Patofyziologie chronického zánětu, etiopatogeneze, důsledky, systémový zánět, SIRS, MODS Imunitní systém ̶ Imunitní systém = buňky, tkáně a molekuly, které zprostředkovávají odolnost vůči infekcím Imunologie = studium struktury a funkce imunitního systému Imunita = odolnost hostitele vůči patogenům a jejich toxickým účinkům Imunitní odpověď = kolektivní a koordinovaná reakce na zavedení cizích látek do jedince zprostředkovaná buňkami a molekulami imunitního systému Úloha imunitního systému ̶ Obrana proti mikrobům Obrana proti nádoru Homeostáza: destrukce abnormálních nebo mrtvých buněk (např. mrtvé červené nebo bílé krvinky, komplex antigen-protilátka) Složky imunitního systému ̶ Mandle a adenoidy Brzlík Lymfatické uzliny Slezina Peyerovy pláty slepé střevo Lymfatické cévy Kostní dřeň Lymfocyty T-lymfocyty B-lymfocyty, plazmatické buňky NK lymfocyty Monocyty, makrofágy Granulocyty neutrofily eosinofily bazofily Protilátky Komplement Cytokiny Interleukiny Interferony Typy imunitní odpovědi ̶ Vrozená (neadaptivní) imunita první linie imunitní odpovědi spoléhá na mechanismy, které existují před infekcí ̶ Získaná (adaptivní) imunita Druhá linie odpovědi (pokud selže vrozená imunita) spoléhá na mechanismy zahrnující buněčnou paměť klíčové T- a B- lymfocyty Časový průběh Vrozená imunita ̶ Na základě genetické výbavy Spoléhá na již existující součástí systému Rychlá reakce: během několika minut po infekci Není konkrétní Stejné molekuly / buňky reagují na řadu patogenů Nemá paměť Stejná odpověď po opakované expozici Nevede k klonální expanzi Vrozená imunita - mechanismy ̶ Mechanické bariéry / vylučování na povrchu kůže, kyselé pH v žaludku, řasinky Humorální mechanismy Lysozymy, bazické proteiny, komplement, interferony Mechanismy buněčné obrany přirození zabíječi (NK buňky) neutrofily, makrofágy, žírné buňky, bazofily, eosinofily Adaptivní imunita ̶ Založená na rezistenci získané během života Spoléhá na genetické pozadí jedince i buněčný růst Reakce je pomalejší, v řádu dní Je konkrétní Každá buňka reaguje na jeden epitop na antigenu Má anamnestickou paměť Opakovaná expozice vede k rychlejší a silnější reakci Vede k klonální expanzi Adaptivní imunita - mechanismy ̶ Buněčně zprostředkovaná imunitní odpověď (CMIR) T-lymfocyty Eliminace intracelulárních mikrobů, které přežívají uvnitř fagocytů nebo jiných infikovaných buněk Humorální imunitní odpověď (HIR) B-lymfocyty zprostředkovaná protilátkami Eliminace intracelulárních mikrobů či jejich toxinů Adaptivní imunita - mechanismy MHC ̶ Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) je součástí genomu všech obratlovců, které kódují molekuly důležité pro imunitní rozpoznávání. U lidí je MHC shluk genů umístěných na chromozomu 6, které kódují proteiny MHC nazývané také lidský leukocytární antigen (HLA). MHC proteiny jsou sadou proteinů na povrchu buněk a v rámci adaptivní části imunitního systému jsou nutné pro prezentaci antigenu, cožzase určuje jeho histokompatibilitu. Hlavní funkcí molekul MHC je vázat se na peptidové antigeny a zobrazit je na buněčném povrchu k rozpoznání příslušnými T-buňkami. Z mnoha genů v lidském MHC jsou považovány za důležité ty, které kódují MHC proteiny třídy I, třídy II a třídyIII. Mechanismus působení MHC I Glykoproteiny MHC třídy I představují antigeny endogenního původu pro TCR CD8+T-buněk. Endogenní peptidy pocházejí z degradace intracelulárních proteinů, včetně virových nebo nádorových antigenů v infikovaných nebo transformovaných buňkách, prostřednictvím proteazomu. Produkty degradace se translokují z cytoplazmy do endoplazmatického retikula (ER), kde jsou naneseny na molekuly MHC třídy I prostřednictvím komplexu obsahujícího peptid, který zahrnuje ER transportér spojený se zpracováním antigenu (TAP1 / 2), tapasin, oxidoreduktázu ERp57 a chaperonový protein kalretikulin. Buněčné komponenty podílející se na prezentaci endogenních antigenů, od proteazomových podjednotek po