NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE praktikum č. 12 RELATIVNÍ VÝSKYT MALIGNÍCH NÁDORŮ hematopoetické nádory (8-10 %) lymfomy (57 %) leukémie (29 %) plasmocytomy (myelomy) (14 %) ostatní (90-92 %) karcinomy sarkomy NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ … třetí nejčastější příčina smrti PŘÍČINA vyšší věk změněné potravní zvyklosti expozice fyzikálním a chemickým faktorům DŮSLEDEK toxický účinek na DNA člověka mutace DNA poškození enzymů, které zpracovávají informace z DNA NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ poškození DNA exogenní faktory ionizující záření UV světlo chemické sloučeniny (cigaretový kouř, potraviny, pracovní prostředí, infekce) endogenní faktory vrozené genetické poruchy kyslíkové radikály důsledky poškození DNA → zlomy, inzerce, delece, mutace, které mění smysl kodónů; opravné mechanismy DNA nejsou univerzální (vznik geneticky podmíněných nádorů) NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ charakteristika nádorové buňky ztráta schopnosti apoptózy schopnost nekonečného dělení schopnost invadovat NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ v genomu normální buňky → protoonkogeny bílkoviny pro přenos signálů z povrchu buňky do jádra a cytoplazmy regulace růstu a diferenciace buňky mohou se změnit na → abnormální onkogeny jejich produkty se podílejí na maligní transformaci buňky VZNIK NÁDOROVÉHO ONEMOCNĚNÍ první nutná podmínka pro maligní transformaci buňky přeměna protoonkogenů na onkogeny inzerce retrovirů mutace protoonkogenů amplifikace protoonkogenů translokace protoonkogenů druhá podmínka pro maligní transformaci buňky porucha v tumorsuprimujících genech → antionkogeny jsou blokovány, inaktivovány, dysfunkční příklad: gen pro protein p53 – stimuluje apoptózu buněk s příliš poškozeným genomem; jeho funkci negativně ovlivňuje EBV TEORIE VZNIKU NÁDORŮ … IMUNITNÍ DOZOR hypotéza:nádory vznikají z malého počtu buněk, které unikly imunitnímu dozoru a nebyly odstraněny T-lymfocyty (tzn. antigen specifickou imunitní reakcí) NESPRÁVNÁ: lidé s poruchou funkce T-lymfocyty jsou stejně často postiženi nádorem, jako lidé bez poruchy T-lymfocytů současná představa za únik nádoru z imunitního dozoru je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových antigenů na dendritických buňkách T-lymfocytům (tzn. antigen nespecifickou imunitní reakcí) TEORIE VZNIKU NÁDORŮ … k účinné prezentaci antigenu je třeba, aby byla dendritická buňka aktivována nádorová tkáň → hypoxie → nekróza → zánět → aktivace abnormální antigeny rozpoznávány jako „nebezpečné vzory“→ zánět → aktivace Cooley: těžká bakteriální infekce vedla k remisi nádorového onemocnění (devitalizace) IMUNITNÍ SYSTÉM A MALIGNÍ NÁDORY imunologická úprava nádoru (cancer immunoediting) imunologická ostraha (immunological surveillance) (eliminace maligně transformovaných buněk) vytvoření rovnováhy mezi imunitním systémem a nádorem (selekce rezistentních mutantů) únik maligních buněk před imunitními reakcemi NEJDŮLEŽITĚJŠÍ MECHANISMY IMUNITNÍHO SYSTÉMU V OBRANĚ PROTI NÁDORŮM Tc lymfocyty NK buňky mechanismus ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) aktivované makrofágy NEJDŮLEŽITĚJŠÍ OBRANNÉ MECHANISMY NÁDORŮ PROTI ÚTOKU IMUNITNÍHO SYSTÉMU antigenní variabilita nádorů vznik mutantních forem, které ztratily nádorové antigeny selekce nízce antigenních variant nízká hustota exprese nádorových antigenů (ignorace imunitním systémem), sialylace povrchu nádorových buněk (zamaskování některých epitopů) malá exprese HLA antigenů I. třídy HLA