praktikum č. 6 IMUNODEFICIENCE KOMPLEXNOST REGULACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU KOMPLIKACE IMUNODEFICIENCÍ sklon k infekčním komplikacím → především závažným infekčním komplikacím infekce mohou být způsobeny neobvyklými nebo oportunními patogeny odpověď na antibiotickou léčbu může být nedostatečná především u primárních imunodeficiencí nacházíme další komplikace dané dysregulací imunitního systému → autoimunity, alergická onemocnění, zánětlivá onemocnění. je zvýšen výskyt malignit → toto zvýšení je extrémní u primárních imunodeficiencí asociovaných se zvýšenou lomivostí chromozomů TYPICKÉ INFEKČNÍ KOMPLIKACE PODLE TYPU IMUNODEFICIENCE protilátkové imunodeficience opouzdřené bakterie poruchy komplementu meningokokové infekce, jiné opouzdřené baktérie T-lymfocytární imunodeficience herpesvirové infekce (nejdůležitější je cytomegalovirus), Pneumocystis jirovecii, mykobakteriální infekce, hluboké plísňové infekce poruchy fagocytózy mykotické infekce, některé bakteriální infekce 10 VAROVNÝCH PŘÍZNAKŮ PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ 1 4 a více nových infekcí středouší v průběhu 1 roku 2 2 a více závažných sinusitid v průběhu 1 roku 3 2 - měsíční a delší léčba antibiotiky s nedostatečným efektem 4 2 a více pneumonií v průběhu 1 roku 5 neprospívání novorozence/kojence (nedostatečný váhový přírůstek a pomalý růst) 6 opakované hluboké kožní nebo orgánové abscesy 7 perzistující kandidóza sliznic nebo kožní mykotické infekce 8 potřeba intravenózní antibiotické léčby pro zvládnutí infekce 9 2 a více hlubokých infekcí nebo septikémie 10 pozitivní rodinná anamnéza (potvrzená primární imunodeficience v rodině) PROSÍM, ZAPAMATUJTE SI … manifestací imunodeficitu není zvýšená frekvence banální a rychle ustupujících infekcí na možnost imunodeficitu nás spíše upozorní výskyt závažných infekčních komplikací důležitým varovným příznakem je i kombinace s dalšími manifestacemi imunopatologických chorob i nevysvětlitelné neprospívání kojence může být prvním příznakem závažného imunodeficitu velmi důležitá je pozitivní rodinná anamnéza buď prokázaného imunodeficitu v rodině, nebo nevysvětlitelného časného úmrtí v rodině IMUNODEFICITNÍ STAVY PRIMÁRNÍ následek genetické poruchy obvykle závažné, poměrně řídké SEKUNDÁRNÍ důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu ... velmi časté s výjimkou AIDS a granulocytopenií obvykle mírně probíhající TĚŽKÝ KOMBINOVANÝ IMUNODEFICIT Severe Combined ImmunoDeficiency (SCID) kombinovaný deficit T lymfocytů i B lymfocytů SCID nejčastější klinické příznaky velmi časný nástup obtíží → první měsíce života závažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu chronické průjmy → ne vždy lze prokázat etiologické agens kožní infekce a exantémy neprospívání i při nepřítomnosti průjmů SCID infekce způsobené atypickými patogeny pneumocystová pneumonie cytomegalovirová pneumonitida atypické mykobakteriózy kandidiáza orofaryngu, kůže diseminovaná BCG-itis SCID nejdůležitější laboratorní nálezy opakovaně nalezená lymfopenie velmi nízké počty T lymfocytů porušená proliferativní odpověď po stimulaci mitogeny počty B-lymfocytů a NK buněk jsou variabilní obvykle nízké hladiny IgM a IgA, hladiny IgG nestoupají geneticky je možno prokázat mutace několika desítek genů, které mohou být příčinou SCID TERAPIE SCID je nutná včasná transplantace hematopetických buněk (HSCT) experimentálně se u některých forem SCID používá i genový transdukce do doby provedení HSCT je nutná antibiotická, případně antivirová a antimykotická profylaxe, podávání