Poruchy výživy a příjmu potravy I:
patofyziologie obezity, inzulinové rezistence,
koncepce metabolického syndromu
Tělesná hmotnost
Typy tukové tkáně
Regulace příjmu potravy
Adipokiny
Obezita
Metabolický syndrom
Tělesná hmotnost
• tuková tkáň
• u mužů cca 10–20% hmotnosti těla
• u žen 20–30% hmotnosti těla
• tělesná hmotnost u obou pohlaví roste s věkem
• hmotnost člověka je spojitá veličina a stanovení normy je do jisté míry
záležitostí arbitrární
• za ideální hmotnost je považována ta, při které je nejdelší očekávaná doba života
(populační optimum)
• pohled na problematiku tělesné hmotnosti je ovlivněn také kulturně,
geograficky, historicky atd.
• u některých onemocnění - zvláště endokrinopatií - je obezita jedním
z příznaků
• např. hypotyreóza
• Cushingův syndrom
• hypogonadizmus
• monogenní formy obezity
• nicméně naprostá většina obézních
pacientů do této skupiny nespadá
a trpí „běžnou“ obezitou
multifaktoriálního původu
Ale – u vybraných dg. je nadváha ochranný faktor
resp. prediktor lepší prognózy
Association of peri-diagnostic BMI with allcause
mortality in cancer patients
podobný trend u pacientů s ESRD na
dialýze, chronickým srdečním selhání,
obecně geriatričtí, AIDS, …
Hodnocení tělesné hmotnosti a složení těla
• základním kritériem je BMI (body mass index)
• podvýživa BMI 18.5
• normální 20 – 24.9
• nadváha 25 – 29.9
• obezita 30 (mírná 35 , střední  40, morbidní 40)
• BMI bohužel nepostihuje další důležitý aspekt obezity – rozložení tuku = kvalitativní
hodnocení obezity na androidní (mužský typ) a gynoidní (ženský typ)
• zdravotně rizikovější je trunkální (androidní) typ obezity u mužů i u žen
• přesněji reflektuje rozložení tuku WHR index (waist-hip ratio, poměr pas-
boky)
• dnes je běžné a doporučené prosté hodnocení obvodu pasu
• u žen se za mírně rizikovou považuje hodnota >80cm
• jako výrazně riziková hodnota >88 cm
• u mužů je to >94 respektive >102 cm
• měřením tloušťky kožní řasy kaliperem
• exaktnější stanovení množství tuku v organizmu
• podvodním vážením
• měřením vodivosti (bioimpedance)
• přesněji pomocí CT, MRI
• exaktně pomocí DEXA (dual energy X-ray absorptiometry) a izotopy
Adipocyt = buňka specializovaná ke kumulaci lipidů
• funkce adipocytů
• zásoba energie
• termoizolace
• mechanická podpora / ochrana
• endokrinní orgán (~1109 buněk = největší)
• (1) produkuje insulin-senzitizující faktory negativně korelující s počtem adipocytů (např. adiponektin)
• málo adipocytů (tj. zásobního tuku) = sval musí být velmi inzulin citlivý, tj. schopný utilizovat Glc?
• (2) insulin-rezistentní faktory pozitivně korelující s počtem adipocytů (např. rezistin)
• při dostatku NEFA nemusí být utilizace Glc ve svalu tak efektivní?
• (3) prozánětlivé faktory (cytokiny, např. TNF nebo IL-6)
Evoluce obezity a zánětu
• spolu se schopností střádat energii pro periodické doby nedostatku byla
důležitá schopnost vypořádat se s infekcí
• vývoj biologicky propojených systémů skladování energie a efektivity imunitní
reakce
• u nižších organizmů jednotný systém (např. tukové tělísko u hmyzu)
• u vyšších organizmů je to anatomicky rozděleno (játra, tuková tkáň, kostní dřeň), ale dynamicky se
ovlivňuje
• hormony tukové tkáně a dokonce nutrienty regulují imunitu (např. přes Toll-like receptory)
• interakce existuje dokonce i v rámci jednotlivých orgánů
• např. játra: hepatocyty/adipocyty/Kupferovy bb.
• dvě periodicky se střídající situace organizmu vyžadující redistribuci
využitelné energie
• hladovění (popř. ohrožení)  stresová reakce  pokles imunity
•  glukokortikoidy /  lymfocyty (materiál, zejm. proteiny, využit jako nutrienty)
• ukládání energie  produkce humorálních faktorů v tuk. tkání s prozánětlivých
efektem  odstranění patogenů
• proto obezita vede k zánětlivému stavu (low-grade inflammation)
Tvorba a utilizace tukových zásob
Tuková tkáň – typy a distribuce
• (1) “hnědá” (BAT) – novorozenci
• krk, záda, kolem velkých cév = termoregulace
• mitochondriální “uncoupling” oxidace FFA a ATP syntézy
• (2) “bílá” (WAT) uložena
• (a) v podkoží (subkutánní)
• estetická ale ne metabolická katastrofa
• (b) intraabdominálně
• viscerální
• mezi orgány – např. omentum, mesenterium
• retroperitoneálně
• (c) další lokalizace
• epikard
• lokální zdroj FFA?
