Metabolismus při nádorovém onemocnění Podvýživa onkologických pacientů Nádorová kachexie Výživa v onkologii magisterské studium V. ročník Miroslav Tomíška 2 Metabolismus nádorové buňky charakteristický pro rychle proliferující buňky, tedy pro rychle se dělící buňky nAberantní bioenergetika ‒přednostní utilizace glukózy ‒schopnost utilizace glutaminu (kompenzační cesta) ‒nízká utilizace tuků pro zisk energie nWarburgův efekt ‒přeměna glukózy jen po pyruvát/laktát i v prostředí s dostatkem kyslíku nv anglické literatuře aerobní glykolýza (neobvyklý termín) ‒útlum oxidativní fosforylace nPotřeby zvýšené syntézy makromolekul ‒syntéza biomasy (bílkovin, nukleových kyselin, tuků) 3 Výhody glykolytického metabolismu pro nádorovou buňku nGlykolýza poskytuje sice jen málo energie, ale poskytuje ji rychle ‒což je nutné k růstu a proliferaci buňky nGlykolýza dodává stavební kameny pro syntézu nukleových kyselin, bílkovin a tuků ‒pentózofosfátový zkrat/cyklus poskytuje ribózu a NADPH (pro redukční syntézy, včetně syntéz tuků) nGlykolýza podporuje acidifikaci prostředí v místě nádoru ‒což usnadňuje invazi a progresi nádoru 4 Nádorová buňka má vysoké požadavky na syntézu biomasy nutnou pro rychle se množící (proliferující) buňky nKrebsův cyklus trikarboxylových kyselin může mít dvojí úlohu (je amfibolický) ‒oxidativní využití glukózy ‒zdroj metabolitů pro syntetické pochody npřevažuje při útlumu oxidativního metabolismu nRostoucí nádor potřebuje tvořit biomasu ‒syntéza bílkovin, syntéza glutaminu ‒syntéza nukleových kyselin ‒syntéza mastných kyselin v nádorové buňce nzvýšená exprese enzymů, včetně desaturace na MUFA nFASN (Fatty Acid Synthase), SCD (stearoyl-CoA-desaturáza) 5 Nádorová buňka je naprogramována na růst schopna růst i při omezeném přívodu živin nOnkogenní mutace podporují především rychlé dělení buněk (proliferaci) ‒na úkor efektivní produkce ATP nNádorová buňka může zvýšeně exprimovat ‒transportéry glukózy a glutaminu do nádorové buňky ‒enzymy glykolýzy ‒enzymy pentozo-fosfátového shuntu ‒enzymy syntézy mastných kyselin v buňkách nádoru nPorucha mitochondriálního toku elektronů ‒útlum mitochondriální oxidace n ‒ 6 Nádorová buňka je ve svém metabolismu autonomní a velmi plastická schopna získávat energii a živiny z různých zdrojů nNádorová buňka může získávat živiny ‒aktivně z cévního zásobení ‒aktivním vychytáváním z okolí buňky ‒makropinocytózou npohlcení makromolekul z okolí buňky do jejího nitra ‒je schopna syntetizovat glutamin ‒je schopna aktivovat autofágii nAutonomie znamená malou závislost na přívodu živin zvenčí (na výživě) nPlasticita je schopnost přizpůsobit se nedostatku živin (náhradní metabolickou cestou) n n ‒ 7 Autofágie je vlastní normálním i nádorovým buňkám nAutofágie je opětovné využití makromolekul po jejich rozkladu uvnitř buňky ‒poškozené makromolekuly i části organel jsou obklopeny membránou a uzavřeny do autofagosomů ‒ty fúzují s lysosomy s obsahem enzymů ‒po degradaci se molekuly dostávají do cytosolu, kde znovu vstupují do metabolismu buňky nAutofágie je aktivována za nepříznivých podmínek i ve zdravých buňkách ‒nádorovým buňkám