Osa TRH-TSH-štítná žláza
Thyreoliberin (TRH, thyrotropin-releasing hormone)
Charakteristika
- Mediální a paraventrikulární oddílu PVN
- prepro-TRH, modifikací vznikají peptidy potencující účinek TRH a stimulující sekreci PRL
- Cirkadiánní rytmy (maximum mezi 21:00 a 5:00 a mezi 16:00 a 19:00, píky v 90 – 180 min intervalech
- Nervová kontrola (katecholaminové neurony mozkového kmene, tělesná teplota) a nucleus arcuatus
(energetický status) plus zpětněvazebná kontrola (T3)
- alfa-MSH, NPY, AgRP a CART (+)
- IL-1 a -6, TNF-a (-, septické stavy)
- Teplota (chlad)
- Kojení (PRL)
- Stres – inhibice syntézy a sekrece TRH (nepřímá negativní zpětná vazba mezi glukokortikoidy a vlivem na
hippokampus)
- Hladovění – snížení sekrece TRH („úspora“ energie), tělesná hmotnost - systém POMC (-) a ARGP (+)
Thyreoliberin - regulace sekrece
Další místa tvorby/sekrece TRH
- Kůra mozečku
- Cirkumventrikulární struktury
- Neurohypofýza
- Buňky endokrinního pankreatu (stimulace sekrece glukagonu)
- GIT (stimulace motility, žaludeční sekrece)
- Srdce (pozitivní inotropie a chronotropie)
Klinický význam
- Dříve diagnostika hyperthyroidismu (hypothalamické X hypofyzární příčiny)
- Možný klinický přesah v léčbě depresí, spinální svalové atrofie a amyotrofické laterální sklerózy
- Léčba některých syndromů (West, Lannox-Gastaut, časná dětská epileptická encefalopatie)
- Funkce neuromediátoru
- Význam v centrální termoregulaci
- Paměť
- Dilatace mozkových cév
TSH – tyreotropní hormon
Charakteristika
- Glykoprotein, heterodimer
- Poločas 30 - 80 minut
- Vysoké hladiny u kojenců, klesají během prvních tří dnů
- Zvýšené hladiny po 65. roce věku
Funkce
- Stimulace syntézy H štítné žlázy
- Růstový faktor pro štítnou žlázu (včetně ontogenetického vývoje)
- Další tkáně (kostní, adipocyty, buňky imunitního systému)
Regulace sekrece
- 2-3 h pulzy + tonická nepulzní sekrece
- Pík mezi 23:00 a 5:00
- Stabilní 24 hod. sekrece bez vlivu dalších faktorů (pohlaví, BMI, atd)
- TRH (parakrinie), T3 – dejodázy 2 (+T3) a 3 (-T3) s rozdílnou expresí
- Vliv stresu
- Snížení sekrece TSH (glukokortikoidy, adrenergní stimulace,
pokles TRH)
- Somatostatin (-), glukokortikoidy (-), NSA (-)
Klinický význam
- TSH deficience (mutace v genech pro
receptory TRH a TSH)
- Analoga somatostatinu
- ! (+) metabolismus kortizolu
Regulace osy TRH-TSH-štítná žláza (shrnutí)
Stimulace TRH Inhibice TRH
Nízké hladiny T3 a T4 Vysoké hladiny T3 a T4
Pulzatilní sekrece a cirkadiánní rytmus a-adrenergní blokátory
a-adrenergní stimulace
Argininvazopresin
Chlad
Stimulace TSH Inhibice TSH
Nízké hladiny T3 a T4 Vysoké hladiny T3 a T4
Snížení aktivity 5´-dejodázy typu 2 Zvýšení aktivity 5´-dejodázy typu 2
Estrogeny - zvýšení počtu vazebných míst Somatostatin
Dopamin
Glukokortikoidy
Chronická onemocnění
Regulace osy TRH-TSH-štítná žláza (shrnutí)
Stimulace TH Inhibice TH
TSH Vysoké hladiny T3 a T4
Protilátky stimulující receptor
TSH (autoimunita)
Protilátky blokující receptor TSH
Flavonoidy Nadbytek jodu
Nadbytek lithia
Brukvovité rostliny - goitrogeny
V regulaci sekrece hormonů štítné žlázy se zásadně uplatňuje zpětněvazebný mechanismus
Štítná žláza
• Folikulární buňky (T3/T4)
• Dutina vyplněná koloidem
• Kapiláry s fenestracemi
• Parafolikulární (C-) buňky (kalcitonin)
• Již 29 den gravidity (Tg), T4 - 11. týden
Folikuly představují základní funkční jednotky štítné žlázy
- Syntéza T3 a T4
- T4 konvertován částečně na periferii na T3
- T3 10x účinnější než T4
