená hypotenze, dlouhodobě působící - profylaxe myokardiální ischemie Vazodilatancia k léčbě plieni hypertenze • Zvýšení nabídky cGMP/cAMP -riociguat (zvýšení citlivosti guanylát cyklázy k NO) • Stimulace TP-oc - selexipag • Zvýšení cGMP cestou zvýšení jeho nabídky-sildenafil, tadalafil • Antagonists ET-1 receptoru -ambrisentan (selektivní), bosentan, macitentan (neselektivní) Vazodilatancia k léčně erektilní dysfunkce Spjata s poruchami endotelu Strategie zvýšení nabídky cGMP/cAMPinhibicí jejich degradace Degradace se uskutečňuje fosfodiesterázou 5 Kromě terapie erektilní dysfunkce také léčba plicní hypertenze (výše) a zlepšení mikce u BHP Sildenafil, vardenafil (nástup účinku do 1 h), tadalafil (do 2 h, extrémně dlouhý účinek až 48 h), avanafil (do 30 min, účinek až 24 h) Neuronal endothelium GMP: Guanosine monophosphate cGMP: Cydicguanosine mo nop ho sp hate GTP: Guanosine triphosphate r Protein kinase activation lowers Ca2'* J Vascular \ smooth muscle rel axation v J fill M U IIi ED Vazodilatancia v léčbě končetinové ischemie (ICHDK) • Často aterotrombotické postižení, případně zánětlivý degenerativní proces • Léčiva ovlivňující endoteliální dysfunkci, tokové vlastnosti krve v mikrocirkulaci, léčiva působící antitromboticky • Naftidrofuryl - blokátor vazokonstrikčně působících serotoninových receptoru 5-HT2 • Cilostazol - aktivace vazodilatačního aenosinového receptoru A2 a zpomalení degradace cAMP/cGMP inhibier PDE3 • Alprostadil - léčba kritické ischemie končetin, i.v./i.a. aplikace -stimulace TP-oc Antihypertenziva • Nejen snížení TK, ale také prognózy • 4 strategie: • Snížení aktivity regulačních mechanismů udržujících krevní tlak (RAAS, sympatikus -inhibitory RAAS, sartany inhibitory reninu, blokátory MR, betablokátory) • Snížení periferní rezistence (blokátory vápníkových kanálů, inhibitory ACE, sartany, periferní alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva) • Snížení objemu intravaskulární tekutiny (diuretika, blokátory MR, inhibitory RAAS, sartany, inhibitory reninu) • Úprava nadměrně aktivované cirkulace (betablokátory, NDHP blokátory vápníkových kanálů • 2 řady: • Základní-ACEI, sartany, blokátory vápníkových kanálů, betablokátory, diuretika a antagonisté MR • Do kombinace (se základními) - periferní alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva, inhibitory reninu, přímé vazodilatátory INDIKACE A KONTRAINDIKACE ZÁKLADNÍCH AN7IHYPERTENBV Antihypertenziva jí-blokátory &-bbfc£tóry diuretika inhibitory ACE ARB blokátory Ca kanálů !ř-k:ivů -skupina indikace kon fra indikace cbwluhii reltihvni diuretika [thlazlobvá) srdeční sel háníh starší nemccní, Izolovaná systollcká hypertenze dna gravidita diuretika [kličková) renálni sell"ání, srdeční selhání ..................._____________ diuretika [antagcnlstá aidosteronu) srdeční sdhání, po Infarktu myokardu renálni 3&lhání, hypůika^mle ß-blckatary angine pectoris, po Infaiktu myokardu, srdeční selhání,, tachyarytrnk- sparná tfonchlale, obštrukční plicní choroba, AVB II,-III.st, periferní cévní onemocnění, glukozmra Intolerance, sportovci blokátory kakiovfch kanálů (dlhydropyrldlny) stara nemocní, Izolovaná systollcká hypertenze, periferní cévní onemocněn í, ste rázy karot Id, gravidito tachryar/trnie, .srdeční selháni bbkátory káblových kanálů [Verapamil, diltiazarn) angína pectoris, stenózy karotld, SVtachykardk AVBIL-IILst., srdeční selhání Inhibitory ACE srdeční sel lianí, dysfunkce levé komory, po Infarktu myokardu, DM l.typu, Proteinurie gravidita, hyperkalémle, oboustranná stenoza renálnich tepen antagonlsté All [ARB) DM 2, typu, diabetická rnlkroalbumlnurle, Proteinurie, kašel po AOEI -......................