Adobe Systems Věkově podmíněné souvislosti obezity Julie Dobrovolná Východisko Prevalence/Incidence Adobe Systems Úvod ̶studium tukové tkáně, zvláště adipocytů, je základem pro porozumění metabolických abnormalit spojených s vývojem obezity ̶ ̶koncepce adipocytu jako endokrinní a funkční buňky není dosud zcela pochopena ̶ ̶à adipocyty se podílejí na řízení metabolismu lipidů, identifikují, řídí a posílají signály pro udržení energetické rovnováhy v těle ̶ ̶při obezitě dochází k narušení rovnováhy v řízení metabolismu lipidů: ̶lipolýza, lipogeneze ̶narušení transkripční regulace klíčových faktorů ̶nedostatečná citlivost na vnější signály, selhání procesu přenosu signálu ̶ ̶dysfunkční adipocyty à abnormální využití MK, které způsobují lipotoxicitu v neadipózních tkáních (játra, pankreas a srdce) Adobe Systems Tuková tkáň •funkce tukové tkáně: 1.metabolismus lipidů včetně uložení TAG a uvolnění MK 2.katabolismus TAG za účelem uvolnění glycerolu a MA v rámci metabolismu glukózy 3.produkce adipokinů, které zahrnují hormony, cytokiny a další proteiny se specifickými biologickými funkcemi àvýznamný vliv na fyziologické procesy, jako je růst, vývoj homeostázy adipocytů a energie •další funkce: angiogeneze, adipogeneze, metabolismus steroidů, imunitní odpověď a hemostáza, tepelná izolace, ochrana vnitřních orgánů, atd. • Adobe Systems Druhy tukové tkáně ̶v závislosti na buněčné struktuře, lokalizaci, barvě, vaskularizaci a funkci: ̶bílá tuková tkáň – WAT ̶hnědá tuková tkáň – BAT ̶béžová tuková tkáň ̶růžová tuková tkáň ̶ WAT.png Zdroj obr.: https://en.wikipedia.org/wiki/Adipose_tissue Adipocyt WAT jedna lipidová kapka zabírá 90 % objemu buňky jádro stlačeno na okraj buněk cytoplazma tvoří tenký okraj mitochondrie malé, protáhlé krátké, náhodně uspořádané kristy unilokulární adipocyty BAT menší buňky cytoplazma obsahuje několik lipidových kapek kruhovité jádro mitochondrie četné, velké laminární kristy obsahují UCP-1 multilokulární adipocyty Adobe Systems Brown-Adipose-Fat.jpg Zdroj obr.: http://123coolpictures.com/brown+adipose+tissue+adults Adobe Systems https://ac.els-cdn.com/S2173509314000336/1-s2.0-S2173509314000336-main.pdf?_tid=d17cdc38-1877-11e8- bfd2-00000aacb361&acdnat=1519376533_d8c447220308bfe732647fbe3125d81c Adobe Systems Původ adipocytů ̶dosud ne zcela jasný původ ̶intenzivní výzkum ̶ ̶pravděpodobně z mezenchymálních kmenových buněk (WAT, BAT) ̶adipocyty lokalizované v oblasti hlavy a krku jsou generovány z neuroektodermu spíše než mesodermu ̶ ̶ ̶původ béžových adipocytů je stále kontroverzní ̶pocházejí z trans-diferenciace dospělých bílých adipocytů à výsledek "transdiferenciace" WAT k BAT ̶pochází z de novo diferenciace prekurzorové populace odlišných od WAT a BAT ̶ ̶ Adobe Systems Adipogeneze ̶ ̶vysoce uspořádaný proces, který je zahájen během vývoje a pokračuje po celý život ̶ ̶preadipocyt à stimulace à zralý adipocyt ̶ ̶jaderný hormonální receptor PPARγ ̶ústředním regulátorem adipogeneze ̶hraje dominantní roli ve vývoji tukové tkáně ̶ http://www.arcmedres.com/article/S0188-4409(08)00225-7/fulltext#sec2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23834768 Adobe Systems Adipogeneze II. •4 fáze, které jsou charakterizovány různým buněčným složením a stavem diferenciace • 1.Zastavení proliferace –příprava preadipocytu v přeměnu na adipocyt 2.Klonální expanze –indukovaná hormonálními signály a reprezentovaná několika mitotickými děleními určenými k synchronizaci buněčného cyklu 3.