antigeny I. třídy slouží jako inhibiční receptor pro NK buňky (jejich snížená exprese vede k aktivaci NK buněk převážením stimulačních signálů) tlumení funkce T-lymfocytů produkce faktorů inaktivujících T-lymfocyty nebo jiné blokující faktory (TGF-b, IL-10) exprese FasL → indukce apoptózy Tc buněk indukce apoptózy protinádorových T lymfocytů inhibice funkce dendritických buněk oxid dusnatý (inhibice apoptózy dendritických buněk), TGF-b, IL-10 (inhibice zrání dendritických buněk), vaskulární endoteliální růstový faktor (inhibice prekurzorů dendritických buněk v kostní dřeni) “Enhancement” efekt protinádorových protilátek paradoxní (pravděpodobný mechanismus – stimulace růstových receptorů protilátkami) NEJDŮLEŽITĚJŠÍ OBRANNÉ MECHANISMY NÁDORŮ PROTI ÚTOKU IMUNITNÍHO SYSTÉMU MECHANISMY ODOLNOSTI NÁDORŮ VŮČI IMUNITNÍMU SYSTÉMU často analogické jako únikové mechanismy mikroorganismů ztráta nádorových antigenů nízká exprese nádorových antigenů zamaskování nádorových Ag nádorové buňky nejsou profesionální APC (nemají CD80, CD86), proto navozují útlum Tc, Th1 lymfocytů protinádorové protilátky podporují růst nádoru produkce faktorů, které inaktivují T lymfocyty a dendritické buňky nádorové buňky exprimují FasL (indukce apoptózy protinádorových T lymfocytů) VLIV INFEKCE NA NÁDOROVÉ BUJENÍ druhá nejčastější příčina (po kouření) 15% všech případů vzniká jako následek působení infekce přímá maligní transformace buňky chronická zánětlivá reakce kyslíkové radikály proliferační aktivita buněk – nedostatek času na opravu DNA imunosupresivní účinky jednoznačný průkaz infekce maligní transformace je obtížný ROZVOJ NÁDOROVÉHO BUJENÍ virové infekce EBV lymfomy, Hodgkinova choroba, nasoferynfeální karcinom, Burkittův lymfom HHV-8 Kaposhiho sarkom, B-NHL papilomaviry karcinom děložního čípku virus hepatitidy B hepatocelulární karcinom retroviry HTLV-1 (Human Thymus-derived-cell Leukemia Virus) T-leukemie HIV-1 Helicobacter pylori chronická gastritida zánětlivá reakce aktivita NEU poškození genomu epitelových buněk žaludku adenokarcinom ROZVOJ NÁDOROVÉHO BUJENÍ bakteriální infekce NÁDOROVÉ ANTIGENY tumor specifické antigeny (TSA) není je možno prokázat na maligně netransformovaných buňkách s tumorem asociované antigeny (TAA) je možno je za určitých okolností nalézt i na normálních buňkách předpoklad pro rozpoznání nádorové buňky imunitním systémem NÁDOROVÉ ANTIGENY (TSA) komplex MHC gp I. třídy s abnormálními fragmenty buněčných proteinů produkty mutovaných genů (nebo produkty abnormálního štěpení normálních proteinů v nádorové buňce) komplex MHC gp I. třídy s fragmenty proteinů onkogenních virů u nádorů vyvolaných viry (polyoma virus, SV40, EBV a podobně) abnormální formy glykoproteinů glykosylace povrchových antigenů (zejména sialylace – připojení molekul kyseliny sialové na konce olisacharidových řetězců) je odlišná od buněk normálních idiotypy myelomů a lymfomů nádorově odvozené T nebo B lymfocyty mají na svém povrchu TCR/BCR, jejichž vazebná místa jsou unikátními antigennímo strukturami NÁDOROVÉ ANTIGENY (TAA) onkofetální antigeny přítomné v normálních embryonálních buňkách mizející v postnatálním období α-fetorprotein (AFP): hepatomy; karcinoembryonální antigen (CEA): karcinom tlustého střeva melanomové antigeny silně exprimovány na melanomových buňkách (méně na melanocytech nebo jiných buňkách, např. testikulární tkáň) MAGE-1, Melan-A antigen Her2/neu silně exprimován na buňkách karcinomu prsu (méně na normálních epiteliálních buňkách) prostatický specifický antigen (PSA) může provázet taky