--.....-—..........-......... gravidita, hypsrkalóm1ef oboustranná stenáza renálních tepen AVB - otri .-.■■ŕiTtrih ulán í blok II U IIi MED Centrálně působící antihypertenziva Vazomotorické centrum v prodloužené míše Aktivace adrenergních receptoru a se souběžnou aktivací imidazolinových receptoru 12 nebo serotoninových 5-HT1A Duální mechanismus účinku u smíšeného typu - centrální i periferní aktivaci a2 (snížení tonu sympatiku a inhibice výdeje NA v periferii s navozením vazodilatace) a-methyldopa (převážně centrální), moxonidin, rilmenidin (centrální - a2 - i periferní - 12 - účinek se snížením reabsorpce sodných iontů v ledvinách), urapidil (centrálně 5-HT1A, periferní blokáda al a (31) - léčba hypertenzních krizí bez rizika tachykardie Kl: srdeční nedostatečnost «-Methyldopa Guanabenz □uanfacine Clonidine Selective f Moxonidirie Rilmendine Selective Peripheral Oj- -í-1-»-Adrenorecaplor Nort Selective' 1, Imidazoline Receptor 1 1 i Xerostomia Drowsiness ( RVLM ) Reduction in sympalhetic aclivity + inhibition of norepinephrine Decrease in vessel tone Vessels Reduction in BP II U IIi MED Léčiva k profylaxi a léčbě myokardiální ischemie • Projevem kardiální ischemie je stenokardie (angina pectoris), často i němá • Nerovnováha mezi dodávkou kyslíku a potřebami myokardu na kyslík (organická stenóza, funkční porucha př koronárním spazmu, porucha relaxace, zkrácení diastolické fáze X metabolické nároky myokardu) • Přesun od p-oxidace ke glykolýze • Strategie: • Léčiva zlepšující koronárni perfuzi vazodilatací-nitráty, b lokátory vápníkových kanálů, aktivátory KATP • Léčiva zlepšující koronárni průtok snížením SF - Beta b lokátory, bradiny (ivabradin -inhibitor sodiko-draslíkovéno kanálu ltv buňkách SA uzlu - zpomaleni spontální depolarizace buněk a zpomalení srdeční frekvence, NÚ: zrakové vjemy - zářivé kontury předmětů) • Léčiva snižující ischemickou zátěž - zlepšení využití omezené nabídky kyslíku -trimetazidin (inhibice utilizace MK a stimulace utilizace glukózy) • Léčiva stabilizující myokard inhibicí pozdního sodíkového kanálu INa - ranolazin Leciva k profylaxi a lecbe myokardialni ischemie Ischemia T T Late I Na T Na* overload NCX I Ca++ overload Electrical dysfunction • Prolongs APD * Early afterdepolarizations Ranolazine Mechanical dysfunction • T diastolic tension and MVO? ♦ I contractility - i02 supply II U II i MED Léčiva s pozitivně inotropním účinkem • Léčiva zvyšující kontraktilitu myokardu - léčba systolickéno selhání LK (srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí) • Inotropika: • Kardioaktivníglykosidy-digoxin • P-sympatomimetika • Inhibitory PDE3 - milrinon • Vápníkové senzibilizátory - levosimendan s významným vazodilatačním účinkem • Zejména podpůrný účinek u chronického srdečního selhání, léčba akutního srdečního selhání • Mechanismus účinku: • Zvýšení koncentrace vápníku (kardioaktivní glykosidy, [3-sympatomimetika, inhibitory PDE3) - i zvýšení draždivosti myokardu (tachyarytmie) • Zvýšení afinity troponinu C k vápníkovým iontům (levosimendan) ČÍM., —rrri Cůnlractiůn cyctů II U IIi MED Kardioaktivní glykosidy Digoxin, dříve digitoxin a ouabain Inhibice Na+/K+-ATPázy Pozitivně inotropní účinek Přímá aktivace parasympatiku - negativně chronotropní a dromotropní efekt - bradykardizující účinek, prodloužení diastoly Velmi úzké terapeutické okno, biologická dostupnost 50-90 %, nutnost monitorovat plazmatické hladiny NÚ: časté, zejména kardiální toxicita, efekt na CNS -psychické poruchy a abnormality zraku, poruchy soustředěni I: léky s negativně chronotropním a dromotropním účinkem, hyperkalcemie a hypokalemie P: fibrilace síní s