pomáhá přežívat při nedostatku živin n n ‒ 8 Metabolismus hlavních živin na úrovni organismu hostitele nádoru (metabolismus živin při nádorovém onemocnění) nSacharidy ‒přeměna Glukóza-Laktát-Glukóza (Coriho cyklus) ‒zvýšená glukoneogeneze v játrech ‒porucha glukózové tolerance (insulinorezistence) nTuky ‒lipolýza s mobilizací tuku z tukové tkáně ‒potlačené ukládání tuku, útlum enzymu LPL nlipoproteinová lipáza nBílkoviny ‒převažující degradace svalových bílkovin ‒zvýšená syntéza bílkovin akutní fáze v játrech TUKOVÁ TKÁŇ Triacylglyceroly NÁDOR Krebsův c. Proteo syntéza Pyruvát Glukóza Laktát Glutamin Glutamin Proteolýza Alanin SVAL Glukoneogeneze Laktát Pyruvát Alanin JÁTRA Alanin Glutamin Laktát Glukóza Glycerol Mastné kyseliny PIF LMF Glutamin krevní pool LMF = Lipidy mobilizující faktor; PIF = Proteolýzu indukující faktor Metabolismus hlavních živin při nádorovém onemocnění Aberantní systémový zánět při nádorovém onemocnění je charakteristický pro nádorovou kachexii nNepřiměřený mírný přetrvávající zánět ‒organismus jej nedokáže ukončit nInzulinová rezistence (i ve svalu) nVysoké nároky na tvorbu bílkovin akutní fáze ‒místo svalových bílkovin se tvoří především BAF ‒což je příčinou anabolické rezistence ‒vede k postupnému vyčerpání organismu nNutriční podpora konvenčního složení je málo účinná ‒potřeba výživy speciálního složení 10 Mediátory systémového zánětu při nádorové kachexii 11 Prozánětlivé cytokiny IL-6 TNF-a IFN-g IL-1b IL-8 Protizánětlivé cytokiny IL-4 IL-10 IL-12 IL-15 Mediátory ukončení zánětu Resolviny Protektiny Maresiny 12 ABERANTNÍ SYSTÉMOVÝ ZÁNĚT cytokiny CRP NÁDOROVÉ ONEMOCNĚNÍ úbytek kognitivních funkcí psychická deprese pokles fyzické výkonnosti patologická únava anorexie časná sytost kachexie ztráta hmotnosti úbytek svalové hmoty Snížená kvalita života bolest Patofyziologie nádorové anorexie centrální řízení apetitu v nucleus arcuatus hypothalami NPY neuron POMC neuron pro-opio melanocortin Leptin Serotonin Neuropeptid Y Melanokortin stimulace apetitu útlum apetitu receptor NPY1 receptor NPY5 Grelin IL-1, IL-6, TNF-a melanokortinový receptor (MCR-4) 14 Glasgow Prognostic Score GPS, testováno v mnoha klinických studiích CRP > 10 mg/l při nepřítomnosti infekce nGPS je markr systémového zánětu nOdráží přítomnost nádorové kachexie nGPS 1-2 signalizuje nepříznivou prognózu CRP > 10 mg/l Albumin < 35 g/l Skóre ve škále 0-2 body mGPS, modifikované skóre podmínkou je CRP>10 mg/l (druhý bod jen při současném alb<35) 15 Výskyt podvýživy při nádorovém onemocnění závisí na typu nádoru, jeho lokalizaci a pokročilosti Výskyt v době diagnózy většinou dle vstupní ztráty hmotnosti > 5 % Výskyt podvýživy % Karcinom prsu, prostaty 30 Lokalizovaný lymfom 30 Lymfom s postižením střeva / břišní oblasti 50 Karcinom tlustého střeva 30-50 Karcinom plic 30-50 Nádory hltanu, hrtanu, dutiny ústní 30-50 Karcinom pankreatu, jícnu, žaludku 60-80 16 Faktory vysokého výskytu podvýživy v průběhu léčby nádorového onemocnění nNutričně riziková diagnóza ‒zejména nádory postihující zažívací trakt a polykání nPokročilé nádorové onemocnění ‒zejména generalizované se