• možný parakrinní efekt faktorů syntetizovaných v tuk. tkáni na
srdce
• orbita, okolí kloubů, synovie
• (3) ektopický zásobní tuk
• intraorgánově ve svalech a játrech
• tyto dvě lokalizace nejvýznamněji ovlivňují inzulinovou
senzitivitu
•  NEFA
•  adipokiny
CHARAKTERISTIKY JEDNOTLIVÝCH
TYPŮ TUK. TKÁNĚ
(1) Hnědá tuková tkáň (BAT)
WAT BAT
funkce zásoby energie produkce tepla
morfologie jeden droplet triglyceridů,
variabilní množství mitochondrií
mnoho dropletů triglyceridů, velké
množství mitochondrií
char. protein leptin UCP-1
původ Myf5-negat. progenitor. bb. Myf5-pozit. progenitor. bb.
u člověka  množství spojeno s riziky  množství spojeno s benefity
během života  počet  počet
• zajišťuje netřesovou termogenezi u novorozenců a malých savců
• ale i dospělí mají stále dost metabolicky aktivní BAT!
• rozplýlena v bílé tukové tkáni
• výchozí množství a schopnost diferenciace nových BAT může
ovlivňovat interindividuální predispozici k obezitě resp. metabol.
syndromu
• genetika?
Krebs
Cycle
e-e-
e-e-
H+H+
H+H+
Cyt C
e-eH+H+O2
H+H+H2O
ADP ATP
Cyt C
e-
O2
Q
H+`H+
NADH
NAD+
H+
H+ H+
H+H+
H+
Cyt C
H+`
e-
e-e-
IN
OUT
Animated by Peter Rabinovitch
Background after Mandavilli et al, Mutation Research 509 (2002) 127–151
Mitochondrial Electron Transport Chain
2OH- OH-
Diferenciace BAT
• společný prekurzor svalových bb. a BAT (Myf5+)
• + PRDM16  BAT
• v klasických lokalizacích (Myf5+ BAT)
• - PRDM16  svaly
• mimo to BAT také rozptýleny ve WAT (Myf5-)
• transdiferenciace z WAT???
• jsou jedinci s větším množství BAT chráněni před obezitou?
(2) Bílá tuk tkáň (WAT)
• (a) v podkoží
• estetická ale ne metabolická katastrofa
• (b) intra-abdominálně
• viscerální
• mezi orgány – např. omentum, mesenterium
• retroperitoneálně
• (c) další lokalizace
• epikard
• lokální zdroj FFA?
• možný parakrinní efekt faktorů syntetizovaných v tuk. tkáni
na srdce
• orbita, okolí kloubů, synovie
(2a) WAT – diferenciace adipocytů
• při pozitivní energetické bilanci tuková tkáň
neexpanduje pasivně = regulace diferenciace
adipocytů
• pluripotentní mesenchymová buňka (MSC)  adipoblast
 pre-adipocyt  adipocyt
• kontrola (transkripční faktory)
• peroxisome proliferator=activate receoptor  (PPAR)
• exprimován převážně v tukové tkáni, kde stimuluje diferenciaci
adipocytů, lipogenezi a tvorbu tukových zásob
• CCAAT regulatory enhancer binding protein  (CREBP)
• sterol-regulatory element binding protein 1c (SREBP1c)
• další (Wnt signální kaskáda)
• hyperplastické ale malé (1) adipocyty ukládají tuk
relativně “bezpečně”
• hypertrofické a přetížené (2) adipocyty
zodpovídají za patologii spojenou s obezitou
= „lipid owerflow“ nebo „reduced adipose
expandability“ hypotéza obezity
• omezená diferenciační plasticita tuk. tkáně (zejm.
podkožní) vede k hypertrofii stávajících adipocytů
• interinidividuální variabilita v kapacitě
diferenciace (genetika?)
Adipocyte differentiation
Adipocytes are derived from pleuripotent stem cell precursors: the mesenchymal stem cells (MSCs). MSCs can
differentiate into an osteoblast, a chondroblast, a myocyte and other cell types. These cells are thought to be
self-replicating and capable of differentiating into a mature adipocyte. Transcription factors such as
SREBP/ADD, C/EBP- and -, PPAR- and the RXR receptor are important components of the differentiation
cascade as wells as several other regulatory systems including the autocrine/paracrine growth factors, TNF-,
and the Wnt family of protein
PPAR agonisté jako antidiabetika
• Therapeutic approaches to metabolic syndrome (MetS) are
numerous and may target lipoproteins, blood pressure or
anthropometric indices. Peroxisome proliferator-activated
receptors (PPARs) are involved in the metabolic regulation of
lipid and lipoprotein levels, i.e., triglycerides (TGs), blood
glucose, and abdominal adiposity.
• PPARs are a class of nuclear transcription factors that
heterodimerize with retinoid X receptor (RXR, gray boxes)
upon physiological (i.e., fatty acids) and synthetic activation
(i.e., fibrates, glitazones etc.) to regulate the specific
indicated pathways.
• PPARs may be classified into the α, β/δ and γ subtypes.
• The PPAR-α agonists, mainly fibrates (including newer molecules
such as pemafibrate) and omega-3 fatty acids, are powerful TGlowering
agents. They mainly affect TG catabolism and,
particularly with fibrates, raise the levels of high-density
lipoprotein cholesterol (HDL-C).
• PPAR-γ agonists, mainly glitazones, show a smaller activity on
TGs but are powerful glucose-lowering agents.