rychlým převodem na komory, symptomatické levostranné srdeční selhání bez účinku ACEI, blokátorů MR a betablokátorů Snrcomere II U IIi MED Antia rytmika Léčiva poruch srdečního rytmu, strategie: • Farmakologická - ovlivnění iontových kanálů ovlivňujících tvorbu a vedení vzruchu • Elektrofyziologická • Elektroimpulzoterapie Snížení aktivity buněk udávajících srdeční rytmus Zpomalení vedení vzruchu TRIDAI (blokátory Na+ kanálů) — A) Chinidin, prokainamid, d i so pyramid, _ B) Lidokain, trimekain, fenytoin _ C) Propafenon, flekainid TŘÍDA II (adrenergní ß-blokatory) 1— Esmolol Metoprolol TRIDA III (blokátory K+ kanálů) - Amiodaron - Sotalol - Dofetilid - Ibutilid TŘÍDA IV (blokátory Ca2+ kanálů) — Diltiazem — Verapamil Ostatní antiarytmika Adenosin Digoxin Vernakai ant Antia rytmika I. Třída - inhibice rychlého sodíkového kanálu • A - prodlužují trvání AP a zpomalují vedení vzruchu • Zvýšené riziko polymorfních komorových tachykardií • Proarytmogenní účinek • Řada lékových interakcí • Chinidin, prajmalin • P: supraventrikulární arytmie • B - semiselektivní působení na ischemickou tkáň - zkracují zde trvání AP • Preferenčně Purkyňovy buňky • Zkrácení refrakterní fáze • P: komorové extrasystoly, arytmie na re-entry podkladě • Lidokain • C - zpomalují nástup AP a vedení vzruchu • Inhibice rychlého sodíkového kanálu • Bez ovlivnění repolarizace • Propafenon, flekainid • Kl: strukturní změny myokardu • I: profylaxe fibrilace nebo flutteru síní a léčba supraventrikulárních tachyarytmií +52 mV Na+ (in) ' lNa (rapid) -96 mV l<+, Cľ(out) 'tol 2 í transi en t outward) 0 4 *l<+ • I iq (inward rect.) 200 ms ■Ca2+(iri), |<+ (out) ' ca-L íCíl lonS) ' I (K slow delayed rect.) •K+(out) * I ks (K slov./ delayed rect.) * 'kr í'1- raP'd delayed rect.) * Iiq (inwardrect.) ED Antia rytmika • II. třída - betablokátory • Blokáda (31 • P: profylaxe i léčba supraventrikuláírních i komorových tachyarytmií, zpomalení převodu vzruchu ze síně na komory při fibrilaci síní s rychlou komorovou odpovědí • Esmolol, metoprolol • III. Třída - blokáda draslíkových kanálů inhibujících repolarizaci (lKR), neselektivní blokáda p • Amiodaron • Zpomalení vedení vzruchu a prodloužení refrakterní fáze • I: Řada léčiv (CYP) • NÚ: navození převodních poruch a snížení kontraktility, oftalmologické - depozita krystalků amiodaronu v rohovce, fotosenzibilizace kůže, nypothyreóza • P: profylaxe recidívy fibrilace neboflutteru síní • Kromě amiodaronu ještě dronedaron, sotalol, vernakalant Antia rytmika • IV. Třída-N DH P • Verapamil, diltiazem • Blokáda vápníkového kanálu L typu • Mírné snížení SF, inhibice vedení vzruchu na úrovni AV uzlu • Kl: nemocní se zhoršenou funkcí LK a srdečním selháním • Ostatní • Adenozin • Krátkodobé výrazné zpomalení síňokomorového vedení • Ukončení tachyarytmií, kde se podílí AV uzel, arytmie s mechanismem re-entry • Atropin • Sinusová bradykardie - parasympatolytický účinek, AV blokáda • Blokáda M2 v SA uzlu • Digoxin • Stimulace parasympatiku s vyplavením Ach na nervových zakončeních • Zpomalení komorové odpovědi při fibrilaci síní • (3-sympatomimetika • Asystolie a síňokomorové blokády při kardiopulmonální resuscitaci • Adrenalin • Bradiny • Zpomalení SF blokádou lf Venofarmaka a sklerotizační léčiva • Pomocná léčba chronické žilní nedostatečnosti, povrchových žilních tromboflebitid, iritovaných nebo trombotizovaných hemeroidů • Protizánětlivý účinek, snížení lomivosti a propustnosti kapilár, zlepšení mikrocirkulace, příznivé ovlivnění lymfatické drenáže • Flavonoidy a glykosidy - diosmin, hesperidin, escin • Lauromakrogol (lokální ošetření varixů) Léčiva v terapii dýchacích cest Plíce mají několik