vzdálenými metastázami ‒ale také lokálně pokročilá onemocnění nZávažné vedlejší účinky onkologické léčby ‒mukozitida zažívacího traktu, průjmy, nausea/zvracení ‒komplikace po operaci, špatné hojení a infekce nRelaps nádoru nebo progrese onemocnění ‒nutnost silnější (záchranné) chemoterapie vyšší linie ‒ 17 Příčiny podvýživy při nádorovém onemocnění (proč je podvýživa tak častá) nSymptomy omezující příjem stravy ‒nutrition impact symptoms ‒nechutenství, nausea/zvracení, porucha průchodnosti střeva, bolesti (břicha), průjmy, dušnost, velká únava nPorucha metabolismu ‒nedostatečné využití přijaté stravy/živin nVedlejší účinky protinádorové léčby ‒vždy aktivně zjišťovat, jak pacient snáší léčbu nPsychické a sociální faktory ‒hubnutí může začít až sdělením diagnózy ‒pomoc rodiny při léčbě nádoru má zásadní význam n 18 Klinické syndromy podvýživy při nádorovém onemocnění, které se částečně překrývají nProteino-energetická malnutrice (PEM) nNádorová malnutrice nDisease Related Malnutrition (DRM) nNádorová kachexie nnení chápána jen jako pokročilá hubenost nmůže být diagnostikována v časné fázi (prekachexie) nSarkopenie nnejde jen o snížené množství svalstva, ale i funkce nsarkopenická obezita 19 Nádorová kachexie není výhradně pozdním fenoménem Smrt Refrakterní kachexie časné metabolické změny IL-6, CRP albumin > 5-10 % Ztráta hmotnosti < 5% systémový zánět anorexie PS přežívání < 3 měsíce Pre-kachexie Kachexie > 30 % > 20-30 % 20 Diagnóza nádorové kachexie zatím stále není vyhovující pro klinickou praxi nNedostatečná spolehlivost zjištění malé ztráty hmotnosti kolem 5 % ‒nepřesné vážení, zkreslující faktory vážení nZtráta hmotnosti není totéž, co kachexie ‒kachexie není v praxi zřetelně odlišena od hladovění nPorucha metabolismu ani svalová hmota nejsou spolehlivě vyšetřovány nDiagnóza kachexie zatím nezahrnuje žádný laboratorní parametr přítomnosti zánětu ‒tedy ani persistující elevaci CRP Dnešní možnosti diagnózy nádorové kachexie v běžné praxi nPersistující „nádorová“ elevace CRP>10 mg/l ‒při nepřítomnosti infekce (bez teplot, opakovaně) ‒aberantní systémový zánět nProgresívní ztráta svalové hmoty ‒je často v popředí, může být i při normálním CRP nHubnutí při zachovaném příjmu stravy nNádorová anorexie (způsobená cytokiny) ‒časově korespondující s progresí nádoru nPokračující zhoršování výkonnostního stavu Nechtěná pokračující ztráta hmotnosti jen pokud je provázena některými z okolností 22 Klasifikace kachexie do stádií není dostačující pro rozhodování o léčbě nPrekachexie není jasně definována ‒přitom právě v této fázi by komplexní terapie mohla být účinnější nKachexie není odstupňována, například na lehkou, střední a těžkou nRefrakterní stádium nemá jasné hranice nutričních parametrů ‒spíše je dáno progresí a nevyléčitelností nádoru ‒mohlo by být určováno nenávratným (refrakterním) úbytkem svalové hmoty 23 Proteino-energetická malnutrice je širší pojem ve srovnání s nádorovou kachexií odpovídá pojmu nádorová malnutrice nDiagnóza „PEM“ je vhodnější tam, kde není jisté, že jde o nádorovou kachexii ‒vyjadřuje podvýživu při onemocnění ‒lépe umožňuje klasifikaci lehká – střední - těžká nPojem „malnutrice“ vyjadřuje také snížený příjem živin (prosté hladovění) ‒což se u onkologických pacientů může také podílet nPojem „proteinová“ zahrnuje poruchu metabolismu ‒zvýšené nároky na bílkoviny, anabolická rezistence 24 Proteino-energetická malnutrice projevy obou krajních typů malnutrice jsou přítomny u pacienta současně Nedostatečný příjem stravy převažuje + mírná porucha metabolismu a využití živin Nedostatečný příjem stravy + porucha metabolismu Porucha metabolismu převažuje + příjem stravy jen mírně snížený nebo i normální PEM je způsobena různou kombinací nedostatečného příjmu živin a poruchy jejich využití při porušeném metabolismu Presarkopenie snížený objem svalové hmoty, ale ještě je zachována funkce svalové hmoty Sarkopenie snížený objem svalstva + snížená svalová síla Těžká sarkopenie snížený objem svalové hmoty + nízká rychlost chůze + současně i snížená svalová síla Sarkopenie snížený objem svalstva + nízká rychlost chůze nebo Klasifikace sarkopenie do tří stádií podle EWGSOP European Working Group on Sarcopenia in Older People 1 2 3 26 Sarkopenická obezita je dnes častou skrytou formou malnutrice nSnížený objem svalstva u obézního pacienta ‒často je také snížena kvalita svalové hmoty ‒infiltrace svalstva tukem (myosteatóza) nPrůkaz sarkopenie při obezitě je obtížný a malnutrice zůstává často nediagnostikována ‒lze nepřímo usuzovat při rychlé ztrátě hmotnosti ‒nebo při velmi nízké hladině kreatininu v séru ‒nízký index kreatinin-výška < 80% (kreatinin v moči) nPrognostická závažnost je často výrazná ‒riziko komplikací a špatného celkového výsledku léčby 27 Index kreatinin/výška hodnota < 80 % podporuje dg. sarkopenie při obezitě hodnota < 60 % odpovídá těžké depleci svalové hmoty nMěří se vylučování kreatininu v moči/24 h ‒výsledek je v mmol Krea/24 h ‒spolehlivost je jen při normální funkci ledvin nSrovnání s očekávanou hodnotou u osoby stejné výšky s ideální hmotností (BMI 22) ‒muži vylučují kreatinin v množství 0,2 mmol/kg/24 h ‒ženy s normální svalovou hmotou 0,15 mmol/kg/24 h nPříklad: muž výšky 173 cm ‒IBW 66 kg x 0,2 mmol/24h = 13,2 mmol ‒pokud pacient výšky 173 cm vyloučí <10,5 mmol Krea, bylo by to < 80 % očekávané hodnoty 28 Odpady kreatininu v moči lze orientačně posoudit i bez výpočtu indexu krea/výška nNormální rozmezí kreatininu v moči/24 h ‒rozmezí 8-16 mmol/24 h (jedná se o milimoly) ‒vyšší hodnoty při větší výšce a obecně u mužů ‒nižší hodnoty mají ženy a jedincí nízké postavy nNízké odpady kreatininu v moči svědčí pro sníženou svalovou hmotu pouze za podmínky ‒přesného sběru moče/24 h (nesmí chybět žádná porce) ‒normální funkce ledvin (podle kreatininu v séru) nPro sníženou svalovou hmotu svědčí také nízká hladina kreatininu v séru ‒muži < 60 umol/l, ženy < 45 umol/l (jde o mikromoly) Očekávaný odpad kreatininu v moči v mmol/24 hodin podle tělesné výšky Výška postavy Muži mmol/24 h Ženy mmol/24 h 150 cm 7,5 160 cm 11,7 8,4 170 cm 13,0 9,5 180 cm 14,5 10,7 190 cm 16,2 Při střední výšce postavy svědčí pro sarkopenii hodnoty Muži 175 cm < 11 mmol/24h Ženy 173 cm < 8 mmol/24h 30 Konec přednášky