peptid-zaváděcí komplex, se souhrnně označují jako (APM). CD8 + T lymfocyty exprimují kromě receptorů T-buněk (TCR) receptory CD8. Když se cytotoxický T buněčný receptor CD8 připojí k molekule MHC třídy I a TCR zapadá do epitopu v molekule MHC třídy I, CD8 + T lymfocyty spouští u buňky apoptózu. To pomáhá zprostředkovat buněčnou imunitu, což je primární prostředek k boji s některými intracelulárními patogeny, jako jsou viry a některébakterie. Funkce MHC I Zpracování a prezentace antigenu Jaderná buňka normálně obsahuje peptidy, většinou vlastní peptidy odvozené z obratu bílkovin a vadných ribozomálních produktů.Také během virové infekce, infekce intracelulárních mikroorganismů nebo rakovinové transformace jsou takové proteiny degradované uvnitř buňky proteazomy také naneseny na molekuly MHC třídy I a zobrazeny na buněčném povrchu. Odmítnutí transplantace Během transplantace orgánu nebo kmenových buněk samotné molekuly MHC působí jako antigeny a mohou u příjemce vyvolatimunitní odpověď způsobující odmítnutí transplantátu. Vzhledem k tomu, že variace MHC v lidské populaci je vysoká a žádní dva jedinci kromě identických dvojčat neexprimují stejné molekuly MHC, mohou zprostředkovat odmítnutítransplantátu. Mechanismus působení MHC II Molekuly MHC třídy II prezentují antigen exogenního původu CD4+T-buňkám. Fagocyty, jako jsou makrofágy a nezralé dendritické buňky, přijímají patogeny fagocytózou do fagozomů, které fúzují s lysozomy a kyselé enzymy štěpí vychytaný protein na mnoho různýchpeptidů. Během syntézy molekul MHC třídy II jsou molekuly transportovány z endoplazmatického retikula (ER) přes Golgiho do endozomálních kompartmentů. Produkované řetězce α a β jsou spojeny se speciálním polypeptidem známým jako invariantní řetězec (Ii). II zabraňuje endogenním peptidům ve vazbě na molekuly MHC třídy II. Po odstranění II v kyselých endozomálních kompartmentech jsou peptidy schopné se na MHCvázat. Molekuly MHC třídy II s peptidem jsou poté transportovány na povrch membrány pro prezentaci antigenu. Komplex peptid: MHC třídy II je pak rozpoznán příbuzným receptorem T buněk (TCR) pomocných Tbuněk. Funkce MHC II ̶ Proteiny MHC třídy I jsou kódovány geny HLA-A, HLA-B a HLA-C kódujícími molekuly HLA-A, HLA-B a HLA-C. Molekuly třídy I se nacházejí prakticky na všech jaderných buňkách v těle, včetně krevních destiček. Klíčové výjimky jsou pozorovány u buněk v sítnici a mozku a bezjaderných červených krvinek. Jsou rozpoznávány ko-receptory CD8 prostřednictvím podjednotky MHC třídy I β2. Tyto molekuly MHC třídy I vzorkují peptidy generované v buňce a signalizují fyziologický stav buňky efektorovým buňkám imunitního systému, zejména CD8 + Tlymfocytům. Funkce MHC II Zapojení TCR – peptid: MHC třídy II je zásadnípro indukci a regulaci adaptivní imunity výběremzralého repertoáru CD4 + T buněk v brzlíku a aktivací těchto lymfocytů na periferii. Bezpečné připojení k molekule MHC prezentovaným peptidem zajišťuje stabilní vazbu peptidu, což zvyšuje rozpoznávání antigenu T buňkami, recruitment T buněka správnou imunitní reakci. Vzhledem k tomu, že odebírají a prezentují antigeny z exogenních zdrojů, jsou molekuly MHC třídy II kriticky významné pro zahájení imunitní odpovědi specifické pro antigen. Zánět 19 Zápatí prezentace Chronický zánět • specifické záněty - jsou záněty u nichž je možné jednoznačně určit z klinických a 20 Zápatí prezentace morfologických projevů, které jsou odlišné od zánětů nespecifických - tuberkulóza, syfilis. ̶ Podle průběhu rozlišujeme: • zánět akutní (asi 2 týdny) • zánět subakutní (3 - 6 týdnů) • chronický (déle než 6 týdnů) ̶ Podle charakteru zánětlivých projevů rozdělujeme: • záněty nespecifické - široká skupina zánětů, jejichž klinické projevy jsou podobné, ale příčina je různá. Například celkové infekce, které probíhají jako bakteriemie (v krvi kolují bakterie), sepse s. septikémie (v krvi kolují mikroorganismy a jejich toxiny, pyemie (v krvi kolují shluky