Časná diferenciace –buněčné dělení zastaveno, charakteristické adipocytární geny se začínají projevovat, začíná akumulace lipidů 4.Terminální diferenciace –Indukce transkripce genů typických pro zralé adipocyty • Adobe Systems adipogeneze.jpg Zdroj.: http://210.27.80.93/arn/Maps/Details?key=21 Adobe Systems Počet adipocytů ̶objem tukové tkáně u dospělých je dán zvýšením velikosti adipocytů (hypertrofie) a zvýšením počtu adipocytů (hyperplazie) ̶objem reflektuje rovnováhu v lipidovém metabolismu ̶počet reflektuje rovnováhu mezi proliferací preadipocytů, diferenciací a apoptózou à liší se v závislosti na umístění tkáně (může představovat rozdíly nalezené v tukové depozici u obézních lidí) ̶ ̶dle různých teorií: ̶počet adipocytů je fixován během dětství a dospívání ̶vysoký přísun energie v potravě u dětí: množení adipocytů až dvakrát rychleji ̶v dospělosti konstantní (ale ne zcela probádané) ̶obézní jedinci mají vyšší počet adipocytů již v dětství ̶celoživotní obnova adipocytů ̶poločas rozpadu adipocytů u člověka je přibližně 6 měsíců, což představuje míru obratu 60 % ročně ̶ ̶ https://ac.els-cdn.com/S2173509314000336/1-s2.0-S2173509314000336-main.pdf?_tid=d17cdc38-1877-11e8- bfd2-00000aacb361&acdnat=1519376533_d8c447220308bfe732647fbe3125d81c https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443913001658 Adobe Systems Bílá tuková tkáň (WAT) ̶třetina je tvořena adipocyty, zbytek je reprezentován fibroblasty, makrofágy, stromálními buňkami, monocyty a preadipocyty (vaskulární stroma) ̶poměry různých typů buněk se mohou lišit v závislosti na typu fyziologické situaci (zánět) a umístění WAT ̶ ̶menší inervace a vaskularizace ̶ ̶hlavní zásobárna energie ̶ ̶funkce izolace a mechanická ochrana některých životně důležitých orgánů ̶zralý adipocyt se podílí na rovnováze mezi lipolýzou a lipogenezí ̶ ̶ Adobe Systems Druhy WAT ̶ ̶subkutánní (SWAT): podkožní tuk ̶hýždě, stehna, břicho, dlaně, chodidla ̶zodpovědný za odlišné tělesné složení mužů a žen ̶ochranný charakter ̶přispívá k regulaci teploty nebo tepelné izolaci ̶viscerální (VWAT): distribuován v tělní dutině kolem orgánů ̶vyplňuje prostor mezi orgány a udržuje je v odpovídající poloze ̶největší ložiska se nacházejí kolem omenta, mesenteriia, retroperitoneální oblast ̶perikardiální, perivaskulární nebo periarteriální, periartikulární, retroorbitální, intramuskulární, atd. ̶nadbytečný VWAT je spojen s metabolickými onemocněními a patologickými stavy spojenými s obezitou ̶ ̶při poptávce po energii je využití MK různé v rámci různého uložení tuku ̶subkutánní, mezenterický a retroperitoneální tuk se mobilizuje nejprve, zatímco tuky v dlaních a chodidlech jsou mobilizovány méně ̶ ̶ ̶ ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5638386/ Adobe Systems Produkce látek ve WAT ̶kvantitativně nejdůležitější – mastné kyseliny ̶další molekuly lipidů včetně prostanoidů, cholesterolu, retinolu a steroidních hormonů (pohlavní hormony a glukokortikoidy) ̶ ̶výskyt různých látek ve WAT od neaktivních až po aktivní formy ̶ mohou mít významné autokrinní a parakrinní funkce ̶ ̶adipokiny ̶látky bílkovinné povahy (více jak 50 látek) ̶sekretované adipocyty, ale i jinými buňkami např. infiltrovanými makrofágy Adobe Systems Adipokiny ̶rozmanité chemické struktury ̶ různé fyziologické role: ̶ ̶imunitní systém (včetně klasických cytokinů jako jsou TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13 a MCP-1) ̶podporuje vztah mezi chronickým zánětem a obezitou (zvýšení prozánětlivých adipokinů) ̶ ̶regulace příjmu energie: leptin ̶regulace krevního tlaku: angiotensinogen ̶regulace metabolismu lipidů: retinol binding protein (RBP-4), cholesterol ester transfer protein (CETP) ̶regulace metabolismu sacharidů: adiponektin, resistin, visfatin ̶angiogeneze: vaskulárné endoteliální růstový faktor (VEGF) ̶ ̶mnohé jsou syntetizovány i v BAT https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23834768 Adobe Systems Zdroj: https://ac.els-cdn.com/S2173509314000336/1-s2.0-S2173509314000336-main.pdf?