benigní hyperplázii prostaty sledování koncentrace solubilního PSA v séru se používá pro screening a sledování účinnosti léčby karcinomu prostaty diferenciační antigeny leukemických buněk přítomny normální buňkách vývojové řady leukocytů, ze které jsou nádorové buňky odvozeny povrchový antigen akutních lymfoblastických leukémií (CALLA; CD10; common acute lymphoblastoid leukaemia antigen) TUMOR MARKERY látka produkovaná maligními buňkami nebo organismem jako odpověď na nádorové bujení antigeny lokalizované na povrchu biomembrán, enzymy, fragmenty cytoplazmatických struktur uvolňované při zániku buňky do okolí atd. prokázat je lze v tělních tekutinách (krev, moč) nebo přímo v nádorové tkáni MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE citlivost záchytu je závislá na pohyblivosti monoklonální komponenty pokud je monoklonální komponenta v gama zóně, detekční limit je kolem 1 g/l pokud se překrývá s jinými bílkovinami (např. v beta zóně), detekční limit je mnohem vyšší termín biochemický i klinický biochemicky nález monoklonálního imunoglobulinu v krvi nebo moči k identifikace a kvantifikace se používá elektroforéza sérových bílkovin séra a moči termín biochemický i klinický klinicky onemocnění či stav patofyziologicky související s klonální proliferací lymfoidní řady s plazmocytoidní diferenciací a častou přítomností monoklonálního imunoglobulinu MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) mnohočetný myelom AL amyloidóza doutnající mnohočetný myelom jiné maligní lymfoproliferativní nemoci solitární nebo extramedulární plazmocytom makroglobulinémie jiné DETEKCE MONOKLONÁLNÍHO IMUNOGLOBULINU detekce monoklonálních imunoglobulinů se daří pomocí imunofixace u 93 % nemocných klasickou elektroforézou se podaří monoklonální imunoglobulin prokázat asi v 80 % případů u 20 % nemocných jsou produkovány pouze monoklonální lehké řetězce, není tvořena kompletní molekula monoklonálního imunoglobulinu; u těchto pacientů jsou monoklonální lehké řetězce metodou imunofixace prokazovány obvykle pouze v moči, v séru se jejich průkaz klasickou metodou imunofixace nedaří pro jejich nízkou koncentraci IMUNOFIXACE princip metody rozdělení séra pacienta elektroforézou na gelu do 6 drah do drah se napipetuje monospecifické antisérum (anti- IgG, IgA, IgM, kappa, lambda) antiséra difundují do gelu a v místě reakce s příslušným antigenem vytváří imunokomplexy ve formě precipitátu Využití v klinické praxi: imunofixace bílkovin séra - určena k typizaci paraproteinu imunofixace bílkovin moče - určena k identifikaci paraproteinu, lehkých řetěců kappa a lambda v moči (Bence-Jonesova bílkovina) elektroforetická separace proteinů v gelu a jejich následná imunoprecipitace s monospecifickými antiséry … do jednotlivých drah se aplikují monospecifická antiséra proti IgG, IgA, IgM a lehkým řetězcům  a  … anti-IgG anti-IgA anti-IgM anti- anti- klasickéděleníelektroforézou … po rozdělení séra 1 pacienta elektroforeticky v 6 drahách se přiloží šablona s vyříznutými proužky v zónách elektroforetických drah … IgM IgAIgG  monoklonální band průkaz monoklonálního imunoglobulinu a jeho typizace MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE NEJASNÉHO VÝZNAMU (MGUS) klinicky němý bezpříznakový stav, při kterém nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu (MM), Waldenströmovy makroglobulinemie, AL-amyloidózy nebo jiného zhoubného lymfoproliferativního onemocnění dlouhodobým sledováním bylo prokázáno, že jde o možnou prekancerózu s přechodem v maligní monoklonální gamapatií v přibližně 1 % případů