zvláštností (velký povrch, vázání parenterálně podaných lipofilních léčiv a jejich následné pomalé uvolňování) Léčiva užívaná k: • Léčně alergických stavů - antihistaminika I. až II. generace, intranazální antihistaminika, kromony, kortikosteroidy, adrenalin • Léčbě chronických nemocí s obstrukcí dýchacích cest • Léčbě kašle • Léčbě intersticiálních plicních procesů • Plicní surf akta nty Léčba alergických stavů („antialergika") • Antihistaminika • Selektivní Hl - inverzní agonizmus • Prevence a léčba alergické rýmy, konjunktivitidy, kopřivky, angioedému, exantému, spolu s adrenalinem -terapie anafylaktického šoku, premedikace • I. generace (sedativní) • zejména při pruritu u atopického exému nebo alergických kožních projevech • Bisulepin, dimetinden, klemastin, hydroxyzin, dosulepin, prometazin • Ketotifen (tlumí i aktivitu destičkami aktivovaného faktoru PAF) • Krátká vazba na Hl receptor • NÚ:sedace • I: alkohol, antikonvulziva, hypnotika, barbituráty, analgetika, anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika, anticholinergika (potenciace účinku), hydroxyzin - prodloužení QT • II. generace (nesedativní) • Astemizol, cetirizin, ebastin, loratadin, terfenadin, rupatadin • Selektivní Hl antagonisté s prodlouženou dobou působení • Tlumí syntézu a uvolnění mediátorů z žírných buněk, syntézu prostaglandinů i leukotrienů • NÚ: útlum, přibývání na hmotnosti • P: alergický zánět • Intranazální antihistaminika (I. a II. generace - azelastin, levokabastin, olopatadin) nuiii MED Léčba alergických stavů („antialergika") • Kromony • Kromoglykát, nedokromil • Preventivní léčiva • Inhibice uvolnění mediátorů z mastocytů prostřednictvím IgE, inhibice chloridových kanálů, antagonisté vápníku • Inhalační podání, prevence astmatu • Kortikosteroidy • Systémové - léčba těžkých forem alergických reakcí (astma, anafylaxe, lékové alergie, Quinckeho edém atd.) - prednison, methyíprednison • Intranazální - nejúčinnější léčiva v potlačení alergického zánětu nosní sliznice -beklometazon, budesonid, flutikazon, mometazon - léčba pacientů s perzistující, celoroční alergickou rhinosinusitidou • Adrenalin • Život ohrožující alergické reakce • i.m. (adrenalinový autoinjektor) Léčiva pro léčbu nemocí s chronickou bronchiálni obstrukcí • Asthma bronchiale, chronická obštrukční plieni nemoc • „antiastmatika" - úlevová (P2-agonicté, anticholinergika) verzus kontrolující (inhalační kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, antileukotrieny, p2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem) • Léčba CHOPN - úlevová versus léčiva pro léčbu stabilizované CHOPN (B2-agonisté a anticholinergika s ultra-dlouhodobým účinkem, teofyliny) verzus fenotypově specifická léčba CHOPN (protizánětlivé látky, inhibitory PDE4, mukoaktivní látky, antibiotika) • Inhalační systémy • Aerosolové dávkovače • Pro práškovou formu léčiva • nebulizátory Bronchodilatancia • B2-agonisté s krátkodobým (4 h), dlouhodobým (12 h) a ultra-dlouhodobým (24 h) účinkem • Inhalační anticholinergika - obdobná klasifikace • Inhalační (32-agonisté • Salbutamol, terbutalin, fenoterol (krátkodobý účinek) • Formoterol, salmeterol (dlouhodobý účinek) • Indakaterol, vilanterol, olodaterol (ultra-dlouhodobý účinek) • NÚ: třes kosterního svalstva, tachykardie, hypokalemie, neklid, nervozita, hyperglykémie, suchý kašel (indakaterol) • I: zvýšení účinku dalších bronchodilatačních látek • P: úlevová léčba příznaků bronchokonstrikce, bronchodilatační terapie, CHOPN • Pozn. Perorální (32-agonisté - salbutamol, klenbuterol s řadou NÚ • Pozn. Parenterální (32-agonisté - terbutalin - kardiopulmonální resuscitace nhalační anticholinergika • Ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropim bromid, glykopyronium bromid, aklidinium bromid, umeklidinium bromid • Ml verzus M2 verzus M3 receptory • NÚ: suchost v ústech, někdy s poruchou chuti, glaukom, zácpa, střevní obstrukce, vzácně arytmie a neurologické poruchy • Krátkodobý účinek - ipratropium bromid (úlevová léčba) • Dlouhodobý účinek - aklidinium bromid (bronchodilatační léčba u pacientů sCHOPN) • Ultra-dlouhodobý účinek - glykopyronium bromid, tiotropium bromid, umeklidinium bromid (bronchodilatační léčba u pacientů s CHOPN) • Pozn. Fixní kombinace r i u 111 MED Xantiny • Bronchodilatancia a mírné stimulanty • Kofein, aminofylin, paraxantin, pentoxyfylin, teobromin, teofylin • Xantiny s prodlouženým účinkem: • Nespecifická inhibice PDE se zvýšením cAMP • Protizánětlivý účinek-inhibice syntézy TNF-a, leukotrienů • NÚ: teofylinová intoxikace - GIT příznaky- GER, CNS stimulace • I: barbituráty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin, hypericin (zvýšené odbourávání xantinů), perorální kontraceptiva, makrolidová ATB, chinolony, izoniazid, blokátory vápníkových kanálů, Cimetidin, ranitidin, alopurinoL. (zpomalené odbourávání xantinů) • P: aditivní bronchodilatancia u pacientů se středně těžkám nebo těžkým astmatem a CHOPN • Pozn.: aminofylin pro i.v. aplikaci - zhoršení astmatu a CHOPN a léčba idiopatické apnoe u novorozenců nhalační kortikosteroidy Beklometazon, budesonid, ciklesonid, flutikazon, mometazon, flunisolid, triamcinolon Ovlivnění genové exprese včetně |32-receptorů a suprese exprese prozánětlivych genů, negenomové účinky - vazba na prozánetlivé transkripčni faktory Požadavky na vysokou selektivitu na dýchací cesty, topickou aktivitu, vysokou inaktivaci po prvním průchodu játry, možnost indiv dualizace léčby NÚ: orofaryngeální kandidóza, dysfonie, kašel z iritace horních cest dýchacích P: léčiva první volby pro léčbu astmatu (v monoterapii), v kombinacích s P2-agonisty u CHOPN, laryngitida, laryngotracheitida, inhalační trauma Pozn. Systémové kortikosteroidy li u II i MED Antileukotrieny • LTRA - kompetitivní antagonisté receptoru pro cysteinylové leukotrieny • Cysteinylové leukotrieny jsou produkovány buňkami zúčastňujícími se astmatického zánětu, dále po kontaktu s alergenem, adenosinem, ASA, studeným vzduchem nebo fyzickou námahou-výsledkem je oronchokostrikce, remodelace dýchacích cest • Monte luka st, pranlukast, zafirlukast, zileuton (inhibitor 5-LOX) • NÚ: elevace ALT • P: lehké astma v monoterapii nebo v kombinaci • Pozn.: anti-lgE - omalizumab • Léčba alergického těžkého astmatu • Pozn. Inhibitory PDE4 • Roflumilast • NÚ: průjem, nauzea, vracení • I: erytromycin, ketokonazol a další (zvýšení inhibičního účinku) • P: specifická protizánětlivá léčba pacientů s CHOPN Léčiva pro terapii kašle Antitusika - centrální versus periferní Mukoaktivní látky U chronického kašle terapie kauzální U akutního kašle také symptomatická - tlumení kašle jako příznaku Lékové skupiny způsobující kašel: ACEI, sartany, betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, neselektivní COX inhibitory Antitusika • Centrálně působící- inhibice nervových drah pro kašel • Kodeinová - kodein, dextrometorfan • Inhibice centrální neuronální aktivity v oblasti mozkového kmene a v prodloužené míše (stimulace opioidních jli receptoru - kodein, nebo antagonismus NMDA receptoru a agonismus o receptoru - detrometorfan) • I: metacholon, erytromycin - extra pyramidový syndrom, zvýšení analgetického účinku některými léčivy, zesílení sedativního účinku při podání s antihistaminiky • NÚ: bolest hlavy a vertigo, poruchy spánku (kodein), závratě, nauzea, zvracení