• Newer PPAR-α/δ agonists, e.g., elafibranor, have been designed to
achieve single drugs with TG-lowering and HDL-C-raising effects,
in addition to the insulin-sensitizing and antihyperglycemic effects
of glitazones. They also hold promise for the treatment of nonalcoholic
fatty liver disease (NAFLD) which is closely associated
with the MetS.
• The PPAR system thus offers an important hope in the
management of atherogenic dyslipidemias, although concerns
regarding potential adverse events such as the rise of plasma
creatinine, gallstone formation, drug–drug interactions (i.e.,
gemfibrozil) and myopathy should also be acknowledged.
Hypertrofický, přetížený adipocyt
• přetížení adipocytů vede k produkci prozánětových
cytokinů
• hypoxie (HIF-1)
• stress ER
•  poměru leptin/adiponektin (tj. pro-/ protizánětlivá
signalizace)
• chemoatrakce monocytů, diferenciace a infiltraci
makrofágy
• další produkce prozánětlivých cytokinů ovlivňujících
inzulinovou senzitivitu
• kompetice Tyr- a Ser/Thr-kináz (signalizace TNF-a vs. inzulin na
úrovni IRS-1)
• zánět (“low-grade inflammation”)
• zodpovídá za rozvoj komorbidit spojených s obezitou, zejm.
T2DM, aterosklerózy, karcinogeneze, …
• biopsie tukové tkáně u štíhlého vs. obézního jedince:
(2b) Viscerální tuková tkáň
• lokalizace intraabdominální
• omentum, mesenterium, retroperitoneum
• viscerální adipocyty jsou jiné než s.c. !!!!
• nižší aktivita LPL než subkutánní tuk
• vyšší aktivita HSL než subkutánní tuk
• vyšší aktivita 11HSD1 = vyšší lokální produkce
kortizolu
• různá denzita receptorů GC, 3 adr., Inz, …
• nižší syntéza leptinu
• vyšší produkce pro-diabetogenních adipokinů
• zejm. rezistin a RBP
• suma sumárum:
• vyšší citlivost k lipolytickému účinku
katecholaminů a GC
• nižší citlivost k anti-lipolytickému účinku
inzulinu
• vyšší tendence ke GC-stimulované diferenciaci
adipocytů
• drenována v. portae = přímý efekt na játra
• glycerol je substrát pro glukoneogenezi =
diabetes/IGT/IFG
• esterifikací syntéza VLDL = dyslipidemie
• indukce hepatické lipázy - -> modifikace LDL a HDL
na malé denzní částice = aterogeneze
Poměr S a V tukové tkáně
• CT cross-sectional abdominal areas at umbilicus level in two patients demonstrating
variation in fat distribution
• A: Visceral type (49-yr-old female, 23.1 of BMI, visceral fat area: 146 cm2; subcutaneous
fat area, 115 cm2; V/S ratio, 1.27)
• B: Subcutaneous type (40-yr-old female, 24.0 of BMI, visceral fat area: 60 cm2;
subcutaneous fat area, 190 cm2; V/S ratio, 0.31)
• cut-off metabolického a KV rizika >0.4
Cushingův syndrom jako příklad redistribuce
podkožního tuku do viscerálního
• (1) regionální rozdíly v intenzitě lipogeneze
vs. lipolýzy mezi s.c. a v. tuk. tkání
• suprese LPL v s.c.
• aktivace ATGL/HSL v obou, zejména však ve v.
• i když výsledky studií velmi kontroverzní (akutní vs.
dlouhodobé, zvířecí vs. humánní, příspěvek
hyperinzulinemie, …)
• (2) preferenční diferenciace adipocytů ve v.
tuk. tkání
• větší dostupnost kortizolu díky 11HSD1
• (3) nižší centrální efekt na kontrolu apetitu
• výsledkem je centrální obezita se všemi
komponentami metabolického syndromu
(3) Ektopický tuk
• při dosažení maxima saturace WAT (zejm. omezená expandibilita zejm.