za rok pravděpodobně všechny případy MM vznikají transformací z MGUS DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA MGUS monoklonální IgG v séru < 35 g/l monoklonální IgA v séru < 20 g/l exkrece lehkých řetězců močí < 1 g/24 h počet plazmocytů v myelogramu < 10 % normální koncentrace Ca, hemoglobinu a kreatininu nejsou lytická ložiska na rtg snímcích skeletu, případně na MR zobrazení nejsou známky amyloidózy nebo light chain deposition disease Pro stanovení dg musí být splněna všechna kritéria! MNOHOČETNÝ MYELOM maligní choroba způsobená maligní transformací B lymfocytů, jejich nekontrolovanou proliferací a diferenciací v plazmatické buňky proliferace a akumulace plazmatických buněk se děje převážně v kostní dřeni patologické plazmatické buňky (myelomové buňky) tvoří monoklonální imunoglobuliny a další cytokiny, způsobující poměrně pestré a různě intenzivně vyjádřené projevy nemoci (nejčastěji nemoc způsobuje osteolýzu, poruchu funkce ledvin a útlum krvetvorby) maligní mutace B lymfocytu ve folikulu lymfatické tkáně nekontrolovatelná proliferace a diferenciace na plazmatické buňky → zachovávají si schopnost migrace a proliferace terminální stádium → zralá myelomová buňka, která již dále neproliferuje nekontrolovatelná proliferace a dlouhověkost myelomové buňky MNOHOČETNÝ MYELOM MNOHOČETNÝ MYELOM tvoří monoklonální imunoglobulin (dříve nazývaný paraprotein) kompletní imunoglobulin jen lehké řetězce J řetězce nesekreční varianta nemoci přibližně 3 % nemocných nemají metodou imunofixace prokazatelný monoklonální imunoglobulin v krvi ani v moči tato forma nemoci je nazývána nesekreční mnohočetný myelom u těchto nemocných se však někdy podaří novou metodou analýzy volných lehkých řetězců v krvi prokázat patologické zvýšení jednoho typu lehkých řetězců extramedulární plasmycytom solitární kostní plasmocytom multifokální myelom difúzní myelom plasmatický sarkom KDY MYSLET NA MOŽNOU DIAGNÓZU MM? poškození skeletu osteolytická ložiska, bolesti kostí osteoporóza bez lytických ložisek bolesti zad stejné jako při diskogenních potížích zlomenina při neodpovídajícím násilí poškození ledvin proteinurie, nefrotický syndrom, renální insuficience obtížná dif dg. glomerulonefritidy v.s. některého z typů poškození ledviny myelomem příznaky z postižení krvetvorba časté infekce, snížení koncentrace polyklonálního imunoglobulinu anémie, trombocytopenie, vysoká sedimentace (FW) WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINÉMIE příznaky nemoci lze obecně dělit na projevy insuficience kostní dřeně projevy toxicity monoklonálního imunoglobulinu, případně projevy extramedulární proliferace lymfoplazmocytárního lymfomu (lymfadenopatie, splenomegalie) nespecifické příznaky chronická únava, která nemizí ani po dostatečném odpočinku, pocit slabosti a nevýkonnosti, případně úbytek hmotnosti AMYLOIDÓZA termín amyloid použil poprvé Virchow v roce 1854 – nazval tak patologický extracelulární materiál v játrech označení pro chorobný stav, při němž se v různých orgánech začne hromadit bílkovinná sloučenina zvaná amyloid, kterou není naše tělo schopné odbourávat existuje velké množství těchto amyloidních bílkovin, je jich známo několik desítek amyloidóza může být vrozená nebo získaná AMYLOIDÓZA ZÍSKANÁ primární amyloidóza (AL amyloidóza) nádorové choroby z krevních buněk (mnohočetný myelom) nádorové leukocyty z bílých krvinek tvoří velké množství defektních a špatně funkčních protilátek, které jako látky bílkovinné povahy a jejich fragmenty se stávají základem onoho amyloidu sekundární