ospalost (dextrometorfan) • Nekodeinová - butamirát - tlumení centra pro kašel nebo snížení citlivosti průdušek na tusigenní podněty • Anticholinergní a bronchospasmolytický účinek • NÚ: ospalost, únava, vzácně zvracení • Periferně působící - tlumení dráždivosti sliznic dýchacích cest • Dropropizin, levodropropizin • Blokáda senzitivních percepčních míst v laryngotracheální oblasti • NÚ: nauzea, zvracení, bolesti hlavy, dyspepsie • P: tlumení suchého neproduktivního kašle, premedikace před bronchoskopií (levodropropizin) Mukoaktivní látky • Expektorancia • Guaifenezin - zvýšení sekrece bronchiálních žlázek, zvýšení eliminace kyselých glykoproteinů a snížení viskozity hlenů, možné tlumivé účinky zejména v kombinaci s antihistaminiky • Mukolytika • Mukoregulační účinek - snížení viskozity a elasticity hlenu, ovlivnění jeho množství, antioxidační, anibakteriální a protizánětlivé účinky • Bromhexin - ne spolu s antitusiky, podráždění GIT, jinak u symptomatických i chronických bronchopulmonálních onemocněni • Ambroxol - mukolytický a sekretomotorický účinek, stimulace surfaktantu a snadnější odstraňování hlenových plaků, ne spolu s antitusiky, pozor na GIT potíže včetně zhoršení vředové choroby žaludku a duodena • Erdostein - štěpení disulfidických můstků v mukopolysacharidovém řetězci, protizánětlivé účinky (snížení tvorby interleukinů a zvášení koncentrace sekrečního IgA), potenciace účinku některých ATB, léčba akutních i chronických onemocnění dýchacích cest • NAC-podobně jako erdostein • Karbocystein-jako erdostein Léčiva užívaná k léčbě intersticiálních plicních procesů • Široká škála onemocnění - difúzni plieni onemocnění známé příčiny, idiopatické intersticiální pneumonie, granulomatózy, jiná onemocnění • Důsledkem je hypoxémie, později i klidová hypoxémie, plicní hypertenze • Protizánětlivá a imunomodulační léčiva • Glukokortikoidy • Látky blokující proliferaci lymfocytů nebo aktivaci B a T lymfocytů (cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin A, takrolimus, sirolimus, talidomid, některá antimalarika) • Léčiva ovlivňující fibrogenezi (Tki nintedanib, dále pirfenidon) • Biologická léčiva (monoklonální protilátky - rituximab, infliximab, tocilizumab, mepolizumab • Antioxidačně působící léčiva (NAC) Léčiva používaná u cystické fibrózy Mutace genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR), cožje cAMP-regulovaný chloridový kanál Důsledkem je hyperaktivita ENaC s dehydratací a zahuštěním hlenu na sliznicích Potní žlázy - zvýšené vylučování NaCI (diagnostika), u mužů neplodnost při obstruktivní azoospermie Kauzální léčiva - modulátory CFTR proteinu - korektory (zvyšují množství proteinu v membráně) x potenciátory (zvyšují chloridovou vodivost CFTR) • Ivakaftor - potenciátor, NÚ: dyspepsie, bolesti hlavy, překrvení nosní sliznice, vzestup transamináz, nutno vyhnout se potravinám s obsagem grapefruitu • Lumakaftor - korektor Dále - mukoaktivní látky, alfadoznáza (rozkládá vláknité molekuly DNA, snižuje tak viskozitu respiračních sekretů), NaCI (hypertonický roztok, zvýšení hydratace respiračních sekretů), manitol (osmoticky jako NaCI), amilorid (účinek na ENaC), ATB (preventivní podávání i eradikace -inhalačné tobramycin, kolistin, aztreonam), protizánětlivé léky (azitromycin - imunomodulační účinek, ibuprofen) Mimoplicní projevy - pankreatické enzymy. Kyselina ursodeoxycholová Plieni surfaktanty • Substituce plicního surfaktantu při jeho nedostatečné tvorbě nebo zvýšené degradaci • Převážně novorozenecký věk • Endogenní surfaktant • Exogénni surfaktant • Extrakty ze zvířecích plic • Prevence a léčba syndromu dechové tísně u novorozenců IIUIIi MED