Sekrece T3 a T4 a jejich transport
- Výrazná zásoba versus malý denní obrat
(kolem 1 %)
- eutyreoidní stav cca 50 dní
-Volná frakce méně než 1 %, další cirkulující
metabolity TH (TETRAC, TRIAC)
TBG
- Jedno vazebné místo pro jodotyronin
- Vysoká afinita, pomalá disociace
- Poločas cca 5 dní
- stabilní zásoba TH
- stimulační vliv estrogenů (i H antikoncepce)
- inhibice – glukokortikoidy, androgeny,
Transthyretin
- Vazba 1 molekuly T4, ale s nízkou afinitou
- Poločas cca 2 dny
- snadná disociace
- Hlavní vazebný protein TH v mozku
Albumin
- Nízká afinita, vysoká vazebná kapacita
- Malý význam pro transport T3/T4 (max. 10 %)
Další – lipoproteiny (3 – 6 %)
Dejodace a (seleno)dejodázy
- všechny dejodázy vyžadují přítomnost thiolu jako kofaktoru (glutathion
(GSH), thioredoxin (TRX), glutaredoxin (GRX))
- Význam selenu
- D1 je hlavním zdrojem plasmatického T3 (konverze T4; játra, ledviny, štítná
žláza, NE CNS)
- D2 je zdrojem intracelulárního T3 (CNS, hypofýza, BAT, placenta, štítná
žláza, kosterní svaly, srdce
- Význam – „ochrana“ před výkyvy v hladinách T3
- D3 je nejvýznamnějším „deaktivačním“ enzymem s overexpresí v nádorové
tkáni
Zdroje intracelulárních T3 a T4
D2 představuje zdroj doplňkového
jaderného (substrátem je T4)
Tkáně, pro něž je „přísun“ T3 zcela
kritický:
- Kortex
- BAT
- PIT
Fyziologický význam:
- Normální vývoj
- Regulace funkce štítné žlázy
- Chlad - termoregulace
Preferenční využití plasmatického T3
Klinický přesah
- Amiodaron (D1/D2 (-))
- Propylthiouracil (D1 (-))
- Glukokortikoidy (D3 (+))
Dietární jód a jeho význam
- Biodostupnost organického i anorganického I
- ECF + Ery, sliny, žaludeční šťáva
- mateřské mléko
- I- fitrovány s pasivní reabsorpcí 60 – 70 %
- Ztráty stolicí (10 – 20 mg/den)
- Nejvyšší denní příjem u Japonců (několik mg)
- V řadě zemí příjem klesá – stravovací návyky
- Vincentka
Deficit a nadbytek jodu
Deficit
- Prudký pokles T4, vzestup TSH
- Žádné změny v T3
- Zvýšení exprese NIS, TPO, Tg, organifikace jodu a obratu Tg
- Zvýšení D2 v CNS, hypothalamu a hypofýze
- Stimulace folikulárních buněk (TSH)
- Dlouhodobý deficit – snížení D3
- Pokles suplementace pod 75 µg/den (Čína, Indie, Indonésie,
Afrika)
- hypothyroidismus
Nadbytek
- Zprvu nárůst, poté pokles organifikace jodu (Wolff–Chaikoff
effect)
- Dlouhodobé podávání vysokých dávek jodu =
hypothyroidismus a struma
- Snížená exprese NIS
- Okamžitá inhibice sekrece hormonů ŠZ
Fyziologické účinky hormonů štítné žlázy
- Nejaderné receptory
- Interakce s adaptorovými proteiny
- Regulace transkripční aktivity (heterodimerní receptory
různých typů)
- cAMP
- MAPK
- Ca2+-ATPáza (+)
- Na+/K+ ATPáza (+)
- Na+/H+ antiporter (+)
- Glukózové transportéry
Buněčná odpověď
- Normální vývoj a růst
- Kontrola metabolismu
Orgánově specifické účinky TH
Kosti
- Vývoj a růst kostí
- Regulace aktivity osteoblastů, osteoklastů a chondrocytů
- Zvýšení kostního obratu (pozn. osteoporóza)
Kardiovaskulární systém
- Inotropní a chronotropní efekt – zvýšení počtu badrenergních
receptorů
- (+) srdeční výdej a IVF
- (-) cévní rezistence
- změny v transkripční aktivitě:
-Ca2+-ATPáza
-Fosfolamban
-Myosin
−b-AR
- AC
- Na+/Ca2+ výměník, Na+/K+-ATPáza, napěťově řízené
IK
Metabolismus
- zvýšení bazálního metabolismu a spotřeby kyslíku v tkáních
-Stimulace Na+/K+-ATPázy, počtu a citlivosti b-adrenergních
receptorů, zvýšená spotřeba kyslíku ve tkáních, zvýšená
produkce tepla
-Zvýšená utilizace Glu v tkáních
-Lipolýza, zvýšená exprese LDL receptorů v játrech