mikroorganismů a jejich toxiny, dochází k vytváření zánětlivých trombů, případně abscesy), virémie (v krvi kolují viry Podle převažujících změn v histologickém nálezu rozlišujeme: •zánět alterativní (převažují poruchy buněčného metabolismu a zánět přechází do obrazu nekrózy) •zánět exudativní (tvoří se tekutina - výpotek, může dojít k infiltraci) •zánět proliferativní (převládají hojivé procesy, tkáň se hojí méněcenou tkání - vazivem) Charakteristické rysy chronického zánětu 21 Zápatí prezentace Během chronického zánětu vzniká masivní infiltrace tkáně hlavně buňkami imunitního systému, které sem přestoupí z krevního řečiště. Přestup buněk je řízen hlavně chemotakticky v reakci na prozánětlivé substance (cytokiny aj.). Imunitní buněčné elementy jsou zastoupeny lymfocyty, eozinofily, makrofágy, plazmatickými buňkami a dendritickými buňkami. Dále se v místě zánětu vyskytuje značné množství fibroblastů, které neustále produkují vazivo a proto jsou místa chronického zánětu většinou opouzdřena tuhou vazivovou tkání, a v neposlední řadě jsou zde i endotelové buňky. Záněty exsudativní povrchové zánětlivého infiltrátu (neutrofily, makrofágy, lymfocyty, plazmocyty, endotelové22 Zápatí prezentace buňky kapilár, fibroblasty). ̶ Záněty mají čtyři složky: • alterativní • exudativní • proliferační • Imunitní ̶ Exsudativní povrchový zánět má nejvíc vyjádřenou exudaci a vyskytuje se na seróze, sliznici. ̶ Exudace = tvorba zánětlivého výpotku, exudátu. Rozšíření kapilár, zvýšení propustnosti pro bílkoviny (albuminy, globuliny, fibrinogen), erytrocyty a buňky ZápHatíoprjeezenníta:cúebytek exudace, případně reepitelizace.23 Serózní povrchový zánět ̶ Serózní exudát – čirá, slámově žlutá, řídká tekutina. ̶ Příklady: exém, herpes, katarální bronchopneumonie. ̶ Hojení: úbytek exudace, případně reepitelizace. Hnisavý povrchový zánět ̶ Hnisavý exudát – vazká, hustá tekutina, bíložlutá, žlutozelená, modrá (infekce pseudomonádou), červená (příměs krve). Níčí tkáně – kolikvační nekróza! ̶ Příklady: akutní katarálně hnisavá bronchopneumonie, pustuly, panaricia (stafylokokové infekce kůže), hnisavá angína, hnisavá apendicitida, hnisavá pleuritida (empyém), hnisavá sinusitida, hnisavá peritonitida. Fibrinózní povrchový zánět 24 Zápatí prezentace • Fibrinózní exudát – bíložlutý, vločky nebo tuhá hmota. Lepivý • Pablánový zánět – pablána – tuhá, ostře ohraničená, bíložlutá, různě pevně lne. Tvoří ji fibrin a nekrotická sliznice. Podle hloubky nekrózy (poměru fibrin/nekróza) dělíme zánět: • Krupózní – málo nekrózy, hodně fibrinu, pablána lze lehce sloupnout, spodina nekrvácí, hojí se reepitelizací. Příkladem je mononukleózová angína. • Difterický – stejně fibrinu jako nekrózy, pablána lne pevně. Příkladem je záškrt, bacilární dyzenterie. • Příškvarový – hodně nekrózy, málo fibrinu, hojí se granulační tkání a jizvou. Příkladem jsou popáleniny, poleptání. • Fibrinózní zánět na seróze – makro „nálety fibrinu“ – tuhé, lepkavé, bíložluté. • Příklad: seróza apendixu, žlučníku, ovária u apendicitidy, cholecystitidy a ooforitidy (nebo salpingitidy), seróza žaludku nad chronickým peptickým vředem, peritoneum a seróza střev po operaci, difuzní fibrinózní peritonitida. • Hojení: organizace granulační tkání, jizva, srůsty (mechanický ileus). Záněty exsudativní intersticiální 25 Zápatí prezentace ̶ Má složku: • alterativní • exudativní • proliferační • Imunitní ̶ Exudace je tvorba zánětlivého výpotku, exudátu. Rozšíření kapilár, zvýšení propustnosti pro bílkoviny (albuminy, globuliny, fibrinogen), erytrocyty a buňky zánětlivého infiltrátu (neutrofily, makrofágy, lymfocyty, plazmocyty, endotelové buňky kapilár, fibroblasty). Podle převažující složky je exsudát: serózní, fibrinózní, hnisavý, serofibrinózní, hemoragický… Serózní intersticiální zánět Hnisavý intersticiální zánět 26 Zápatí prezentace ̶ Absces ̶ Absces je dutina vyplněná hnisem, ohraničená forma. • akutní • chronický – ohraničený pyogenní (hnisotvornou) membránou ̶ Hojení: provalí se píštělí, dutina buď zkolabuje a zajizví se, nebo nezkolabuje (např. v kosti), pyogenní membrána bude stále produkovat hnis a píštěl se stane chronickou (hrozí sekundární amyloidóza). Hnisavý intersticiální zánět 27 Zápatí prezentace ̶ Flegmóna Flegmóna je akutní neohraničená forma zánětu, která se šíří v kůži, podkoží a dalších měkkých tkáních. Tkáň je rozbředlá a vytékají z ní kapénky hnisu. Projevuje se plošným, teplým, červeným až červenofialovým šířícím se edémem kůže a podkoží, který není tak ostře ohraničený jako u erysipelu a je mnohem bolestivější. Často vzniká jako komplikace drobných ranek a odřenin u dětí. Patří také mezi pooperační komplikace hojení ran. Průběh: tendence k hojení mizivé, spíš se šíří. 28 Další typy intersticiálního zánětu Fibrinózní intersticiální zánět ̶ Ložiska jsou mikroskopická, nejsou vidět. ̶ Příklady: revmatická horečka, polyarteriitis nodosa, lupus. ̶ Hojení: drobné jizvy. Gangrenózní intersticiální zánět ̶ Hnilobná, šedozelená, páchnoucí a rozpadající se tkáň. ̶ Příklady: apendicitida, nádory, aspirační pneumonie (vdechnutý odštípnutý zub, kus nádoru). ̶ Průběh: apendix praskne a pacient zemře na sterkorální peritonitidu, na gangrénu plic umře také. Tkáně a buňky zapojené do zánětlivé reakce : Tekutina a bílkoviny plazmy, cirkulující buňky, cévy a pojivová tkáň •Cirkulující buňky: neutrofily, monocyty, eozinofily, lymfocyty, bazofily a krevní destičky. • Buňky pojivové tkáně jsou žírné buňky, fibroblasty pojivové tkáně, rezidentní makrofágy a lymfocyty. •Extracelulární matrix se skládá ze strukturních fibrózních proteinů (kolagen, elastin), adhezivních glykoproteinů (fibronektin, laminin, nefibrilární kolagen, tenascin a další) a proteoglykanů Morfologický vývoj chronického záněttu 30 Zápatí prezentace31 Fibróza • Fibróza je definována nadměrným růstem, ztvrdnutím a/nebo zjizvením různých tkání a je připisována nadměrnému ukládání složek extracelulární matrix včetně kolagenu. • Fibróza je konečným výsledkem chronických zánětlivých reakcí vyvolaných různými podněty, včetně přetrvávajících infekcí, autoimunitních reakcí, alergických reakcí, chemických urážek, ozařování a poranění tkání. Matthias Mack, Matrix Biology, Volumes 68–69, 2018, Zápatí prezentace32 Hlavní tkáně postižené fibrózou a možné faktory, které k nim přispívají ̶ Játra – Virová hepatitida, schistosomóza a alkoholismus jsou hlavními příčinami cirhózy po celém světě. ̶ Plíce – intersticiální plicní onemocnění (IPS) zahrnují rozmanitý soubor poruch, u nichž jsou plicní zánět a fibróza konečnými společnými patologickými projevy. Existuje více než 150 různých příčin IPS, včetně sarkoidózy, silikózy, lékových reakcí a infekcí, stejně jako kolagenových cévních onemocnění, jako je revmatoidní artritida a systémová skleróza (sklerodermie). Idiopatická plicní fibróza, nejčastější typ IPS, nemá žádnou známou příčinu ̶ Onemocnění ledvin – Diabetes poškozuje a zjizvuje ledviny, což může vést k postupné ztrátě funkce. Neléčená hypertenze může přispět k srdečním a cévním onemocněním ̶ Srdce a cévní onemocnění – Po infarktu může zjizvená tkáň zhoršit schopnost srdce pumpovat krev. Hypertenze, ateroskleróza a restenóza také přispívají ̶ Oko – Makulární degenerace, retinální a vitreální retinopatie může vést ke slepotě ̶ Kůže – včetně keloidů a hypertrofických jizev. Systémová skleróza a sklerodermie, popáleniny a genetické faktory mohou také přispět ̶ Slinivka břišní – špatně pochopené, ale možné autoimunitní/dědičné příčiny ̶ Střevo – Crohnova choroba / zánětlivé onemocnění střev. Patogenní orgnanismy ̶ Mozek – Alzheimerova choroba, AIDS ̶ Kostní dřeň – rakovina a stárnutí ̶ Multiorgánová fibróza – (a) V důsledku chirurgických komplikací; mezi vnitřními orgány se může tvořit jizevnatá tkáň, která způsobuje kontrakturu, bolest a v některých případech i neplodnost; b) fibróza vyvolaná chemoterapeutickými léky; c) fibróza vyvolaná zářením v důsledku onkologické terapie/náhodné expozice; d) mechanická zranění J Pathol. 