amyloidóza (AA amyloidóza) doprovází jakékoliv chronické zánětlivé onemocnění při jakémkoliv zánětu v těle se vytváří široké spektrum bílkovin, které označujeme jako proteiny akutní fáze při chronickém zánětlivém procesu jsou hladiny těchto bílkovin zvýšené trvale a některá z nich se může začít hromadit a ukládat jako amyloid. AA amyloidóza: revmatoidní artritida, Crohnova choroba, Bechtěrevova nemoc, ulcerózní kolitida KLINICKÉ PŘÍZNAKY AMYLOIDÓZY velmi variabilní depozita amyloidu poškozují tkáně a orgány není orgán, který by nemohl být postižen typické jsou periorbitální hematomy, makroglosie, indurace, krvácivé projevy, infiltrace srdce, jater, ledvin a podobně příklad vzácné komplikace: vychytávání faktoru X amyloidem a z toho plynoucí krvácení, izolované infiltrace střeva TERAPIE NÁDORŮ základem je chirurgické odstranění nádorů, chemoterapie nebo radioterapie imunoonkologická terapie indukce protinádorové imunity využití imunitních mechanismů k cílenému nasměrování léčiva k místu nádoru odstranění minimální reziduální choroby IMUNOONKOLOGICKÁ TERAPIE monoklonální protilátky → (anti-CD20, anti-HER2) check point inhibitor blockers → (anti-PD, anti-PDL1, anti-CTLA4) adoptivní buněčné terapie → (TIL, DC vakcíny, CAR) imunomodulační preparáty → auto a alo HSCT (mechanismus GVLR), imunostimulační a imunomodulační cytokiny (INF-α, IL-2), indukce zánětu se stimulací Th1 buněk (BCG vakcína) TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie pomocí protilátek protilátka slouží jako nosič léčiva, nebo se využívá jejich fyziologických funkcí (opsonizace, indukce ADCC, aktivace komplementu) monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům bispecifické protilátky čištění buněk kostní dřeně monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům: Herceptin → mAb anti-HER2/neu (léčba zbytkové nemoci u karcinomu prsu) Mabthera → mAb rituximab anti-CD20 (léčba lymfomů) Mylotarg → mAB gemtuzumab proti antigenu myeloidních buněk CD33 konjugovaná s cytostatikem kalicheamycinem TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie pomocí protilátek bispecifické protilátky jedno vazebné místo reaguje s nádorovým antigenem a druhé se váže na molekulu na povrchu T buněk nebo NK buněk (CD3, CD2, CD16) klinické pokusy EpCAM a CD3 (léčba karcinomu prostaty) CD16 a CD30 (léčba Hodgkinovy choroby) TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie pomocí protilátek čištění buněk kostní dřeně pro autologní transplantaci odběr kostní dřeně pacienta s nádorovým onemocněním v remisi odstranění zbytku nádorových buněk pomocí monoklonálních protilátek namířených proti nádorovým antigenům chemoterapie nebo radioterapie pacienta ke zničení jeho vlastní krvetvorby transplantace vlastní kostní dřeně obsahující kmenové buňky TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie pomocí protilátek slouží k aktivaci buněk imunitního systému nespecifická stimulace zánětu mykobakteriální vakcína (např. karcinomy močového měchýře) stimulace buněk LAK a TIL LAK (lymfokine activated killers) → stimulace T-lymfocytů a NK působením IL-12 (aktivace i utlumených nádorově specifických buněk) TIL (tumor infiltrating lymphocytes) → lymfocyty z nádoru + cytokiny, účinnější než LAK TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech slouží k aktivaci buněk imunitního systému zlepšení antigen-prezentující funkce nádorových buněk in vitro úprava genomu tak, aby exprimovaly kostimulační molekuly (CD80, CD86) nebo tvořily cytokiny (GM-CSF, IL-2) z nádorové buňky se stane APC + cytostatika, aby se