-Zvýšený obrat cholesterolu
-Proteinový anabolismus (fyziologicky, fetální vývoj + 1. rok
života) X katabolismus (nadbytek)
Játra
- regulace metabolismu triglyceridů, lipoproteinů a cholesterolu
- (+) metabolismus MK
- (+) glukoneogeneze
- (+) mitochondriální respirace
CNS
- Exprese genů spojených s myelinizací, buněčnou diferenciací,
migrací a signalizací
- Axonální růst a další vývoj
GIT
- (+) resorpce monosacharidů
- (+) motilita
Orgánově specifické účinky TH
Dýchací systém
- udržení fyziologické reaktivity dechového centra
- hyperventilace (hyperthyreóza) X hypoventilace
(hypothyreóza)
Svaly
- Stimulace oxidativní fosforylace
- vzestup tvorby ATP v mitochondriích
- zvýšená exprese Ca2+ ATPázy
- zvýšení tvorby těžkých řetězců myosinu a s vysokou
afinitou k ATP
Kůže
- zvýšený obrat proteoglykanů
Krvetvorba
- zvýšená spotřeba kyslíku se zvýšenou tvorbou erytropoetinu
- Zvýšený obrat 2,3-BPG v ery
- Zvýšená dostupnost kyslíku periferním tkáním
Endokrinní orgány
- zvýšený obrat kortizolu
- Inhibice produkce TRH a TSH
- Zvýšená produkce PRL
- Zvýšená produkce GH a IGF-1
Imunitní systém
- zvýšení počtu a citlivosti b-adrenergních receptorů lymfocytů
- urychlení involuce thymu
Funkce štítné žlázy během hladovění a nemoci
Hladovění
- Pokles plazm. T3, vzestup rT3, T4 bez
změny
- Upregulace D3
- Pokles spotřeby kyslíku
- Zpomalení srdeční frekvence
- Pozitivnější dusíková bilance
= mechanismy šetřící energii a proteiny
- Chronická malnutrice – pokles plasm. T3
Nemoc
- Změny konverze T4 na T3 (D2) – vazba na TSH
- IL-6
- Vzestup intra- a extracelulárních ROS = změny v aktivitě dejodáz – snížení konverze T4 na T3 ALE beze změny
v D3
- Možná terapie – infuze TSH + GHRP2
- Bipolární poruchy – (+) TSH, (-) T4
- Těžké deprese – (-) TSH, (+) T4
Hormony a štítná žláza
Glukokortikoidy
- Nadbytek
- Pokles pulzní sekrece TSH a sekrece TRH (ak.)
- Snížení syntézy transportních proteinů
- Zvýšení aktivity (exprese) D3
- Vzestup rT3, pokles poměru T3/T4
- Nedostatek
- Vzestup TSH
Pohlavní hormony
- Estrogeny
- Vzestup TBG a jeho poločasu
- TSH (+ 15 – 20 %)
- Androgeny
- Pokles TBG
GH
- (+) T3, (-) T4
- Dejodázy (D3, -)
Hypothyreóza
Poruchy osy včetně mutací
Goitrogeny a léčiva
Primární versus sekundární
- Citlivost na chlad
- Suchá chladná pokožka
- Zpomalení pohybů
- Pomalá tichá řeč
- Bradykardie
- Retence vody
- Psychomotorická retardace (děti)
- Myxedém (hromadění komplexů
proteinů, polysacharidů, hyaluronové
kyseliny a kyseliny chondroitinsírové v
kůži)
- Hypotyreóza od narození = kretenismus
Hyperthyreóza
Gravesova choroba, difuzní toxická
struma, toxická nodulární struma,
nevhodná farmakoterapie, nadbytečný
příjem jodu, thyroiditida, folikulární
karcinom, nádory produkující TSH
- Zvýšený BMR
- Změny v reaktivitě na katecholaminy
- Exoftalmus (infiltrace extraokulárních svalů
a tkáně lymfocyty a fibroblasty (periokulární
fibroblasty)
- Neklid
- Tachykardie
- Hyperventilace
Hypo- versus hypertyreóza
Parameter Hypotyreóza Hypertyreóza
BMR (-) (+)
Metabolismus sacharidů Glukoneogeneze (-)
Glykogenolýza (-)
Glykémie (N)
Glukoneogeneze (+)
Glykogenolýza (+)
Glykémie (N)
Metabolismus proteinů Proteosyntéza (-)
Proteolýza (-)
Proteosyntéza (+)
Proteolýza (+)
Svalová hmota (-)
Metabolismus lipidů Lipogeneze (-)
Lipolýza (-)
Sérový cholesterol (+)
Lipogeneze (+)
Lipolýza (+)
Sérový cholesterol (-)
Termogeneze (-) (+)
ANS Cirkulující katecholaminy (N) Zvýšená reaktivita – b-AR (+)
Cirkulující katecholaminy (-)