subkutánní tuk. tkáně) jsou další nutrienty „přesměrovány“ k jiným orgánům,
které nejsou specializovány ke skladování lipidů, proto náchylné k lipotoxickým
důsledkům
• kosterní sval (inzulinová rezistence)
• myokard (kardiomyopatie, arytmogeneze, apoptóza  syst. dysfunkce)
• játra (NAFLD/NASH)
• pankreas/B-buňky (krátkodobě stimulace, dlouhodobě inhibice a poškození, apoptóza)
• důsledkem je lipotoxicita
• progresivní zánětu a produkce prozánětlivých adipokinů
• apoptóza přetížených adipocytů
• v důsledku produkce ceramidu
• saturace viscerální tkáně
• NEFA “spillover” z obou
• interferuje s utilizací glukózy ve svalu (pokles inz. sensitivity)
• ektopické ukládání tuku v orgánech
• steatóza jater, kosterní a srdeční sval, poškození B-buněk
Lipodystrofie jako extrémní příklad dysfunkční
podkožní tukové tkáně s metabolickými následky
• vrozené (AR i AD) nebo získané
• generalizované
• lokalizované
• důsledky odpovídají
metabolickému syndromu
• dyslipidémie
• hypertriglyceridémie a
hypercholesterolmie, nízký HDL
• porucha Glc tolerance
• viscerální obezita
• steatóza jater
• …
OBEZITA
Nadváha / obezita
• definována jako nadměrné množství bílé tuk. tkáně
v organizmu pří současné hyperplazii a hypertrofii
adipocytů
• zvýšenou diferenciací preadipocytů
• zvýšeným ukládáním lipidů do stávajících tukových buněk
• avšak obezita je především poruchou fyziologické
dlouhodobé regulace homeostázy energie
• rizika spojená s obezitou
• kardiovaskulární
• metabolický syndrom (viz dále)
• tumory
• ovarium
• endometrium
• prsní žláza
• kolorektum
• ledvina
• pohybový systém
• artróza
• poruchy fertility
• syndrom polycystických ovarií (PCOS)
• deprese
• cholecystolithiasa
• respirační insuficience (morbidní obezita)
• spánková apnoe
Etiopatogeneze obezity
• příčinou je dlouhodobě porušená rovnováha mez příjmem a výdejem
energie ve prospěch většího příjmu (= pozitivní energetická bilance)
• v důsledku
• (1) relativně vyššího příjmu
• teoretická potřeba
• mladý zdravý fyzicky pracující muž 14 000kJ
• starší nepracující žena 7 000kJ
• skutečný příjem
• průměrná spotřeba 10 - 12 000kJ
• (2) nižšího výdeje
• (3) nejčastěji kombinace obou
• nicméně situace in vivo není “statická” (tj. tvorba zásob = příjem energie
– výdej energie), ale “dynamická” protože při snížení příjmu energie se
sníží i metabolický výdej (resting energy expenditure (REE) nebo
basal metabolic rate)
• problém zhubnutí poté co člověk jednou ztloustnul
• proč tloustneme?
• na úrovni buněk regulace energetické homeostázy funguje (AMPK) – viz dále
• existuje celotělová fyziologická zpětnovazebné signalizace mezi tukovou
tkání a centrálními a periferními orgány ovlivňujícími metabolizmus a příjem
potravy tak, aby došlo k zastavení nárůstu tělesné hmotnosti nad hranici
dostačující k optimálnímu fungování organizmu?
• možná, ale evidentně dysfunkční
Energetické homeostáza buňky
• 5' AMP-activated protein kinase (AMPK) exprimovaná ve
většině tkání vč. energeticky relevantních, tj. jater, kost.
svalu a mozku
• aktivace AMPK při nedostatku energie (tj. AMP/ATP
poměru)
• aktivace katabolických pochodů
•  jaterní oxidace MK a ketogeneze
•  svalové oxidace MK a transportu GLc
• inhibice anabolických pochodů
•  jaterní syntéza CH a proteosyntézy
•  lipolýzy a lipogeneze v adipocytech
•  syntézy TAG a de novo lipogeneze
• aktivita AMPK regulována
• „horními“ kinazámi (např. kalmodulin dependentní k.
nebo LKB1)
• adipokiny (adiponektin, leptin)
• farmakologicky (metformin)
Proto je metformin antidiabetikem první linie
(insulin-sensitiser)
• Metformin acts primarily to suppress glucose production
in the liver. While metformin's mechanism(s) of action
remain controversial, current evidence indicates that
metformin's most important effect in treating diabetes
is to lower the hepatic production of glucose (as
summarized in the top left box).
• Current evidence suggests that results from a
combination of intracellular effects in the liver.
When metformin is taken orally, it is absorbed into
hepatocytes from the portal vein through plasma
membrane transporters, including the organic cation
transporter 1 (OCT1).
• Inside the cell metformin inhibits mitochondrial
respiratory-chain complex 1, resulting in reduced ATP
levels and increased AMP. Increased AMP levels
activate Adenosine Monophosphate-Activated
Protein Kinase (AMPK), which contributes to the
lowering of glucose production by at least 2 pathways:
• i) increased AMPK phosphorylates CBP & CRTC2
transcription factors, which inhibits genes involved in
the production of glucose (“gluconeogenic genes”);
• ii) increased AMPK also inhibits mitochondrial glycerol-
3-phosphate dehydrogenase (mGPD), leading to an
increase in cytosolic NADH, which both stimulates the
conversion of pyruvate to lactate, and simultaneously
decreases gluconeogenesis. An accumulation of lactate
to dangerous levels (lactic acidosis) can occur when
metformin is taken by patients with other conditions
resulting in metabolic acidosis (liver disease, heart
failure, sepsis, alcohol abuse), or kidney disease (as
indicated by elevated creatinine levels) because
metformin is eliminated by renal excretion) (He &
Wondisford, 2015; Nolte Kennedy & Masharani, 2015).
Patogeneze obezity
• předpokládá se zhruba rovnocenný podíl vnitřních a
vnějších faktorů
• vnitřní
• genetické
• příjem energie
• TEE
• klidová spotřeba energie (REE) – měřeno nepřímou kalorimetrií (RQ)
• netřesová termogeneze
• habituální a spontánní fyzická aktivita
• fetální (prenatální) programování
• fyziologické parametry (a tudíž predispozice k nemocem) jsou „nastaveny“ během
prenatálního vývoje expozicí faktorů prostředí, tj. intrauterinními poměry
(nutrienty, kyslík, koncentrace hormonů, …)
• etnikum
• vnější
• intenzita fyzické aktivity
• volní
• obligatorní – spojena s vyhledáváním potravy a reprodukcí (spíše u zvířat)
• habituální (lokomoční) – fyzická práce, rekreační aktivity a sport
• mimovolní (spontánní)
• ambulatorní (pacing)
• fidgeting
• udržování posturální pozice
• stravovací návyky
• kvalita diety
• vzdělání
• socioekonomický status
• psychologické faktory
• stres, délka spánku
• za současnou epidemii obezity ve vyspělých zemích (a
její rostoucí prevalenci v rozvíjejících se) zodpovídá
především změna behaviorálních a
environmentálních faktorů, ne genů
bazální metabolismus
fyzická aktivita
termogeneze
výdej (TEE)
GENETIKA
 příjem/výdej
ENERGIE
zpětná vazba tuk
 energetické
centrum v CNS
(hypotalamus)
leptinová rezistence?
Celková spotřeba energie (TEE)
• měření TEE - nepřímá kalorimetrie
• komponenty TEE
• REE (resting energy expenditure) 55–75% TEE
• DIT (diet-induced thermogenesis) 7–15% TEE
• PA (physical activity-related energy expenditure) 15–30% TEE
• volní, strukturované nebo plánované aktivity
• běžné denní úkony
• migrace
• sport a fitness-related exercise (+ exercise activity thermogenesis)
• mimovolní, spontánní, habituální
• postoj, fidgeting, pacing, svalové kontrakce, ..
• kalorická restrikce vede ke snížení REE a tedy TEE!
játra, střevo, mozek, srdce, ledviny
= pouze 10% váhy těla
tuková tkáň >20% váhy těla
kosterní svaly
= celých 40% váhy těla
Genetika obezity
• heritabilita tělesné váhy 40-60
• metodologické problémy (jak správně studovat)
• jako nemoc (obezita ano x ne)
• jako spojitý znak (rozložení tělesné váhy v populaci)
• pomocí intermediárních fenotypů (genetika REE, termogeneze, fyzické aktivity,
…)
• studie
• asociační case-control - kandidátní geny = genetický polymorfizmus genů
podílející se na
• (1) regulaci příjmu potravy (pocitu sytosti versus apetitu)
• periferní a centrální orexigenní / anorexigenní mediátory a jejich receptory (NPY, MCR4,
...)
• (2) regulaci sacharidového metabolizmu (= geny T2DM)
• signální kaskáda inzulinového receptor – zejm. post-receptorová sensitivita (IRS1,
PI(3)K, …)
• (3) diferenciaci tukové tkáně a pohotovosti v ukládání zásobních látek (tuku)
• transkripční faktory (PPARs, RXR, LXR, …)
• lipogenní a lipolytické enzymy (LPL, HSL, …),
• AMPK, …
• (4) adipokiny a jejich receptory (leptin, adiponektin, …)
• (5) “rewarding” pathways (uspokojení)
• endokanabinoidní systém (CB1, …) a endogenní morfiny
• (6) regulaci termogeneze a mitochondriální bioenergetiky
• “uncoupling” proteiny (UCP1 a 2)
• (7) dalších procesech
• vazebné (linkage)
• genome-wide association studies (GWAS) - hledání genů bez
předpokládané patofyziologické role
• FTO (fat-mass and obesity-associted) – hypotalamická regulace příjmu potravy
• MCR4 (melanocortin receptor) - anorexigen
• desítky dalších
• next generation sequencing
Zevní faktory vzniku obezity
• pokles fyzické aktivity
• koreluje s ekonomický vývojem společnosti
• změna diety
• dieta bohatá na tuky přináší ve stejném objemu
zhruba dvojnásobný energetický obsah
• ale i skladba jídla(zastoupení sacharidů, proteinů a
tuků) se v aferentní signalizaci projeví nepřímo
prostřednictvím změn inzulinemie
• tedy zejm. množství Glc (a „glykemický index) a proteinů
• tuky navozují pocit sytosti pomaleji než sacharidy (
stimulace uvolnění inzulinu něž Glc a AK)
• národní tradice a zvyklosti v oblasti stravování
• gastronomie, kulinářství, zemědělství, zahrádkaření,
rybaření, …
• rodinné tradice
• možná silnější než genetika – trans-generační přenos
• vzdělání a sociální status
• povědomí o důležitosti pohybu a racionální diety
• obesita = „low-income“ nemoc
• svou roli hraje i příjem alkoholu
• nezanedbatelný energetický obsah
• společensky akceptovaný návyk, součást rituálů
• střevní mikroflóra
Střevní mikroflóra vs. obezita
• ve střevě 1014 mikroorganizmů 1000 druhů, 60 objemu stolice tvoří
bakterie
• G+ Firmicutes 60
• Lactobcillus, Mycoplasma, Clostridium, …
• G+Actinobacteria 10
• G- Bacteroides 10
• zbytek
• důkazy relevance mikroflóry pro tělesnou hm.
• germ-free pokusná zvířata mají i při vyšším příjmu energie o cca 40 nižší
množství tuku než konvenční zvířata
• po bakt. osídlení střeva se zvýší energetický výtěžek z potravy, hmotnost, jaterní
produkce lipidů a sníží se inzulinová citlivost
• obezita, resp. příjem kaloricky bohaté stravy (tzv. high fat/high sugar
Western diet) spojená s posunem rovnováhy mikroflóry
• Firmicutes  Bacteroides
• kromě efektu diety ale studie ukazují na značnou korelaci složení střevní
mikroflóry v rodinách (dvojčata a matka-potomek)
• patogenní mechanizmy, kterými vede bakt. kolonizace střeva k zvýšení
váhy aj.
• vyšší energetický výtěžek z potravy
• low-grade endotoxinemie
• LPS  CD14 (TLR-4)  Kupferovy bb.  metabolické důsledky v játrech
• změna sekrece intestinálních parakrinních hormonů (peptidů) enteroendokrinními
bb.
• zpomalení motility a důslednější trávení a absorpce
Monogenní a monofaktoriální příciny
obezity• tumory a léze ventromediálního
hypothalamu
• nejčastěji kraniofaryngeom
• monogenní genetické syndromy
• nejčastěji Prader-Williho syndrom
• delece či porucha exprese skupiny genů na
proximální části dlouhého raménka
paternálního chromozomu 15
• značné zvýšení apetitu vedoucí
k hyperfagii a následné morbidní
obezitě, oslabení svalstva (muskulární
hypotonie), mentální retardace, malý
vzrůst, hypogonadismus a acromikrie
(malé ruce a chodidla)
• u nemocných s P-W syndromem se
nacházejí vysoké hladiny ghrelinu, což
zřejmě souvisí s primární genetickou
poruchou a zodpovídá za
nekontrolovatelnou hyperfagii
• další
• Bardet-Biedlův syndrom
• kongenitální deficience leptinu, receptoru
pro leptin, POMC nebo MRC4
REGULACE PŘÍJMU POTRAVY
Příjem potravy je periodický děj!!
• základními stimuly, které určují začátek a konec jídla, jsou
• apetit resp. hlad
• apetit je přirozená chuť k jídlu, pocit, který vede ke změně chování směřující k příjmu
potravy
• hlad je stav naléhavé potřeby jídla a je spojen s celou řadou objektivních příznaků,
zejména nepříjemně vnímanými kontrakcemi žaludku
• sytost
• sytost je opak hladu a následuje po dostatečném uspokojení hladu
• frekvence jídel, jejich velikost, kvalita, úprava aj. je ovlivňována celou
řadou exogenních a endogenních faktorů
• sociálních, psychogenních, emočních, zvyklostních, denním režimem, cenou,
ročním obdobím atd.
• bez ohledu na tyto krátkodobé fyziologické výkyvy by ale z dlouhodobého
hlediska energetická bilance u zdravého člověka měla být vyvážena tak,
aby dodávka energie odpovídala výdeji
• regulace příjmu potravy (a tělesné hmotnosti) je komplexní proces, který
podléhá kontrole nervové a hormonální
• (A) homeostatická regulace
• aferentní signalizace je doposud objasněna mnohem detailněji než eferentní složka
• (B) hedonistická regulace
• uspokojení po jídle
(A) Homeostatická regulace
• aferentní složka (= střídání apetitu a sytosti) zahrnuje
• senzitivní informace z GIT o rozpětí a motilitě žaludku (cestou n. vagus a n.
tractus solitarii)
• signalizaci z periferie prostřednictvím systémových humorálních faktorů
• inzulin - postprandiálně slinivkou na základě změn glykemie
• leptin – hormon tvořený v tukové tkáni, který dlouhodobě moduluje krátkodobou
signalizaci zprostředkovanou „mediátory sytosti“ z GIT, např.
• cholecystokinin (CCK)
• glukagon-like peptid 1 (GLP-1)
• peptid YY
• ghrelin - hormon tvořený v žaludku, jehož hladina stoupá nalačno („mediátor
hladu“)
• centrálně integrace signálů probíhá v hypotalamu (hypotalamická jádra – zejm.
nucleus arcuatus) lokálními neurotransmitery:
• orexigenní mediátory (neurotransmitery)
• neuropeptid Y (NPY)
• agouti-related peptid (AgRP)
• anorexigenní mediátory (neurotransmitery)
• proopiomelanokortin (POMC)
• kokain-amfetamin-regulated transcript (CART)
• eferentní složka
• děje iniciované primárními centry v hypothalamu nejsou přesně známy, ale
zahrnují evidentně kooperaci s celou řadou sekundárních center a struktur, jak
vyšších, tak nižších etáží CNS, které navozují neurogenní, endokrinní a
behaviorální odpověď, která podle okamžité situace – převahy orexigenní nebo
naopak anorexigenní stimulace - ovlivňuje volní příjem potravy
• sekundárními mediátory, která se zde uplatňují, jsou látky a neurotransmitery
s funkcí
• orexigenů - orexin A a B, galanin a noradrenalin
• anorexigenů - melanocyty stimulující hormon (-MSH), kortikoliberin (CRH),
thyreotropin releasing hormon (TRH) a serotonin
Periferní a centrální signalizace při regulaci
příjmu potravy
Leptin [“leptos” = štíhlý]
• zřejmě hl. hormon fyziologické
regulace energetické homeostázy a
příjmu potravy s centrálními a
periferními účinky
• produkt Ob-genu (tzv. gen obezity,
chrom. 7) exprimovaného výhradně
v tukové tkáni (zejm. viscerální), a
jeho produkt - leptin - se uvolňuje
do oběhu (zejm. portálního)
• leptinový receptor (produkt Dbgenu)
exprimován hlavně v
hypothalamu (n. arcuatus, n.