imunoglobulinů, udržování pacienta ve sterilním prostředí Bubble boy - David Phillip Vetter (1971 – 1984) PORUCHY TVORBY PROTILÁTEK projevují se především komplikovanými a častými infekcemi dýchacích cest kauzálním agens většiny infekcí jsou opouzdřené baktérie (Haemophilus, Pneumokok a další) mohou se objevit i meningitidy nebo průjmy X-VÁZANÁ (BRUTONOVA) AGAMAGLOBULINÉMIE příčinou je mutace genu pro Brutonovu tyrozinkinázu opakované a závažné infekce zejména respiračního traktu (otitidy, bronchitidy, pneumonie) příčinou infekcí jsou zejména opouzdřené baktérie manifestace začíná obvykle mezi 4-12 měsícem věku důležitý je anamnestický údaj o časných úmrtích v rodině ukazující na možnou X-vázanou dědičnost laboratorně nacházíme obvykle velmi nízké hladiny všech imunoglobulinových tříd a nepřítomnost B-lymfocytů Pre B-cell receptor BĚŽNÁ VARIABILNÍ IMUNODEFICIENCE (CVID) hypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti dominují příznaky infekcí dýchacích cest (opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy → může dojít k vývinu bronchiektázií a/nebo plicní fibrózy) někteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí častý je výskyt autoimunitních chorob (hlavně perniciózní anémie) laboratorně nacházíme pokles hladin imunoglobulinů, B lymfocyty bývají přítomny SELEKTIVNÍ DEFICIT IGA prevalence v naší populaci 1:400 osob většina IgA deficitních osob je zcela bez klinických obtíží klinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku je prokázán i zvýšený výskyt autoimunitních chorob (výskyt celiakie je 5x vyšší než v běžné populaci), ale i některých forem alergií !!! pozor na výskyt anti-IgA protilátek !!! T-LYMFOCYTÁRNÍ PRIMÁRNÍ IMUNODEFICITY většinou v kombinaci s dalšími neimunodeficitními příznaky náchylnost k virovým, mykotickým a mykobakteriálním infekcím DI GEORGEŮV SYNDROM porucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky poruchy vývoje srdce a velkých cév → Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberantní pravá a. subclavia porucha vývoje příštitných tělísek → hypokalcemické křeče porucha vývoje thymu → T-lymfocytární imunodeficit typická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, mikrognacie, hypertelorismus, široké a krátké philtrum. diagnóza: mikrodelece 22q11.2 DEFICIENCE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU deficience C1-C4 častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like) a náchylnost k pyogenním infekcím deficience C3-C9 zejména náchylnost k pyogenním infekcím, u deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy deficience C1-inhibitoru hereditární angioedém (HAE) HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM způsoben deficitem C1-inhibitoru (C1-INH) dominantně dědičný dochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci a podobně vazoaktivní peptidy (C3a, C5a, ale zejména bradykinin) způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edému klinické příznaky nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM C1-inhibitor reguluje komplement kinin/kallikrein koagulační systém EDÉM POSTIHUJE respirační trakt gastrointestinální trakt podkoží MANÓZU VÁŽÍCÍ LEKTIN (MBL, MBP) po vazbě na manózové zbytky na povrchu baktérií aktivuje C2 a C4 složku komplementu asi u 25% populace lze prokázat heterozygótní deficit deficit MBP je asociován s vyšší frekvencí banálních infekcí a komplikací při cytostatické léčbě PORUCHY FAGOCYTÓZY manifestací je především sklon ke tvorbě abscesů (případně flegmón) z mikrobů se uplatňují především baktérie a plísně CHRONICKÁ GRANULOMATÓZNÍ CHOROBA opakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy granulomy mohou působit útlak, například žlučovodů většinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti příčinou je porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku DEFICIT LEUKOCYTÁRNÍCH INTEGRINŮ (LAD) opožděné odhojování pupečníku s omfalitidou abscesy s malou tvorbou hnisu často postižena periproktální oblast, objevují se gingivitidy, lymfadenitidy, kožní infekce porucha hojení ran v krvi výrazná leukocytóza i mimo akutní infekci příčinou syndromu je porucha syntézy CD18, nevytváří se komplex CD11/CD18 (b2 integrin umožňující vazbu ganulocytů na endotelie) Downloaded from: StudentConsult (on 19 July 2006 06:34 AM) © 2005 Elsevier Interakce leukocytů s endoteliemi při přechodu leukocytu z cévy do extravaskulárního prostoru DALŠÍ DOBŘE DEFINOVANÉ IMUNODEFICITY většinou komplexní vrozené imunodeficity doprovázené dalšími neimunodeficitními příznaky WISKOTTŮV-ALDRICHŮV SYNDROM X-vázaná dědičnost diagnostická triáda ATOPICKÝ EKZÉM (někdy i další alergické) TROMBOCYTOPENIE (s krvácivou diatézou) IMUNODEFICIT (postiženy zejména plíce) sklon ke vzniku B lymfomů lze prokázat abnormality tvorby imunoglobulinů i T-lymfocytů léčebně je nejúspěšnější transplantace hematopoetických buněk ATAXIA TELANGIECTASIA MOZEČKOVÁ ATAXIE OKULOKUTÁNNÍ TELANGIEKTAZIE IMUNODEFICIT (s projevy hlavně v respiračním traktu) vysoký sklon k malignitám laboratorní diagnostika → vysoká hladina AFP, vysoká lomivost chromozomů NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROM ( SYNDROM SEEMANOVÉ) kongenitální mikrocefalie růstová retardace opakované infekce, zejména respirační imunodeficit (buněčný i humorální) faciální dysmorfie (ustupující brada a čelo, prominující nos) vývoj malignit, zejména lymforetikulárních heterozygotní nosičství genu NBS1 v České populaci → 1/106! SKUPINA ONEMOCNĚNÍ MUKOKUTÁNNÍ KANDIDIÁZY vrozené poruchy imunity vedoucí k chronickým a obtížně léčitelným kandidovým infekcím sliznic → hlavně ústa, genitál kůže a zejména kožní deriváty → nehty nejčastější formy bývají doprovázeny různými endokrinopatiemi → příkladem je APECED syndrom při mutaci genu AIRE (v thymu umožňuje expresi tělových antigenů při procesu negativní selekce thymocytů) KANDIDIÁZA V ÚSTECH LÉČBA PRIMÁRNÍCH IMUNODEFCIENCÍ SCID a další těžké kombinované imunodeficity transplantace hematopoetických buněk pokusy o genovou terapii protilátkové imunodeficity imunoglobulinová substituce někdy antibiotická profylaxe SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICITY poruchy metabolismu urémie, diabetes, malnutrice iatrogenní vlivy cytostatika, imunosuprese nádorová onemocnění virová onemocnění AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza splenektomie stres úrazy, operace, celková anestézie IMUNODEFICIENCE PO SPLENEKTOMII způsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (příčinou je deficit tuftsinu) snížená tvorba antipolysacharidových protilátek nejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse prevence → očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC SEKUNDÁRNÍ HYPOGAMAGLOBULINÉMIE porucha tvorby protilátek chronická lymfatická leukémie (CLL) lymfomy myelom řada léků, zejména postihujících B lymfocyty (monoklonální protilátky proti B lymfocytům, další imunosupresiva, ale třeba také antiepileptika) zvýšené ztráty imunoglobulinů nefrotický syndrom exsudativní enteropatie střevní lymfangiektázie Menetriérova choroba ONEMOCNĚNÍ ZPŮSOBENÉ HIV způsoby přenosu SEXUÁLNĚ nechráněným