2008 Jan; 214(2): 199–210 Zápatí prezentace33 Buňky vrozené imunity při fibróze ̶ Dysregulované vrozené a adaptivní imunitní reakce jsou hlavními přispěvateli k fibróze. • K fibróze však mohou přispívat i buněčné vnitřní modifikace ve fibroblastech a jiných strukturních buňkách Role makrofágů v chronickém zánětu I 34 Zápatí prezentace35 Úloha makrofágů v chronickém zánětu a remodelaci ECM Makrofágy hrají klíčovou roli v sekreci komponent ECM a při remodelaci ECM. Jsou hlavními zdroji matrix metaloproteináz (MMP) a tkáňových inhibitorů metaloproteináz (TIMP) a jsou primárními buňkami zapojenými do fagocytózy buněčných zbytků a infekčních agens. Zápatí prezentace36 Úloha neutrofilů v chronickém zánětu a remodelaci ECM Nedávno bylo zjištěno, že aktivované neutrofily tvoří neutrofilní extracelulární pasti (NETs), které se podílejí na imunitních odpovědích na patogeny. NETs se skládají z chromatinu a granulárních proteinů, včetně jaderné DNA, histonů, MMP-9, myeloperoxidázy (MPO), neutrofilní elastázy (NE) a katepsinu G. Zápatí prezentace37 Důsledky závislé na věku SIRS – syndrom systémové zánětlivé odpovědi ̶ Generalizovaná akutní zánětlivá reakce, která se rozšiřuje na celý organismus ̶ Intenzivní zánětlivá odpověď na primární lokální, mnohočetné či jinak komplexní poškození ̶ Při SIRS se následný zánět neomezuje na oblast, kde zánět vznikl, ale šíří se do celého těla ̶ I běžný zánět se šíří do celého těla – rozdíl oproti SIRS spočívá v tom, že u SIRS přestávají fungovat mechanismy kontroly zánětu SIRS ̶ Generalizovaný deregulovaný destruktivní proces ̶ Často spojen s devastací vzdálených orgánů ̶ U hypersenzitivních osob se SIRS může projevit i při působení velmi malého množství antigenu Klasifikace: ̶ 1) septický SIRS – spojený s infekcí ̶ 2) neseptický SIRS – po těžkém traumatu, hypoxémie, popáleniny, otravy, inkompatibilní transfuze Septický SIRS ̶ Diseminovaná mikrobiální infekce ̶ 50 % - grampozitivní bakterie, 30 % - gramnegativní bakterie, 5 % - polymikrobiální infekty, 5 % kvasinky a plísně a 1 % anaeroby ̶ 1/3 postižených umírá Primární SIRS Sekundární SIRS Definitions • Multiple Organ Dysfunction Syndrome “MODS” 1991 Consensus conference of the American College of Chest Physicians (ACCP) and the Society of Critical Care Medicine (SCCM) Dysfunction replaced failure to accentuate the reversible nature of the condition • Underlying concept Sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), and MODS are closely related phenomena Sepse Na rozdíl od nekomplikované a lokalizované infekce je sepse mnohostranným narušením jemně vyladěné imunologické rovnováhy zánětu a protizánětlivých faktorů. Upregulace pro- a protizánětlivých drah vede k celosystémovému uvolňování cytokinů, mediátorů a molekul souvisejících s patogeny, což vede k aktivaci koagulačních a komplementových kaskád. Front. Med., 14 May 2021 Definice syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) a syndromu mnohočetné orgánové dysfunkce (MODS) Syndrom systémové zánětlivé odpovědi Systémová zánětlivá odpověď na různé závažné klinické inzulty se projevuje dvěma nebo více z následujících stavů: Teplota > 38 °C nebo < 36 °C Tepová frekvence > 90 tepů/min Dechová frekvence > 20 dechů/min nebo Paco2 < 32 mmHg (nebo závislost na ventilátoru) Počet bílých krvinek > 12 000 buněk/mm3, < 4000 buněk/mm3 nebo > 10% band forem Syndrom mnohočetné orgánové dysfunkce Přítomnost změněné funkce zahrnující alespoň dva nebo více orgánových systémů u akutně nemocného pacienta tak, že homeostázu nelze udržet bez intervence Mortality in intensive care unit black Mortality to hospital discharge black + dark grey Mortality to 1 year black + dark grey + light grey. Mayr VD et al Causes of death and determinants of outcome in critically ill patients Crit Care 10:R154, 2006. Většina systémů hodnocení orgánového selhání přiřazuje hodnoty šesti orgánovým systémům • Respirační • Kardiovaskulární • Renální • Hematologický • Hepatický • CNS Definice Pathogenesis of multiple organ dysfunction Crit Care Clin 2000;16:337-352 Skóre selhání více systémových orgánů Organ failure Criteria Cardiovascular Heart rate ≥ 54/min Mean arterial pressure ≤ 49 mm Hg or systolic blood pressure < 60 mm Hg Ventricular tachycardia or fibrillation PH ≤ 7.24 with PaCO2 ≤ 49 mm Hg Respiratory Respiratory rate ≤ 5/min or ≥ 49/min PaCO2 ≥ 50 mm Hg Alveolar to arterial oxygen tension gradient ≥ 350 mm Hg Dependent on ventilator or CPAP on second day of OSF Renal Urine output ≤ 479/mL/24 hours or ≤ 159 mL/8 hours Blood urea nitrogen ≥ 100 mg/dL Creatinine ≥ 3.5 mg/dL Hematologic White blood cell count ≤ 1000/mm3 Platelets ≤ 20,000/mm3 Hematocrit ≤ 20% Neurologic Glasgow coma score ≤ 6 (in the absence of sedation) 47 Abbreviations: CPAP, continuous positive airway pressure; OSF, organ system failure; PaCO2, arterial CO2 tension. Definice a klasifikace orgánové dysfunkce (MODS score) 48 Mayr VD et al Causes of death and determinants of outcome in critically ill patients Crit Care 10:R154, 2006. Potenciální patofyziologické mechanismy vedoucí k MODS • Cirkulující imunitní/zánětlivé mediátory • Primární buněčné poškození • Mitochondriální poškození/down-regulace • Nedostatečná perfuze tkání/orgánů Hypoperfuzní Ischemie/reperfuze Mikroagregace a/nebo DIC • Difuzní poškození endoteliálních buněk • Cirkulující humorální faktory • Proteinová kalorický deficit • Translokace bakteriálních toxinů • Nežádoucí účinek řízené léčby nebo léků Zánětlivý model • MODS je způsobeno extrémní nerovnováhou mezi systémovou zánětlivou odpovědí a protiregulační (protizánětlivou) reakcí. • Může být aktivováno řadou vnějších a vnitřních faktorů, včetně prozánětlivých (např. infekce, sepse, šok a trauma) a imunosuprese (např. infekce a steroidy). • Nerovnováha ve prospěch zánětlivé reakce způsobuje ztrátu schopnosti hostitele lokalizovat zánět na počáteční vyvolávací faktor, což vede k systémovému zánětu a poškození tkáně. Karima et. al, The molecular pathogenesis of endotoxic shock and organ failure Mol Med Today 1 March 1999, 123-132 • Víceorgánová dysfunkce - důsledek dysregulace mitochondrií • Mitochondriální aktivita je snížena jako ochranný reflex vůči podněcujícím faktorům • Neschopnost obnovit mitochondriální funkci má za následek samoopakující se cyklus poškození buněk, který dále vypíná mitochondrie (shutdown of mitochondria) • Nálezy naznačují spíše metabolické vypnutí než strukturální poškození jako klíčový patofyziologický mechanismus Bioenergetický model Giacomo Stanzani, et al. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, Volume 1865, Issue 4, 2019. Progrese bioenergetické dysfunkce Mervyn Singer, Mitochondrial function in sepsis: Acute phase versus multiple organ failure (Crit Care Med 2007; 35) Sepsí indukovaná kardiomyopatie (SIC) • kardiovaskulární abnormality během sepse - známé již více než 50 let • vnitřní a reverzibilní systolická a diastolická dysfunkce levé i pravé strany srdce vyvolaná sepsí • potenciální reverzibilita pozorovaná v mnoha studiích • Makroskopické i mikroskopické nálezy myokarditidy byly zaznamenány při pitvě, zatímco byl pozorován důkaz neischemického srdečního poškození kompatibilního se zánětem nebo tkáňovou acidózou Hollenberg, S.M., Singer, M. Nat Rev Cardiol 18, 424– 434 (2021). Patofyziologie SIC Přispívá řada cirkulujících faktorů • zahrnují jak molekulární vzory spojené s patogeny (PAMP), jako je lipopolysacharid (LPS), tak molekulární vzory související s nebezpečím hostitele (DAMP) • Mezi tyto endogenní signály nebezpečí patří cytokiny, proteiny tepelného šoku, high-mobility group box 1, histony, aktivované složky komplementu a mitochondriální DNA. • interakce široké škály signálních cest namísto jednotlivého faktoru Front. Immunol., 24 August 2017 Mitochondrie • Kromě své role v produkci ATP hrají mitochondrie také zásadní roli v mnoha dalších buněčných funkcích Homeostáza vápníku, metabolismus hormonů, termoregulace, tvorba reaktivních forem kyslíku a dusíku, buněčná signalizace, klíčové regulátory apoptózy a buněčné smrti. • Mitochondriální dysfunkce a bioenergetické selhání jsou tak stále více uznávány jako ústřední bod patofyziologie mnoha kardiovaskulárních onemocnění. • Tato zjištění naznačují klíčovou roli jak buněčného bioenergetického deficitu, tak konkrétněji mitochondriální dysfunkce a metabolického vypnutí v patogenezi orgánového selhání vyvolaného sepsí. Front. Cardiovasc. Med., 14 July 2023 Sepse a dysfunkce srdce - srnutí 56 Suzuki, T., Suzuki, Y., Okuda, J. et al. j intensive care 5, 22 (2017). Vícefaktorové modely - střeva Osa střevo-játra-plíce • K iniciaci zánětlivého stavu může dojít v kterémkoli z těchto orgánů po traumatu nebo šoku. • Střevo může propouštět zánětlivé mediátory do portálního oběhu, což způsobuje reakci v játrech. • Zánětlivé mediátory pak putují v jaterní žíle do dolní duté žíly a do plic. • Plíce se mohou poranit a samy uvolnit zánětlivé látky, které systémově putují do vzdálených orgánů (včetně střev). Zhang, X., Liu, H., Hashimoto, K. et al. Crit Care 26, 213 (2022). LPS, Lipopolysaccharide. Gut-liver-lung axis in response to shock and hemorrhage Martinez-Mier G, Toledo-Pereyra LH, Ward PA: J Trauma 51:408, 2001. Sepsí indukovaná koagulopatie • Sepse je často spojena s koagulopatií, která je významnou komplikací a přispívá k rozvoji orgánové dysfunkce. • Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (ISTH) "získaný syndrom charakterizovaný intravaskulární aktivací koagulace se ztrátou lokalizace vyplývající z různých příčin. Může pocházet z mikrovaskulatury a způsobit její poškození, které, pokud je dostatečně závažné, může způsobit orgánovou dysfunkci.„ • systémová aktivace koagulace s potlačenou fibrinolýzou, která vede k orgánové dysfunkci v kombinaci se systémovým zánětem Poškození endotelu může být rozhodující pro průběh onemocnění • buňky ztrácí antikoagulační funkci a podporují koagulaci sníženou expresí trombomodulinu a heparan sulfátu na buněčném povrchu a • zvýššují expresí tkáňového faktoru (TF) • pro-inflammatory serine protease thrombin activates the G-protein coupled protease-activated receptor-1 of endothelial cells, enhancing endothelial responses such as hyperpermeability, adhesion molecule expression, and cytokine production Front. Physiol., 27 February 2023 Různé aspekty imunologické dysfunkce Front. Med., 14 May 2021 SIRS a Covid-19 61 Patogeneze Covid-19 – klíčové události 62 53 SIRS, MODS and Covid-19 Šok - definice ̶ Těžká hypoperfúze tkání spojená se snížením dodávky kyslíku orgánům ̶ Přítomnost systémové hypotenze (z různých příčin) ̶ P = Q  R ̶ Q ~ CO = SV  f ̶ CO závisí na: a) funkci srdce b) žilním návratu (→preload) ~ CO • R – systémová rezistence (hl. arteriol) - afterload Zápatí prezentace66 Katergorie šoku Zápatí prezentace67 Šok Zápatí prezentace68 Neurogenní šok – specialita ̶ stav nerovnováhy mezi sympatickou a parasympatickou regulací srdeční činnosti a hladké svaloviny cév. Dominantními příznaky jsou hluboká vazodilatace s relativní hypovolemií, zatímco objem krve zůstává nezměněn, alespoň zpočátku. ̶ Přímé poškození center pro regulaci krevního oběhu v důsledku komprese (poranění mozkového kmene), ischemie (např. trombózy bazilární tepny) nebo vlivu léků ̶ Změněné aferentně k oběhovému centru v prodloužené míše v důsledku strachu, stresu nebo bolesti nebo dysregulovaných vagových reflexů ̶ Přerušení sestupného spojení z bulbárních regulačních center do míchy; zejména u pacientů, kteří utrpěli trauma hrudní páteře (paraplegie). Dtsch Arztebl Int. 2018 Nov; 115(45): 757–768. Fáze šoku ̶ Kompenzace iniciální příčiny ̶ Dekompenzace ̶ Refrakterní šok Zápatí prezentace70 Časná fáze ̶ V časném šoku dochází ke kompenzaci modulací srdečního výdeje a cévního tonu autonomním nervovým systémem. ̶ Karotické baroreceptory reagují na snížený krevní tlak spuštěním zvýšené signalizace sympatiku. ̶ Tato sympatická odpověď zprostředkovaná autonomním nervovým systémem vede ke zvýšení kontraktility a srdeční frekvence, čímž se zvyšuje srdeční výdej. Kompenzační mechanismy a jejich limity ̶ Aktivace sympatiku (desítky sekund) ̶ Aktivace RAAS (cca hodina) ̶ Vasokonstrikce (je-li možná – ale vede ke snížené dodávce krve) ̶ Vasodilatace ve vybraných orgánech (zejm. myokard) ̶ Pozitivně inotropní účinek sympatiku na srdce (je-li možný) – ale za cenu vyšších nároků na myokard ̶ Zvýšení TF – ale při vysoké frekvenci CO klesá ̶ Udržení cirkulujícího volumu snížením diurézy – ale za cenu akutního renálního selhání ̶ Přesun tkání na anaerobní metabolismus – ale za cenu ↓ ATP a ↑ laktátu (acidóza) ̶ Zrychlené dýchání – ale narůstá relativní podíl mrtvého prostoru vlivem mělkého dýchání ̶ Posun saturační křivky hemoglobinu doprava (↑2,3-DPG) ̶ Hyperglykémie – ale utilizace Glc v periférii je snížená Dekompenzace šoku ̶ ↓ TK ̶ ↓ diuréza ̶ Hypoperfúze mozku – zhoršení mentálních funkcí ̶ Akrocyanóza ̶ Tachypnoe ̶ „Zlatá hodinka“ Refrakterní šok 1) Vazodilatace ↔ hypoperfúze ̶ Endoteliální buňky disponují dvěma izoformami syntázy oxidu dusnatého – konstitutivní (eNOS) a inducibilní (iNOS) ̶ Při trvající hypoxii endoteliálních buněk je vystupňována aktivita iNOS (primárně fyziologický mechanismus) ̶ Vzniklý NO tak prohlubuje hypotenzi ̶ Laktacidóza → hypotenze (laktát – prognostický faktor) 2) Hypoxie myokardu ↔snížení kontraktility ̶ Snížení perfúze myokardu vede k ↓CO, což dále snižuje koronární průtok ̶ Myokard nebenefituje z posunu saturační křivky hemoglobinu – extrakce kyslíku z krve je už fyziologicky na maximu 3) Hypoperfúze mozku ↔ ↓aktivity sympatiku ̶ Snížení perfúze vazomotorického centra vede nejdříve k hyperaktivitě SNS, která je však vystřídána jeho útlumem ̶ To vede k ↓perfúze mozku 55 Děkuji za pozornost Patogeneze onemocnění Covid-19 75 ̶ Koronaviry patří do čeledi Coronaviridae v řádu Nidovirales ̶ Název koronavirus - korona představuje hroty podobné koruně na vnějším povrchu viru; proto byl pojmenován jako koronavirus ̶ Koronaviry jsou obalené viry, minimální velikosti (průměr 65–125 nm) a obsahují jednovláknovou RNA jako nukleový materiál o velikosti od 26 do 32 kb Covid-19 76 ̶ Virus, který způsobuje COVID-19, je známý jakoSARS-CoV-2. ̶ Zdá se, že se poprvé objevil ve Wuhanu v Číně koncem roku2019. ̶ Vypuknutí se od té doby rozšířilo po celé Číně do dalších zemí po celémsvětě. ̶ Do konce ledna byla WHO prohlášena za mimořádnou událost v oblasti veřejného zdraví s novýmkoronavirem. ̶ Mezi nejčastěji hlášené příznaky patří horečka, suchý kašel a únava a v mírných případech mohou lidé mít jen rýmu nebo bolest v krku. ̶ V nejzávažnějších případech se u lidí s tímto virem může objevit potíže s dýcháním a nakonec může dojít k selhání orgánů. Některé případy jsou fatální. Lidské koronaviry ̶ Nejpravděpodobnějším ekologickým rezervoárem pro koronaviry jsou netopýři, ale předpokládá se, že virus přeskočil druhovou bariéru pro člověka z jiného mezihostitele. ̶ Tímto hostitelským prostředním zvířetem by mohlo být domácí zvíře, divoké zvíře nebo domestikované divoké zvíře, které dosud nebylo identifikováno. 77 Covid-19 timeline 78 Patogeneze onemocnění Covid-19 79 Zápatí prezentace Patogeneze onemocnění Covid-19 80 Patogeneze onemocnění Covid-19 81 ̶ Koronavirus je jedním z hlavních patogenů, které se primárně zaměřují na lidský dýchací systém. Předchozí ohniska koronavirů (CoV) zahrnují závažný akutní respirační syndrom (SARS) -CoV a respirační syndrom na Středním východě (MERS) -CoV, které byly dříve charakterizovány jako látky, které představují velkou hrozbu pro veřejné zdraví. Na konci prosince 2019 byl do nemocnic přijat soubor pacientů s počáteční diagnózou pneumonie neznámé etiologie. Fáze Covid-19 82