nemohly nádorové buňky dělit (následně návrat pacientovi nebo kultivace s jeho T lymfocyty) nádorové vakcíny stimulace Tc nebo Th1 působením TAA (indukce autoimunity proti tkáním obsahujícím antigen – např. depigmentace zdravých okrsků kůže u pacientů stimulovaných proti antigenu melanocytů) TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech slouží k aktivaci buněk imunitního systému imunoterapie produkty imunitního systému používání rekombinantních cytokinů k posílení buněčných mechanismů imunity maligní melanom, Grawitzův tumor ledviny, leukémie IL-2, IFN-alfa i IFN-gamma, GM-CSF TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech CAR buňky geneticky modifikované buňky mířící na TAA antigen chimérický antigenní receptor (CAR) je uměle vytvořený receptor T lymfocytů skládající se z extracelulární části vázající antigen, transmembránové oblasti a intracelulární signální domény spouštějící aktivaci buňky má přednosti cílené specifity monoklonální protilátky a zároveň schopnost aktivovat T lymfocyty svými aktivačními kostimulačními doménami T lymfocyt nesoucí CAR je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem a zároveň aktivovat i ostatní složky imunitního systému produkcí cytokinů CAR T lymfocyty představují obrovský potenciál v léčbě hematologických malignit a výzkum přináší i nové úspěchy v modifikaci CARů pro eliminaci solidních nádorů TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech „checkpointy“ imunitní odpovědi na povrchu T lymfocytů existuje velké množství aktivačních a inhibičních molekul, které se podílejí na optimálním vyladění imunitní odpovědi proti cizorodým agens a zároveň udržují imunitní rovnováhu, čímž zabraňují napadání vlastních tkání lymfocyty (obrana proti rozvoji autoimunizace) aktivační receptory → molekula CD28 → vazba na CD80/86 na APC → tzv. II. signál (kostimulační) pro aktivaci a proliferaci T lymfocytů inhibiční receptory → molekula CTLA-4 → vazba na CD80/86 na APC → inhibiční signál proti aktivaci a proliferaci T lymfocytů další inhibiční molekuly a receptory → PD-1, LAG-3, TIM-3 TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech „checkpointy“ imunitní odpovědi tyto kontrolní body imunitní odpovědi (tzv. „immune checkpoints“) blokují nadměrnou aktivaci T-buněk a omezují tak riziko vzniku autoimunitních reakcí v místě zánětu aktivovat imunitní systém lze tedy v zásadě dvěma způsoby INHIBICE INHIBITORŮ → použitím antagonistických protilátek proti inhibičním receptorům AKTIVACE AKTIVÁTORŮ → aktivací stimulačních receptorů TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech check point inhibitory zablokování kontrolních bodů imunitní odpovědi vede k odstranění inhibičních signálů T-buněčné aktivace, což umožňuje tumorreaktivním T lymfocytům překonat regulační mechanismy a zvýšit tím pádem efektivní protinádorovu imunitní odpověď anti-PD, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech check point inhibitory anti-CTLA-4 (IPILIMUMAB) první FDA schválených checkpoint od roku 2011 (metastatický melanom) nepřímý antitumorózní efekt posílením T-mediované imunitní odpovědi působí především na úrovni efektorové fáze T lymfocytů a do jisté míry tlumí také aktivitu regulačních T lymfocytů, které se podílejí na vytváření lokálního imunosupresivního mikroprostředí v nádorové tkáni CTLA-4 → cytotoxic T lymphocyte associated antigen inhibiční molekula T lymfocytů → kompetice vazby aktivační molekuly CD28 a inhibiční molekuly CTLA4 na CD80/86 TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech check point