ventromedialis a n. dorsomedialis)
• objev
• spontánně obézní kmen myší v
Jackson laboratory (USA) od r. 1950
• popsán J. M. Friedmanem v r. 1994
Regulace hypotal. center leptinem
• koncentrace leptinu je
proporcionální množství tělesného
tuku a intenzita jejich signálu v CNS
(prostřednictvím příslušných
receptorů) odpovídá plazmatické
hladině
• leptinový receptor je typem
cytokinového receptoru, který nemá
vlastní tyrosinkinásovou aktivitu, ale
spolupracuje s intracel. kinázami
(např. JAK)
• v mozku dlouhodobě reguluje
produkci orexi- a anorexigenních
mediátorů
• optimalizace příjmu energie podle
aktuálního stavu zásob
• možná také úloha v regulaci
termogeneze?
• obezita je ale provázena
hyperleptinemií
• leptinová rezistence???
(B) Hedonistická regulace
• učení, smyslové prožitky spojené s jídlem (palatabilita
– zejm. sladká a krémovitá chuť) a pocit uspokojení
(„reward“)
• složky hedonistické signalizace
• chuťová a čichová dráha do příslušných center
• mozk. kůra (prim. a asociovaná centra)
• ventrální tegmentální area (VTA)
• dopaminergní stimulace
• limbický systém (amygdala)
• ve spolupráci s dalšími korovými i podkorovými centry
navozuje pocit libosti a “chtění”
• neuromodulátory (endokanabinoidy)
• bazální ganglia (n. accumbens a pallidum)
• prefrontální kortex
• homeostatická a hedonistická regulace jsou
vzájemně do značné míry nezávislé
• bohužel tak velmi často charakter a množství přijímaného
jídla neodpovídá metabolickým potřebám
Endokanabinoidní systém
• typ retrográdní signalizace která reguluje neuronální
excitabilitu stimulací post-synaptických neuronů
• ligandy – endokanabinoidy – způsobují po vazbě
na CB1 receptory retrográdní supresi uvolňování
neurotransmiterů (GABA a Glut) z pre-synaptických
neuronů
• endokanabinoidy jsou deriváty arachidonové kys., ze
které vznikají účinkem fosfolipázy D (PLD)
aktivované depolarizací nebo G-protein-coupled
receptory
• anandemid (arachidonoylethanolamid, AEA)
• 2-arachidonoylglycerol (2-AG)
• receptory (CB1 a 2) – transmembránové s G-
proteiny
• CB1 – neurony (CNS, periferní nervy, glie), reprodukční
systém (testes), některé endokrinní žlázy a
mikrocirkulace
• CB2 – bb. imunitního systému
• signální kaskáda CB receptorů
• Gi (inhibiční) – blokáda adenylátcyklásy (cAMP) - PKA
fosforylace
• i další cesty (PI-3-kináza, MAPK, FAK, Ca2+ a K+ iontové
kanály …)
Retrograde signaling by EC
• The endocannabinoids (EC) anandamide
and 2-AG are synthesized in
postsynaptic target cells such as
hippocampal pyramidal cells (right).
Synthesis is initiated by calcium influx
through voltage-gated calcium channels,
or by the activation of G protein-coupled
neurotransmitter receptors, including
type I metabotropic glutamate receptors
(mGluR) or muscarinic acetylcholine
receptors (mAChR)
• The EC gain access to the extracellular
space and activate CB1 cannabinoid
receptors found concentrated on certain
nerve terminals, e.g., of
cholecystokinin-containing GABAergic
interneurons in hippocampus
• CB1 activation causes presynaptic
inhibition of GABA or glutamate release
by inhibiting calcium channels,
interfering with vesicle release, and
activating potassium channels
• The EC are taken up into postsynaptic or
presynaptic cells by the anandamide
transporter (AT). The degradative
enzyme FAAH is present in postsynaptic
cells, and monoglyceride lipase (not
shown), which degrades 2-AG, is found
in presynaptic terminals.
Regulace příjmu potravy - shrnutí
• chování organizmu z hlediska příjmu potravy je
výsledkem momentální souhry 4 kategorií signálů
• (1) signály o dostupnosti poživatelné potravy v okolí
• čidla a dráhy (zejm. čichová a chuťová)
• učení a paměť
• reward (kortikolimbické struktury)
• (2) signály z GIT (interakce potravy s mechano- a
chemosensory) humorální
• humorální (např. ghrelin, CCK)
• nervové (aferentní dráha, n. tractus solitarii)
• (3) signály z orgánů podílejících se na zpracování
nutrientů (játra a pankreas)
• humorální (např. inzulin)
• nutrienty (Glc, NEFA)
• (4) signály z orgánů skladujících energii
• tuk. tkáň a játra (např. leptin)
TUKOVÁ TKÁŇ JAKO ENDOKRINNÍ
ORGÁN
Adipokiny (interferují se signalizací inzulinu na
úrovni receptoru nebo post-receptorově)
Hormon Cílová tkáň Plazm. hladina Efekt
LEPTIN hypotalamus, periferní tkáně (sval, játra)
???
pozitivně koreluje s BMI centrálně dlouhodobě moduluje apetit a aktivitu sympatiku, periferně inz.
senzitivitu a metabolismus lipidů
ADIPONEKTIN inzulin-dependentní tkáně – sval, játra negativně koreluje s BMI zvyšuje inz. sensitivitu a oxidaci MK (aktivace AMPK) ve svalu a játrech),
působí protizánětlivě
RESISTIN inzulin-dependentní tkáně – sval pozitivně koreluje s BMI zvyšuje inz. rezistenci, působí prozánětlivě
TNF inzulin-dependentní tkáně – sval pozitivně koreluje s BMI interferuje s kaskádou inz. receptoru (fosforylace Ser reziduí – např.
IRS1) – prohlubuje inz. rezistenci, NFkB,  cJNK
VISFATIN inzulin-dependentní tkáně ? ovlivňuje kaskádu inz. receptoru -  inz. stimulovaný příjem glukózy
OMENTIN inzulin-dependentní tkáně ? ovlivňuje inz. sensitivitu -  inz. stimulovaný příjem glukózy
RBP (retinol-binding protein) inzulin-dependentní tkáně – játra, sval ? zhoršuje inz. rezistenci (PI(3)K signalizace, glukoneogenezu expresí
PEPkarboxykinázy)
MCP (macrophagechemoattractant
protein)
makrofágy - - infiltrace tukové tkáně makrofágy, prozánětlivý efekt
ANGIOTENSINOGEN parakrinní aktivace RAAS, systémově? Pozitivně koreluje s BMI ovlivnění diferenciace adipocytů, cirkulační změny
Shrnutí - důsledky obezity
• existují sice vysoce obézní lidé s naprosto normálním metabolických profilem (viz diferenciační
plasticita tuk. tkáně) a naopak mírně obézní s metabolickým syndromem, ale obecně není
neomezené ukládání zásobního tuku metabolicky „bezpečné“!!!
• proč tomu tak je???
• kritický nedostatek dostupné energie v nepříznivých podmínkách (a schopnost dlouhodobě přežít hladovění) byl
evolučně pravděpodobně mnohem významnějším selekčním faktorem než důsledky nadbytku
• selekce “šetrného” genotypu (thrifty genotype hypothesis)
• v době sběračsko-loveckého stylu obživy byla schopnost vytvořit z mála maximální zásoby nespornou selekční
výhodou
• prostředky metabolické obrany, které brání nebezpečnému poklesu energie, se dnes bohužel
obrací proti nám
• zejm. inzulinová a leptinová rezistence
• vzhledem k tomu, že humorální produkty tukové tkáně (adipokiny)
jsou aktivně zapojeny v mnohočetných regulacích,
dochází k negativnímu ovlivnění
• metabolizmu sacharidů a lipidů
• cévní homeostázy ( ICAM,  NO)
• cirkulačních parametrů ( TK)
• imunity (některé cytokiny a RAF)
• hemostázy
•  trombotizace/ fibrinolýzy
• reprodukce
How technology changes us …
DŮSLEDKY OBEZITY –
METABOLICKÝ SYNDROM
Tuková tkáň vs. glukoregulace
• výrazně se ovlivňují - důkazy:
• po zhubnutí dojde zpravidla ke zlepšení
nebo úpravě glukoregulace
• rovněž po omentektomii ale ne po
liposukci
• experimentálně lze infuzí NEFA akutně
navodit inz. rezistenci
• agonisté PPAR (TZD) mají příznivý efekt
na glukózový metabolismus
• adipokiny - zvířata s mutací v leptin.
pathway genu mají inz. rezistenci (Ob/Ob,
Db-/Db-) a diabetes (Db-/Db-)
• NEFA sekundárně inhibují utilizaci
glukózy ve svalu
• zvýšená dodávka glycerolu do jater
stimuluje glukoneogenezi a tedy de
novo produkci Glc játry
PPAR aktivace a zvýšení inzulinové sensitivity
Metabolický syndrom (MS)
• soubor klinických, biochemických a hormonálních
abnormalit, které vznikají v souvislosti s poruchou
účinku inzulinu
• synonyma: syndrom inzulinové rezistence, Reavenův
syndrom, metabolický syndrom X, dysmetabolický syndrom,
„smrtící kvartet“ aj.
• základní součásti syndromu:
• centrální obezita
• diabetes 2. typu (nebo porušená glukózová tolerance nebo
“jen” hyperinzulinemie)
• hypertenze
• dyslipidemie (TG, LDL, HDL)
• u konkrétního člověka nemusí být vždy přítomny všechny poruchy
• význam: potencuje rozvoji aterosklerózy
• každá z hlavních komponent – diabetes, obezita, hypertenze,
dyslipidemie – zvyšuje riziko kardiovaskulárního onemocnění
sama o sobě, při jejich současném výskytu je riziko ale
mnohem vyšší, než by odpovídalo pouhému aditivnímu efektu
• etiopatogeneze:
• jistý stupeň inzulinové rezistence je přítomen zpravidla
dlouho před tím, než se objeví klinicky manifestní
onemocnění (genetická dispozice)
• v dalším průběhu je rezistence sekundárně zhoršována zejm.
nárůstem tělesné hmotnosti
• bludný kruh prohlubující se inzulinové rezistence následně
zhoršuje regulaci metabolizmu sacharidů, lipidů a regulaci
krevního tlaku
Patogeneze metabolického
syndromu