_tid=d17cdc38-1877-11e8- bfd2-00000aacb361&acdnat=1519376533_d8c447220308bfe732647fbe3125d81c Adobe Systems Funkce WAT I. ̶ ̶= aktivní endokrinní orgán à znaky vychází z produkovaných působků: ̶ ̶vliv adipokinů na metabolismus, citlivost na inzulin, vaskulární homeostázu, angiogenezi, reparační schopnost, zánět a imunitní buňky ̶ ̶akumulace VWAT je doprovázena hypertrofií adipocytů a nadprodukcí prozánětlivých a proaterogenních molekul (resistin, visfatin, vaspin, TNF, ILE-6, atd.) ̶ ̶adipokiny tedy představují skupinu informačních biomarkerů pro diagnostiku metabolických poruch a předpovědi výsledků širokého spektra onemocnění ̶ ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29461239 Adobe Systems Rovnováha imunitní odpovědi při regulaci funkce tukové tkáně Zdroj: https://www.researchgate.net/figure/Balance-of-immune-responses-in-the-regulation-of-adipose-tissue -function-Lean-adipose_fig3_301280725 Lean tuková tkáň nese různé protizánětlivé imunitní buňky, jako jsou eozinofily, makrofágy M2, Th2 buňky, iNKT buňky a buňky Treg. Tyto imunitní buňky pomáhají udržovat citlivost na inzulín a uchovávají energii ve formě TAG. U obézních je počet prozánětlivých imunitních buněk, včetně neutrofilů, makrofágů M1, žírných buněk, buněk Th1 a CD8 T buněk, značně zvýšený. Současně snížený počet protizánětlivých imunitních buněk zrychluje prozánětlivou odezvu a dysfunkci tukového tkáně. Adobe Systems Funkce WAT dle lokalizace ̶WAT v prsou a hýždích je vysoce citlivá na estrogeny ̶WAT v horní části zad a okolí krku je citlivější na glukokortikoidy ̶VWAT (intraabdominální) se podílí na sekreci adipokinů souvisejících se zánětem a diabetem 2. typu ̶SWAT vykazuje menší sekreci prozánětlivých adipokinů ̶perivaskulární WAT ̶popsán prozánětlivý sekreční profil podobný profilu VWAT ̶perivaskulární (periarteriální) WAT může vzniknout jako fyziologický mechanismus pro regulaci distribuce krevního oběhu mezi orgány a uvnitř orgánů ̶vyšší periarteriální WAT – škodlivý ̶v podmínkách nadbytečné energie – zvýšení usazenin – zvýšená produkce prozánětlivých adipokinů à podpora vývoje atrosklerózy ̶ Adobe Systems Distribuce WAT ̶rozložení WAT se mění s věkem ̶genetické faktory ̶zvyšování intraabdominálního tuku a snižování podkožního tuku ̶ i u osob se stabilní hmotností a BMI ̶ženy mají vyšší tělesnou akumulaci v oblasti hýždí a stehen (gynoidní typ) ̶gluteální adipocyty jsou větší u žen než u mužů ̶ ̶muži mají vyšší tělesnou akumulaci v horní části těla (androidní typ) ̶vyšší riziko metabolických komplikací ̶viscerální adipocyty (mesenteriální a omentální) jsou větší u mužů ̶ ̶množství viscerálního tuku má prokazatelnou spojitost s inzulinovou rezistencí ̶pokud se snížilo množství viscerálního tuku (nikoliv podkožního), tak se IR zlepšila ̶nicméně to neznamená, že subkutánní tuková tkáň nepřispívá k metabolickým abnormalitám, když dochází k nárůstu hmotnosti ̶ ̶ https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2173509314000336 http://www.arcmedres.com/article/S0188-4409(08)00225-7/fulltext Adobe Systems Hnědá tuková tkáň (BAT) ̶BAT získává pozornost jako možnost terapeutického zásahu pro obezitu a metabolická onemocnění včetně diabetu typu II. ̶ ̶schopnost spalovat glukózu a MK ̶ ̶vyznačuje se především zvýšeným výdejem energie a produkcí tepla ̶à působením tzv. rozpojovacího proteinu-1 (UCP-1) ̶ ̶BAT má hustou kapilární síť ̶která zásobuje adipocyty substrátem a kyslíkem pro oxidaci ̶umožňuje efektivní distribuci tepla do zbytku těla ̶hnědý adipocyt ̶vícečetné tukové vakuoly ̶větší množství mitochondrií v cytoplazmě ̶ ̶ ̶ ̶ ̶ adipocyt_brown.png Zdroj obr.: http://www.drhenrywu.com/brown-adipose-tissue-obesity/ Adobe Systems Dýchací řetězec ̶vnitřní membrána mitochondrií ̶využití redukovaných koenzymů (z CC a β-oxidace), přenosu elektronů a protonů přes specifické komplexy ̶produktem DŘ je energie ve formě ATP, teplo a voda ̶ ̶složky DŘ: NADH+H+ , FADH2 , koenzym Q, FeS-protein, cytochromy, cytochromoxidáza , transmembránové komplexy (I-IV) ̶výsledek DŘ ̶přenesení 10H+ do intermembránového prostoru v případě použití NADH+H+ ̶přenesení 6H+ v případě použití FADH2 ̶aerobní fosforylace, kdy F0F1-ATPasa propouští protony do matrix mitochondrie za tvorby ATP. Za každé 4 protony se vytvoří 1 ATP ̶ ̶ ̶ Adobe Systems Dýchací řetězec - UCPs dychací řetězec.png Zdroj: https://biophysicallab.wordpress.com/projects-2/projects/ Adobe Systems Uncoupling protein UCP-1 ̶= tzv. rozpojovací protein ̶patří do pětičlenné rodiny UCPs ̶dosud identifikováno 5 homologů UCPs v lidské tukové tkáni ̶ostatní členové UPC rodiny dosud ne zcela prozkoumány ̶jediným členem rodiny UCPs s dobře charakterizovanou termogenní rolí v BAT ̶ ̶po aktivaci rozptyluje protonový gradient generovaný řetězcem pro přenos elektronů à snižuje potenciál mitochondriální membrány à vede k vysoké oxidaci substrátu a ke vzniku tepla ̶ ̶ ̶ ̶ ̶ https://biophysicallab.wordpress.com/projects-2/projects/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613812/ Adobe Systems Hnědé adipocyty ̶pocházejí pravděpodobně z prekurzorových buněk v embryonálním mezodermu ̶ ̶bohatá inervace à regulace růstu BAT – sympatikus ̶ ̶β3-adrenoceptory (AR) ̶jsou specificky exprimovány hnědými adipocyty ̶pozitivní korelace mezi hustotou hnědých adipocytů a hustotou noradrenergních vláken ̶po aktivovaci noradrenalinem řídí hnědou termogenní aktivaci adipocytů ̶snižují obezitu u obézních krys ̶ ̶expozice chladu stimuluje expanzi BAT prostřednictvím aktivace proliferace a diferenciace hnědých adipózních prekurzorových buněk ̶ ̶hnědé adipocyty exprimují fyziologicky vysoké množství UCP-1 ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613812/ Adobe Systems Béžové adipocyty ̶nachází se ve WAT, ale morfologicky a funkčně mají blíže k BAT ̶ ̶některé béžové adipocyty: UCP1-negativní, jiné UCP1-pozitivní ̶mitochondriální morfologie se pohybuje od typického bílého adipocytu až po typický hnědý adipocyt ̶ ̶exprimují UCP1 při odpovědi na chlad nebo jiné induktory (např. β-adrenergní agonisté nebo PPARy aktivátory) ̶ ̶závislost na externích podnětech pro indukci UCP-1 je charakteristickým znakem béžového tuku ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613812/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5274505/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3764508/ Adobe Systems tukova tkan.jpg Zdroj obr.: https://media.eurekalert.org/multimedia_prod/pub/web/109143_web.jpg Adobe Systems Distribuce BAT - kojenci • • •tenká vrstva interkapsulární BAT •perirenální BAT • • podobné morfologické a molekulární rysy jako BAT hlodavců –exprimuje geny, které jsou charakteristické pro klasické hnědé adipocyty •po narození se množství BAT snižuje • • – • • • dítě.png https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613812/ BAT v dospělosti I. •BAT obecně heterogenní a obsahují více buněčných typů • •studie používající PET-CT odhalily vysokou prevalenci metabolicky aktivních oblastí – v supraclavicularní oblasti u dospělých lidských subjektů –cervikální, paracervikální, supraklavikulární a paravertebrální, perirenální atd. • •biopsie z těchto oblastí jsou obohaceny o UCP-1-pozitivní buňky • • • • brown-fat-distribution-nedergaard-e1370609910305.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613812/ Adobe Systems BAT v dospělosti II. ̶zjištěná aktivita BAT negativně koreluje s indexem tělesné hmotnosti (BMI) a / nebo tělesným tukem (zejména ve stáří) •činnost BAT je u mladých lidí s nadváhou nebo obezitou snížena • •existují vyšší hodnoty detekovatelných BAT u mladých a štíhlých lidí •místa s funkčními BAT častější u žen než mužů • •množství BAT klesá s věkem ̶aktivita BAT se zvyšuje po dlouhodobé expozici chladu ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613812/ Adobe Systems Vliv chladu na BAT ̶expozice chladem aktivuje BAT působením na sympatické nervové vlákna ̶sympatikus inervují hnědé adipocyty na úrovni parenchymu ̶ ̶chronická studená expozice vede k větvení noradrenergních parenchymálních vláken à významně zvyšuje sympatickou inervaci BAT cold exposure.jpg Adobe Systems Browning I. ̶nadbytečná WAT – škodlivé účinky na metabolické zdraví ̶Expozice teplem, stárnutí a obezita à „whitening“ ̶ ̶BAT může být u dospělých lidí tvořena nejen klasickými hnědými adipocyty, ale také indukovanými hnědými adipocyty – béžové adipocyty ̶ ̶stimulace vývoje béžových adipocytů ve WAT (tzv. „browning") má potenciál naklonit energetickou rovnováhu od skladování k výdeji ̶strategie, která slibuje boj proti rostoucí epidemii obezity a metabolickému syndromu ̶intenzivní výzkum ̶dle výzkumů na myších: aktivace BAT má příznivé účinky na: ̶adipozitu ̶inzulinovou rezistenci ̶Hyperlipidemii ̶ ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24146030 Adobe Systems Hlavní regulátory hnědnutí ̶ ̶chronická expozice chladu •fyzická aktivita zvyšuje hnědnutí WAT a výdej energie ̶ ̶agonista PPARγ (agonista peroxizomálně aktivovaného receptoru γ) ̶PGC-1alfa – koaktivátor PPARγ ̶PRDM16 – determinující faktor hnědnutí ̶ ̶ ̶irisin (hormonální stimul)) ̶FGF21 (fibroblastový růstový faktor 21 ) - působí autokrinním a parakrinním způsobem à zvýšení hnědnutí WAT ̶β-adrenergní stimulace (farmakologická léčba) ̶ ̶ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3764508/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2587487/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4435780/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5274505/ Adobe Systems Browning II. WAT à vystavení určitému podnětu à převzít fenotyp BAT ̶ trio_of_fat.png https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3764508/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2587487/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4435780/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5274505/ Adobe Systems Browning III. ̶v bazálním stavu mají béžové adipocyty nízkou termogenetickou aktivitu a malé množství mitochondrií ̶ ̶po aktivaci mají mnoho biochemických a morfologických vlastností BAT: ̶ přítomnost multilokulárních lipidových kapiček a mnohočetných mitochondrií à při plné stimulaci vyjadřují podobné hladiny UCP-1 jako hnědé adipocyty ̶ ̶reverzibilní transdiferenciace à ̶expozice teplem – změna opět na adipocyty fenotypycky podobné WAT ̶opětovné vystavení chladu zahrnovalo návrat k fenotypu WAT s UCP-1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3764508/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2587487/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4435780/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5274505/ Adobe Systems Zvýšení clearance a využití živin hnědými a béžovými adipocyty by mohlo snížit přebytek TAG a glukózy bezova_TT.jpg Zdroj obr.: https://www.nature.com/articles/nrendo.2013.204 Adobe Systems Růžová tuková tkáň ̶alveolární epiteliální buňky mléčné žlázy ̶úkolem je produkovat a vylučovat mléko ̶identifikována v myších podkožních tukových depech během těhotenství a laktace ̶pravděpodobně vycházejí z transdiferenciace subkutánních bílých adipocytů ̶růžové adipocyty: ̶vznikají výhradně v ženských podkožních depech během těhotenství a laktace ̶splňují definici adipocytu (schopnost uchovat velké množství lipidů) ̶mléčná žláza je v těhotenství a laktaci zbarvená do růžova ̶ ̶růžové adipocyty, kromě mléčných složek, vylučují leptin ̶zřejmě hraje důležitou roli při prevenci obezity u mláďat http://www.eje-online.org/content/170/5/R159.long Adobe Systems Vývoj alveolů mléčné žlázy ̶během těhotenství alveoly postupně nahrazují tukovou tkáň ̶ ̶alveoly mléčné žlázy se vyvíjejí ve dvou fázích dvěma různými mechanismy: ̶ ̶první fáze těhotenství ̶alveoly tvořeny epiteliálními buňkami, které by mohly pocházet z proliferace kmenových buněk ̶postrádají cytoplazmatické kapiláry lipidů ̶subkutánní tuk se zmenšuje postupně ̶ ̶druhé stadium těhotenství ̶alveoly složeny z epiteliálních buněk s lipidem ̶podkožní adipocyty postupně získají epiteliální vlastnosti, pravděpodobně pod hormonálními stimuly ̶podkožní adipocyty agregují s růžovými adipocyty a s myoepiteliálními buňkami za vzniku alveolů sekretujících mléko ̶ ̶ ̶ http://www.eje-online.org/content/170/5/R159.long Adobe Systems Růžová tuková tkáň II. ̶ ̶Výzkum karcinomu prsu: ̶ ̶reverzibilní transdiferenciace white-to-pink by mohla osvětlit biologii karcinomu prsu ̶ ̶dle studií ztráta exprese PPARγ buňkami sekrečních epiteliálních mléčných žláz vytváří vhodné prostředí pro vývoj karcinomu prsu ̶ ̶PPARγ je klíčovým faktorem pink-to-white transdiferenciation in vitro http://www.eje-online.org/content/170/5/R159.long Adobe Systems Plasticita tukové tkáně I. ̶tuková tkáň = spousta metabolických, buněčných a endokrinních funkcí ̶ ̶více buněčných typů přispívá k adipogenezi ve vývoji a remodelaci tkáně ̶WAT, BAT, béžové adipocyty, růžové adipocyty ̶různý původ (dosud neobjasněný) ̶ ̶lokalizace tukové tkáně jsou heterogenní a obsahují dynamickou směs buněčných typů a mají různé funkce ̶WAT: adipokiny, které ovlivňují stravovací chování a metabolismus (leptin, adiponektin, resistin, adipsin), zánět, imunitu atd. ̶BAT: hormony a růstové faktory (betatrofin a FGF21) ̶růžové adipocyty: mléčná složka, leptin ̶schopnost hypertrofie a hyperplazie adipocytů ̶ https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443913001658 Adobe Systems Plasticita tukové tkáně II. ̶adipocyty se obměňují po celý život a jsou dynamicky regulovány z hlediska počtu, velikosti a metabolických vlastností ̶ ̶progenitory adipocytů ̶aktivují se během homeostatického obratu a hyperplastické expanze ̶podílejí se na browningu (fenotypový přechod mezi anabolickými a katabolickými stavy) ̶vlastní metabolická plasticita zralých buněk ̶browning, přeměna white-to-pink ̶mobilita a metabolická plasticita tukové tkáně může být zaměřena na terapeutický přínos https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443913001658 Definice “Nadváha a obezita jsou definovány jako abnormální či nadměrné nahromadění tělesného tuku, které narušuje zdraví.” - World Health Organization Primary Screening Measure Body Mass Index (BMI) = hmotnost(kg) / výška(m)2 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ Definice obezity Dospělí BMI ≥ 30.0 obezita 25.0-29.9 nadváha 18.5-24.9 norma < 18.5 podváha Děti/adolescenti BMI specifické pro věk/pohlaví BMI ≥ 95. percentil je obezita 85.-95. percentil je nadváha http://www.cdc.gov/obesity/adult/defining.html http://www.cdc.gov/obesity/childhood/defining.html Definice obezity Další dělení Obezita stupeň jedna: BMI 30.0-34.9 Obezita stupeň dva: BMI 35.0-39.9 Obezita stupeň tři: BMI 40.0+ (extrémní obezita) http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/RethinkingBMI.pdf http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/Pages/overweight-obesity-statistics.a spx#b Defining obesity AMA debata: Je obezita vlastní onemocnění nebo je to stav či rizikový faktor? “… obezita je v současnosti považována za stav onemocnění s mnoha patofyziologickými aspekty vyžadujícími řadu intervencí ve smyslu léčby a prevence obezity.“ – American Medical Association National Obesity Awareness Month http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/AMAPolicy_Defn.pdf Globální prevalence obezity Dospělí (18+) 13% obézních 600 million 39% s nadváhou 1.9 miliardy Děti (mladších 5 let) 6.7% nadváha či obezita 43 million http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ http://www.who.int/nutgrowthdb/publications/overweight_obesity/en/ http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/assessingobesityinterventions_0312.pdf Prevalence obezity v USA Minulý cíl: Healthy People 2010 15% dospělých 5% dětí Současný cíl: Healthy People 2020 30.5% dospělých 14.5% dětí http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/2008/obesityRx_AHA.pdf http://www.healthypeople.gov/2020/topics-objectives/topic/nutrition-and-weight-status/objectives Atributy spojené s obezitou Kdo je nejvíce postižen? Rasa/etnicita Dospělí (adjustováno na věk) 47.8% nehispánský černošský původ 42.5% Hispánský původ 32.6% nehispánský bělošský původ 10.8% nehispánský asijský původ Děti/Adolescenti 22.4% Hispánský původ 20.2% nehispánský černošský původ 14.1% nehispánský bělošský původ 8.6% nehispánský asijský původ http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html http://www.cdc.gov/obesity/data/childhood.html Rasa/etnicita Vyšší prevalence u amerických indiánů, nativního obyvatelstva Aljašky, dalších hispánců/jedinců latinskoamerického původu, nativních Havajců, obyvatel pacifiku oproti nehispánským bělochům WHO Wester Pacific Region navrhuje, aby u některých asijských populací byly cut-offy nižší z důvodu zvýšeného rizika špatných zdravotních výstupů http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/2008/obesityRx_AHA.pdf Věk Dospělí (20+) 39.5% ve věku 40-59 35.4% ve věku 60+ 30.3% ve věku 20-39 Děti/Adolescenti 20.5% ve věku 12-19 17.7% ve věku 6-11 8.4% ve věku 2-5* *down from 13.9% in less than a decade (2003/2004 – 2011/2012) http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html http://www.cdc.gov/obesity/data/childhood.html http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/Pages/overweight-obesity-statistics.a spx#b Pohlaví Genetika Rodinná historie nadváhy či obezity Jiná onemocnění, např. Cushingův syndrom či PCOS Konkrétní genetické varianty spojené s vyšším „spořením“ energií či vedoucí k různým odchylkám na úrovni energetického metabolismu http://www.cdc.gov/obesity/adult/causes.html Příjem Vyšší příjem obecně snižuje riziko obezity u žen, ale zvyšuje riziko u nehispánské černošské populace a Mexičanů Nižší příjem nebo příjem na hranici chudoby je obecně asociován s vyšší mírou výskytu obezity u dětí 9 z 10 států s nejvyšší mírou výskytu obezity jsou zároveň nejchudší státy (v USA) http://www.cdc.gov/obesity/data/childhood.html http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html The Weight of the Nation: Part 1 – Consequences (HBO Documentary) Vzdělání Ženy s univerzitním titulem mají nižší riziko obezity ve srovnání s ženami bez univerzitního vzdělání U mužů není efekt vzdělání jasný Míra obezity je obecně nižší, pokud má hlava rodiny univerzitní vzdělání oproti situaci, kdy hlava rodiny nedokončila střední školu http://www.cdc.gov/obesity/data/childhood.html http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html Geografické rozložení & kultura Vysoká prevalence obezity na venkově U přicházejících štíhlých imigrantů se zvyšuje riziko obezity s délkou pobytu v daném státě postiženém vysokou mírou výskytu obezity Státy s vysokým výskytem obezity mají nejnižší míru fyzické aktivity u dospělých Nezdravé podmínky stravování a vykonávání fyzické aktivity Limitovaný přístup ke zdravým volbám ve stravování a obecně v životním stylu. http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2016/activity&health_IOMNov.pdf http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/2008/obesityRx_AHA.pdf http://www.cdc.gov/obesity/data/prevalence-maps.html http://www.cdc.gov/obesity/data/table-non-hispanic-black.html http://www.cdc.gov/obesity/data/table-hispanics.html http://www.cdc.gov/obesity/data/table-non-hispanic.html Non-Hispanic Black Adults, 2012-2014 Hispanic Adults, 2012-2014 Non-Hispanic White Adults, 2012-2014 Nepříznivé návyky Strava s nevhodným složením Denní příjem kcal pro dospělé: 2,234 Low physical activity Jen 19% splňuje minimální požadavky na fyzickou aktivitu Televize nebo jiná média Sedavý životní styl Zvýšená expozice reklamám Některé starší děti/adolescenti tráví na médiích až 7,5 hodin denně http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/variables_ChildrenwithCD.ppt http://www.cdc.gov/obesity/adult/causes.html http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/IO)MObesitypstr.pdf Další rizikové faktory Kouření matky Extrémní porodní hmotnost (nízká či vysoká) Výživa umělým mlékem Zdravotní postižení, hendikep Léky (steroidy, antidepresiva) http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/variables_ChildrenwithCD.ppt http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2016/activity&health_IOMNov.pdf http://www.cdc.gov/obesity/adult/causes.html Morbidita/mortalita Efekt na zdraví populace Morbidita související s obezitou Diabetes 2. typu Kardiovaskulární onemocnění Mozková mrtvice Hypertenze Nealkoholická hepatosteatitida Osteoartróza Některé typy nádorů http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/Pages/overweight-obesity-statistics.a spx#b http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/progressobesitryPrev.pdf Morbidita obezity u dětí Předškoláci s nadváhou či obezitou mají 5x vyšší riziko nadváhy či obezity v dospělosti Obezita u dětí je spojena s vysokým cholesterolem a glykémií, astmatem, psychickými problémy a kardiovaskulárními rizikovými faktory ~50% z incidence diabetu v adolescenci je diabetes typu 2 oproti 3% před několika desetiletími Účinná léčba obezity může snížit tato rizika http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/CHILDHOODOBESITY_CDC.pdf http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/NEJMStarkReality.pdf http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2012/childobesity_CVSdis.pdf Mortalita Globálně více úmrtí souvisí s obezitou/nadváhou než s podváhou 2.8 million úmrtí ročně ~300,000 úmrtí ročně v USA jde na vrub obezitě Nelze hodnotit bez specifických účinků věku a pohlaví Je pravděpodobné, že současné odhady mortality související s nadváhou jsou podhodnocené http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/obesity_text/en/ http://thecommunityguide.org/obesity/index.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948004 http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db168.htm Screening Omezení a doporučení Body Mass Index BMI byl poprvé použit v roce 1835 jako nástroj k měření tělesného tuku na základě výšky a hmotnosti BMI má nízkou senzitivitu, zejména při hodnotách pod 30 Neodliší obsah tuku a svalu Validita? The Weight of the Nation: Part 1 – Consequences (HBO Documentary) http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/AMAPolicy_Defn.pdf http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/RethinkingBMI.pdf BMI + obvod pasu http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/AMAPolicy_Defn.pdf Revidovaný přístup BMI plus minimálně 1 rizikový faktor pro komorbiditu obezity, včetně např. obvodu pasu Body shape index (ABSI) je možná alternativa, beroucí v úvahu množství/distribuci tělesného tuku Podkožní (nízké rizko) vs. viscerální (vysoké riziko) Další měřítka fitness http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/JAMASummaryJan2014.pdf http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2014/RethinkingBMI.pdf Doporučení Zlepšit způsob měření fitness měřeného subjektu: BMI Obvod pasu Tloušťka kožních řas Běh Handgrip Dlouhý výskok vstoje http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/fitnessum.pdf Populační studie - výzkum Population focus World Health Organization Komise pro ukončení dětské obezity Podpora zdravého stravování& fyzické aktivity Časné dětství Školní věk Prekoncepční péče / období těhotenství Intervence na úrovni tělesné hmotnosti http://www.who.int/end-childhood-obesity/en/ http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204176/1/9789241510066_eng.pdf?ua=1 National Institutes of Health Strategický plán v USA Biologické procesy Rizikové faktory a jejich následky Intervence pro udržitelný úbytek hmotnosti Prevence/léčba specifická pro danou populaci Zlepšení technologií Převod výzkumu do praxe http://www.obesityresearch.nih.gov/About/StrategicPlanforNIH_Obesity_Research_Summary_2011.pdf Bogalusa Heart Study Bogalusa, LA, 1972 16,000 jedinců Sledování každé 2 roky Klíčová zjištění Srdeční onemocnění začíná v dětství Obezita je spojena s inzulínovou rezistencí a hypertenzí Obézní děti mají vyšší riziko obezity v dospělosti The Weight of the Nation: Part 1 – Consequences (HBO Documentary) Další výzkum Vyplnění mezer, nový výzkum http://www.nap.edu/read/12847/chapter/2#5 L.E.A.D. Framework Systémový přístup “Fifty years ago, children did not avoid obesity by making healthy choices; they simply lived in an environment that provided fewer calories and included more physical activity for all. Until a healthier ‘eat less, move more’ environment is created for today’s children, lifestyle interventions like that in the TODAY study will fail.” - David B. Allen, M.D. http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/NEJMStarkReality.pdf http://www.commed.vcu.edu/Chronic_Disease/Obesity/2013/progressobesitryPrev.pdf Diskuze