pohlavním stykem s HIV+ člověkem PARENTERÁLNĚ nitrožilní narkomané, příjemci krve a krevních derivátů VERTIKÁLNĚ z HIV+ matky na dítě STRUKTURA HIV lymfocyty T s transmembránovým glykoproteinem CD4 subpopulace Th lymfocytů plicní makrofágy mozkovou mikroglii dendritické buňky v kůži a v lymfatických uzlinách ONEMOCNĚNÍ ZPŮSOBENÉ HIV HIV infikuje BUNĚČNÉ RECEPTORY PRO HIV CD4 → vazba na gp120 CCR5 a CXCR4 → chemokinové receptory (nosiči alely CCR5Δ32 jsou výrazně rezistentnější proti infekci pohlavní cestou a mají při infekci lepší prognózu) CYKLUS HIV V NAPADENÉ BUŇCE VLIV POČTU CD4+ LYMFOCYTŮ NA SYMPTOMATOLOGII HIV INFEKCE KLASIFIKACE HIV INFEKCE PODLE CDC 3 klinické kategorie A asymptomatický průběh B „malé“ oportunní infekce C „velké“ oportunní infekce a jiné stavy definující AIDS KLASIFIKACE HIV INFEKCE PODLE CDC 3 laboratorní kategorie laboratorní kategorie abs.počet CD4+ podílCD4+ na celk.poč. lymfo v % 1 > 500 > 29 % 2 200-500 14 – 29 % 3 < 200 < 14 % KLINICKÁ KATEGORIE A akutní (primární) HIV infekce asymptomatická HIV infekce perzistující generalizovaná lymfadenopatie HIV PRIMOINFEKCE akutní retrovirový syndrom primární HIV infekce syndrom infekční mononukleózy, („mononucleosis-like syndrom“) 50-70% infikovaných 2-6 týdnů po expozici PŘÍZNAKY HIV PRIMOINFEKCE horečky, lymfadenopatie, faryngitida exantém, obvykle prchavý, často morbiliformní myalgie, artralgie, průjem, cefalgie nauzea, zvracení, hepatosplenomegalie soor neurologická symptomatologie aftózní stomatitida … a další … PERZISTUJÍCÍ GENERALIZOVANÁ LYMFADENOPATIE déle než 3 měsíce 1/3 HIV infikovaných počet CD4 lymfocytů nerozhoduje uzlinky 0,5-2,0 cm, mobilní, nebolestivé biopsie → nespecifická lymfadenitida s hyperplázií folikulů terapie → žádná KLINICKÁ KATEGORIE B horečka > 38,5 °C déle než měsíc průjem déle než měsíc orofaryngeální kandidová infekce vulvovaginální kandidová infekce (chronická nebo obtížně léčitelná) herpes zoster recidivující nebo postihující více dermatomů orální „vlasatá“ leukoplakie VLASATÁ LEUKOPLAKIE NA JAZYKU KLINICKÁ KATEGORIE C ( AIDS ) pneumocystová pneumonie toxoplazmová encefalitida ezofageální, tracheální, bronchiální nebo plicní kandidóza chronický anální herpes simplex nebo herpetická bronchitida, pneumonie nebo ezofagitida CMV retinitida, generalizovaná CMV infekce progresivní multifokální leukoencefalopatie mykobakteriální infekce KLINICKÁ KATEGORIE C CHARAKTERISTICKÉ NÁDORY Kaposiho sarkom maligní lymfomy (Burkittův, imunoblastický a primární cerebrální lymfom) AIDS SYNDROM ZÍSKANÉHO IMUNODEFICITU je definován jako soubor klinických forem onemocnění, především oportunních infekcí a malignit, které se rozvinou v důsledku destrukce funkcí imunitního systému virem HIV virus přetrvává v organismu od jeho získání nepřetržitě, infekce probíhá s neúprosnou progresí a končí smrtí klinické známky onemocnění se vyvíjejí tak, že lze postupně rozlišovat různá vývojová stádia, která jsou v současnosti formulována v mezinárodně uznávané klasifikaci Kaposiho sarkom Kaposiho sarkom Kaposiho sarkom KLINICKÁ KATEGORIE C další komplikace HIV encefalopatie „wasting syndrom“ TERAPIE HIV INFEKCE antiretrovirová nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy inhibitory HIV proteinázy inhibitory fůze inhibice integrázy současná léčba využívá vždy kombinace antivirotik různých skupin (obvykle kombinace tří léků) někdy je využívána profylaxe pneumocystové pneumonie (cotrimoxazol), antivirotika, antimykotická antibiotika DIAGNOSTIKA HIV INFEKCE průkaz protilátek ELISA Western blott průkaz antigenu p24