inhibitory anti-PD1 (NIVOLUMAB) blokáda PD-1 působí především na úrovni periferních tkání a orgánů a také v místě nádorového růstu → nádory mohou využívat expresi ligandu PD-L1, který po vazbě na PD-1 receptor na povrchu T lymfocytů utlumí či zcela zablokuje účinnou protinádorovou odpověď → blokádou této interakce PD-1/PD-L1 nebo PD-L2 může tedy dojít k obnovení aktivity T-lymfocytů a v ideálním případě k silnější imunitní odpovědi proti nádoru PD-1 → program cell death receptor inhibiční receptor PD-1 na T lymfocytech, B lymfocytech a NK buňkách reaguje se svými ligandami PD-L1/PD-L2 na buňkách → snížení proliferace antigenně specifických T lymfocytů v lymfatických uzlinách a snížení apopotózy regulačních T lymfocytů TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech check point inhibitory anti-PD-L1 (ATEZOLIZUMAB) a anti-PD-L2 blokáda PD-1 působí především na úrovni periferních tkání a orgánů a také v místě nádorového růstu → nádory mohou využívat expresi ligandu PD-L1, který po vazbě na PD-1 receptor na povrchu T lymfocytů utlumí či zcela zablokuje účinnou protinádorovou odpověď → blokádou této interakce PD-1/PD-L1 nebo PD-L2 může tedy dojít k obnovení aktivity T-lymfocytů a v ideálním případě k silnější imunitní odpovědi proti nádoru PD-1 → program cell death receptor inhibiční receptor PD-1 na T lymfocytech, B lymfocytech a NK buňkách reaguje se svými ligandami PD-L1/PD-L2 na buňkách → snížení proliferace antigenně specifických T lymfocytů v lymfatických uzlinách a snížení apopotózy regulačních T lymfocytů TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech kinázové inhibitory buňky přijímají prostřednictvím receptorů signály ze svého okolí, tyto signály dále zpracovávají molekuly buněčné signální kaskády uplatňuje se fosforylace proteinová fosforylace je postranslační reversibilní modifikací proteinů → fosforylace proteinů je kontrolována kinázami a fosfatázami předávání signálu mezi jednotlivými signálnímu molekulami zajišťují jejich části signálních molekul zvané kinázy → inhibitory proteinových kináz blokují specifickou kinázu a tedy přenos signálu na další molekulu blokáda může být cílena na nádorovou buňku nebo na angiogenezi TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech kinázové inhibitory inhibice kinázy, která je součástí signální dráhy v buňce, ovlivní transkripci nebo translaci genů a tím může zastavit buněčný růst, proliferaci nebo metabolismus buňky molekulárně genetické vyšetření nádorové tkáně může poskytnout informaci o tom, jaké signální dráhy nádorová buňka využívá, jestli jsou v kinázách přítomny konkrétní mutace a jaká léčba by tak mohla být účinná více jak 25 kinázových inhibitorů je povoleno pro onkologickou léčbu stávající léčba cílí na malignity s definovanou onkogenetickou aktivací kináz TERAPIE NÁDORŮ imunoterapie založená na buněčných mechanismech kinázové inhibitory IMATINIB blokuje některé proteinové kinázy včetně kinázy BCR-ABL (bez prorůstové signalizace přestává buňka růst a aktivuje mechanismus apoptózy) použití → gastrointestinální stromální tumor, chronická myeloidní leukémie, akutní lymfatická leukémie, chronická eosinofilní leukémie, myelodysplastické / myeloproliferativní onemocnění, dermatofibrosarkoma protuberans příklady dalších kinázových inhibitorů CRIZOTINIB → tyrozinkinázový inhibitor cílící na translokaci genu ALK, ROS1 a MET LAPATINIB → duální tyrosinkinázový inhibitor, který blokuje intracelulární doménu receptorů HER1 a HER2 GEFITINIB → inhibuje tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR)