Patofyziologie jako integrující
lékařská disciplína
• Patofyziologie – o čem to je?
• Definice zdraví a nemoci
• Terminologie a koncepty
– ve vztahu k etiologii a patogenezi
nemocí
• Problém normality v medicíně
Rozdíly mezi příbuznými disciplínami
• Organizmus má svou strukturu a funkci/e, které přispívají
k obrovské kapacitě/schopnosti udržovat
rovnováhu/homeostázu
– tato kapacita se zhoršuje s věkem, proto věk často
reprezentuje silný rizikový faktor nemocí
• Pathos = cítění/dojímání/trpění, -ology = jeho studium
– patologie studuje nemoci zejm. po strukturní stránce
• popisuje anatomické změny vyvolané nemocí v různých stádiích
• Physis = příroda/původ
– (phy)fyziologie studuje přirozenou funkci živého organizmu
• popisuje jak funguje prototypické/učebnicové zdravé tělo
• Patofyziologie (PF) studuje porušenou funkci/dysfunkci!
– patofyziologie se zaměřuje na to, jak funguje (nebo ne)
reálné nemocné tělo
• PF je “fyziologií porušeného zdraví”
– typické otázky: proč? a jak?
• PF vysvětluje funkční konsekvence chorobného procesu
• PF musí uvažovat interindividuální variabilitu v náchylnosti k
nemocem, době jejich nástupu a rychlosti progrese, odpovědi na
léčbu, …
• Epidemiologie = studuje choroby na úrovni populace
2
Patofyziologie (PF) jako lékařský obor/disciplína
• PF se zabývá studiem nemocí v celém trvání, konkrétně
– proč vznikají (tj. co resp. jaké faktory způsobují nemoc) = etiologie
– a jak se rozvíjí (tj. jaké procesy se uplatňují a jak interferují) = patogeneze
– a rovněž tím, jak se nemoc rozvíjí v čase a jaké adaptace a kompenzace
vyžaduje od ostatních orgánových systémů
• PF je založená na experimentálních výsledcích a
klinickém pozorování – poznání nemocí a jejich
taxonomie
– experimentální přístupy
• molekulární biologie, genetika, imunologie, …
• modely (in vitro (tkáňové kultury), zvířata, simulace a modely, …
• lidské subjekty a vzorky (DNA, proteiny, tělní tekutiny, tkáně)
– klinická zkušenost, evidence, pozorování, kl. studie
• observační
– nezasahujeme, pozorujeme a hodnotíme výsledek po nějakém období např. podle
toho, čemu byl člověk vystaven nebo je nositel
• intervenční
– něco je záměrně ovlivněno (např. lékem, operací aj.) a hodnotíme efekt u dvou
skupin (intervence vs. kontrola)
Čím se PF liší od předchozích disciplín/předmětů?
• Fyziologie a další obory obvykle předpokládají a svůj výklad staví na
– prototypickém individuu (např. 70kg zdravý mladý muž)
– a příp. izolovaných procesech (fyziologických či patologických)
• PF naopak znalost přibližuje reálné situaci a klinice tím, že uvažuje:
– variabilitu (intra- a inter-individuální)
– časovou dynamiku nemoci (trvání, stárnutí, chronobiologie aj.)
– „prostorovou“ dynamiku nemoci (např. iniciálně lokální proces se stává systémovým)
– komplexitu (nemoc se zřídka vyskytuje osamoceně, v dospělosti často komorbidity)
– pohlaví (a příp. etnicita, soc. původ aj.) rozdíly
• PF má v medicínském kurikulu unikátní postavení, protože
– syntetizuje veškeré preklinické znalosti
• morfologii, biochemii, fyziologii, imunologii apod.
– ukazuje jejich klinickou relevanci
– generalizuje konkrétní informace na obecně platné a naopak
• mnoho nemocí sdílí stejné etiopatogenetické mechanismy – analogie
– nemusíme je proto opakovat znova a znova
– tudíž využívá čas pro výuku efektivně
PF populace = epidemiologie
• studuje vybrané parametry nemocí v rámci
populace/cí
• incidence vs. prevalence
– počet nových případů/diagnóz onemocnění za určité
časové období (nejčastěji za rok) vztažený na
populační jednotku (nejčastěji 100.000 obyvatel)
– vs. podíl počtu jedinců trpících danou nemocí k počtu
všech jedinců ve sledované populaci
– rozšíření nemoci
• endemické (v malé, izolované oblasti)
• vs. epidemické (vetší oblast, rozšířená v populaci)
• vs. pandemické (mnohočetný výskyt, celosvětově)
Patofyziologie jako předmět
• Co vlastně budeme studovat?
– Obecná PF
• věnuje se obecným procesům a mechanizmům zapojeným v etiopatogenezi vícero nemocí
• ve skutečnosti je většina nemocí kombinací v zásadě omezeného počtu etiopatogenetických
procesů
– hypoxie/ischemie, nekróza, porucha celistvosti tkáně (např. vlivem zevních faktorů), abnormální
proliferace buněk (příliš málo nebo příliš mnoho), zánět, různé metabolické abnormality vedoucí k
toxickému nebo hypo-nutritivnímu prostředí aj.
• organismus má rovněž silné obranné mechanismy, které se uplatňují současně s působením
etiologických faktorů a ovlivňují výslednou patogenezi
– vrozená a získaná imunita, atrofie/hypertrofie, remodelace tkání, hypo-/hyperfunkce, změna
homeostázy (alostáza) apod.
– Speciální (orgánová, systémová) PF
• vysvětluje patomechanizmy zapojené v rozvoji poruch jednotl. orgánů a systémů
Patofyziologie nám pomáhá pochopit logiku života
během rozvoje nemoci
ZDRAVÍ vs. NEMOC
Zdraví vs. nemoc – obtížná odpověď na zdánlivě triviální otázku
• WHO definice zdraví
– „Zdraví není jen absence nemoci či poruchy, ale je to
komplexní stav tělesné, duševní i sociální pohody (tzv. well-
being)“
• Preamble to the Constitution of the World Health Organization
as adopted by the International Health Conference, New York,
19-22 June, 1946, signed on 22 July 1946 by the
representatives of 61 member states (Official Records of the
World Health Organization, no. 2, p. 100) and entered into
force on 7 April 1948
• definice se nezměnila od roku 1948!
• tuto definici chápeme jako jisté naznačení ideálního
stavu, ke kterému se více či méně přibližujeme
• upozorňuje na pozitivní stránku zdraví, tj. na
uspokojování základních potřeb člověka, jeho aspirací,
vztahů i cílů
• biologické zdraví je spojeno s pocitem životního
uspokojení i celkové pohody, a to nezávisle na
metodách jejich zjišťování a měření
• zvyšování dobré pohody jedince tvoří podstatný vklad
pro posilování jeho zdravotního stavu
– analogicky to platí i o činnosti řady společenských skupin a
organizací, uvažuje se o zdravé rodině, přátelských
skupinách, škole, profesi, obci, ale i obecné politice
• definovat nemoc je nutné k tomu, aby mohly být
prostředky na zdravotní péči rozumně vynakládány
• samozřejmě současně s náklady na prevenci
• ALE! nutno rovněž zvažovat filozofický resp. etický aspekt označení
za nemocného může mít pro jednotlivce velké
psychologické, sociální i ekonomické následky
• jakýkoliv zákon o zdravotnická praxe zdravotní péči musí
vycházet z definice zdraví, avšak rozdíl mezi zdravím a
nemocí není snadné definovat
– viz dále definice zdraví a interindividuální variabilita a
„normalita“
• nemoc se paralelně vnímá
• subjektivně, tj. jako individuální zážitek poruchy „cítění se“ nebo
„necítění se dobře“, jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení,
strachu, starosti a bolesti, nevýkonnosti, selhání
• objektivně rozpoznává nemoc lékař podle příznaků porušené
struktury a funkce, a to i nezávisle na tom, jsou-li subjektivně
vnímány i pacientem
Nemoc (disease) vs. choroba (illness)
• Nemoc – je proces, v určitém stadiu pak objektivně zjistitelný stav,
rizikové faktory nebo časná stadia jsou často předmětem screeningu a
příp. prevence
– nemusí mít nutně subjektivní příznaky
– nemoc je to (= abnormální stav), čím trpí buňky, tkáně, orgány a orgánové
soustavy
• Onemocnění/choroba/churavost – je to co pacienta trápí, obvykle
předmět léčby
– choroba/onemocnění je to, čím trpí člověk/pacient
– subjektivní rozměr (prožívání nemoci je ovlivněno mnoha faktory jako
vzdělání, kulturní a socioekonomické poměry, zkušenost, mentalita, věk
apod.)
• Nemoc a onemocnění jsou vzájemně provázány – možné scénáře:
– nemoc vede k chorobě/onemocnění
• po asymptomatické fázi (různě dlouhé) se projeví určité příznaky
– nemoc bez choroby/onemocnění
• např. mírná hypertenze, hypercholesterolemie nebo léčbou kompenzované
onemocnění
– choroba/onemocnění bez nemoci
• např. chirurgický zákrok, trauma, „psychosomatická“ onemocnění
Onemocnění je důvod,
proč jde člověk k
doktorovi, nemoc je to,
co zůstává, když
odchází
nebo
Nemoc má orgán,
chorobu člověk
Dva přístupy k definici zdraví
• funkcionalistická definice (objektivní) = zaměřuje se na nemoc
– každý orgán a orgánový systém má v těle nějakou funkci (která je měřitelná) a
pokud je tato funkce změněná znamená to nemoc
• zdraví je pak normální funkční schopnost organismu (a jeho částí) vykonávat všechny funkce
za typických okolností s alespoň typickou účinností (s tím souvisí i pojmy adaptace a
homeostáza)
– nutnost definice normy (referenční populace/interval – statistika)
• nemoc je to, co je předmětem zdravotní péče
• nebere a priori v úvahu subjektivní hledisko (pacienta), i když časem může téměř každá
nemoc způsobovat dyskomfort, nemohoucnost, bolest, utrpení a tím působit i subjektivně
– celá řada stavů, které toto vyvolávají ale nemocemi nejsou (prořezávání zubů, menstruace, gravidita, …)
• normativní definice (subjektivní) = zaměřuje se na chorobu
– člověk má nějaké aspirace a cíle a pokud je jeho stav adekvátní k dosažení cílů, je
zdráv
• slepota, amputace končetiny, trpaslictví či autismus nejsou chorobami pokud se na ně člověk
adaptuje popř. pokud nestojí v cestě jeho cílům
Nemoc a zdraví jsou však zároveň přírodním a kulturním
fenoménem vč. historického kontextu
• historie – stigma
– trpaslictví, albinismus, vývojové vady, …
• ideál těla
– astenismus vs. obezita
– mutilace, dekorace těla
• věkově podmíněné změny se mohou stát
neakceptovatelné
– např. klimakterické projevy (vč. osteoporózy)
– kosmetické vady ve stáří, ztráta chrupu
– refrakční vady zraku, nedoslýchavost, …
• některé stavy přestanou být nemocemi
– homosexualita, transgender, gender-fluid, …
• nové vznikají
– ADHD, dyslexie, …
Alison Lapper (8 months) by Marc Quinn (2000). This sculpture caused controversy in
England when it was chosen as one of two pieces to occupy the vacant fourth plinth in
Trafalgar Square, London.
ETIOLOGIE a PATOGENEZE NEMOCI
• endogenní = vnitřní faktory
– vrozené (kongenitální)
• genetické
– hereditární (monogenní vs. polygenní dědičnost)
» determinace vs. predispozce
– ne-hereditární (např. aneuploidie)
• vrozené malformace a vývojové vady v důsledku prenatální expozice virům a toxinům
• fetální programování
– získané
• v důsledku komorbidit (např. změny metabolické, imunitní, cirkulační apod.)
• inter-individuální variabilita
• exogenní = zevní faktory
– fyzikální
• mechanické, termické, ionizující záření, elektrika, …
– chemické
• xenobiotika vč. léků (vedlejší a nežádoucí účinky)
• toxiny a jedy
• environmentální kontaminanty
– potravní řetězec
• kouření a znečištění ovzduší
• nadbytečný nebo nedostatečný nutriční příjem
– biologické
• infekce (bakterie, viry, kvasinky, parasité, …)
– nosokomiální = nemoc/infekce získána v zdr. prostředí
• toxiny
• priony
– psychologické a sociální
• mentální trauma
• stres
• iatrogenní = způsobeny léčbou nebo lékařskou procedurou
• idiopatické nemoci = (dosud) neznámá příčina
Etiologie nemocí
naprostá většina chorob má
multifaktoriální původ a u většiny
je také jistá (větší či menší) účast
genetiky
Klasifikace geneticky podmíněných nemocí
• prakticky každá nemoc (tj. její vznik a
progrese) je u daného jedince
modifikována genetickou výbavou, avšak s
různým podílem
– monogenní nemoci - dědičné
• jedna kritická varianta (alela) konkrétního genu je
téměř výhradně zodpovědná za rozvoj nemoci
(fenotypu)
– multigenní (komplexní) nemoci - dědičné
• genetická dispozice podmíněná kombinací alel
několika genů je manifestována prostředím
– chromozomální poruchy - nedědičné
• nejedná se o konkrétní chybu ale o
nadbytek/nedostatek genů obsažených v celých
chromozomech nebo jejich segmentech
Míra vlivu jednotlivých faktorů
• nemoci z jedné velké příčiny (monofaktoriální) –
„alternativní model nemoci“
– jeden faktor je dostatečně potentní k tomu vyvolat sám o sobě
nemoc
– diagnóza se často opírá o kvalitativní parametry
• např. RTG a jiná zobrazení (fraktura), inspekce (rána, malformace), …
– relativně přímočaré rozlišení mezi zdravím a nemocí
– prostředí a životní styl hrají obecně malou či zanedbatelnou roli
– příklady
• trauma, vysoce virulentní infekce, otravy, monogenní nemoci,
chromosomální abnormality (např. aneuploidie)
– trisomie - autosomální (m. Down)
– trisomie nebo monosomie – gonosomální (např. m. Turner, Klinefelter)
• multifaktoriální (= komplexní) nemoci – „nemoc jako
plynulá funkce znaku“
– jsou výsledkem spolupůsobení vícero faktorů jak vnitřních tak
vnějších
• tzv. komplexní, (“civilizační”) nemoci
– diagnóza se často opírá o kvantitativní parametry (nemoc jako
plynulá funkce znaku přítomného i u zdravých)
• např. krevní tlak (normální/hypertenze), glykemie (normální/diabetes)
– často obtížné rozlišení mezi zdravím a nemocí
– příklady
• obezita, hypertenze, diabetes, ateroskleróza, alergie,
nádory, demence
Z čeho lze poznat, že na vzniku určité nemoci (resp.
intermediárního fenotypu) se podílí genetické faktory?
• binární fenotyp (ano/ne)
– familiární agregace
• prevalence v rodinách postižených probandů > prevalence v
celk. populaci
– platí jak pro monogenní tak komplexní nemoci
– segregační analýza
• nalezení modelu dědičnosti daného fenotypu rodinách (tj.
recesivní nebo dominantní)
• pouze u monogenních (pro “major” geny)
• spojitý fenotyp (jak moc)
– intra-family correlation coefficient
• proporce celk. variability ve fenotypu způsobená variabilitou
mezi rodinami
– heritabilita
• procento variability fenotypu v důsledku variability genotypu
(studie na dvojčatech MZT, DZT)
Metody genetické epidemiologie
předmět
genetické
epidemiologie
početpredisponujícíchgenů
celkový počet etiologických faktorů
10
10
monofaktoriální
(úrazy, vysoce
virulentní
infekce)
monogenní
(cystická fibróza, familární
hypercholesterolemie, ...)
binární fenotyp s obvykle časnou manifestací
oligogenní
(T1DM, celiakie, AMD,
Crohnova chroba, ...)
binární fenotyp s
obvykle pozdější
manifestací
komplexní
(hypertenze, obezita,
T2DM, nádory ...)
spojitý IM fenotyp (QTL)
s typicky pozdní manifestací
fenokopie
(obezita),
degenerativní
onemocnění, ...
neparametrické
linkage
studie
početpredisponujícíchgenů
celkový počet etiologických faktorů
10
10
monofaktoriální
(úrazy, vysoce
virulentní
infekce)
monogenní
(cystická fibróza, familární
hypercholesterolemie, ...)
oligogenní
(T1DM, celiakie, AMD,
Crohnova chroba, ...)
komplexní
(hypertenze, obezita,
T2DM, nádory, ...)
fenokopie
(obezita),
degenerativní
onemocnění, ...
asociační
studie
parametrické
linkage
studie
Komplexní nemoci
• prakticky (až na výjimky) totožné s termínem „non-comunicable diseases“ (NCDs)
• choroby, na jejichž vzniku a progresi se podílí „komplex“ genetických,
epigenetických a vnějších faktorů
– fenotyp nevykazuje klasickou mendelistickou dominantní či recesivní dědičnost
jako důsledek změn v jediném lokusu (tzv. jednolokusových)
• predisponující “geny” zvyšují pravděpodobnost onemocnění, ale
nedeterminuje jednoznačně jeho přítomnost
– je nutné spolupůsobení negenetických faktorů (prostředí)
• dieta, fyzická aktivita, kouření, ….
– komorbidit
– a interakcí genů mezi sebou
• komplexní onemocnění jsou charakterizována:
– neúplnou penetrancí patologického fenotypu
• u určité části osob, přestože zdědí nevýhodný genotyp (tedy soubor vícero alel) se patologický fenotyp nerozvine
– existencí fenokopií
• patologický fenotyp může být přítomen u lidí, kteří nejsou nosiči zmíněného genotypu
– genetickou heterogenitou (lokusovou a alelickou)
• klinický obraz není specifický, ale může se rozvinout v důsledku záměn v genech ležících na různých lokusech (=
lokusová heterogenita), v jednotlivých genech může být přitom vícero mutací či polymorfizmů (= alelická
heterogenita)
– polygenní dědičností
• predispozice k rozvoji patologického fenotypu se zvyšuje pouze při simultánním výskytu určitého souboru alel
– vysokou populační frekvencí alel zodpovědných za rozvoj patologického fenotypu
• každá jednotlivá predisponující alela pravděpodobně není sama o sobě výrazně patogenní
– spolupůsobením dalších mechanizmů přenosu
• mitochondriální dědičnost, imprinting a epigenetika
Srovnání zákl. charakteristik
Patogeneze nemocí
• odpověď organizmu na působení etiologického/ých faktoru/ů
– adaptace = nový stav, ale bez omezení funkčních schopností = není to zpravidla choroba
• atrofie/hypertrofie tkáně
– ale atrofie mozku při Alzheimerově nemoci je pozdní, velmi závažné stadium nemoci
• lež a disimulace mohou být také považovány za protektivní mechanizmus/adaptaci na novou situaci svého
druhu
– dysadaptace = limitace funkce (i latentní či subklinická) = choroba
• dysplasie, metaplasie
• patogeneze = sekvence molekulárních, buněčných, tkáňových a orgánových
změn/procesů od okamžiku iniciálního kontaktu/expozice etiologickému faktoru(ům)
do klinické manifestace choroby vč. její progrese a event. smrti
• projev nemoci v organizmu – často otázka času
– lokální, tkáňově nebo orgánově-specifické nemoci
• proces omezen na jediný orgán (popř. systém)
• ale zpravidla jen v počátku nemoci
• později se většina nemocí stává systémovými
– např. tumory, jaterní steatóza a fibróza, …
– systémové
• pozdější/pokročilejší stadia, ale některé nemoci systémové od samého počátku
– např. systémové autoimunity
Příklad – onemocnění jater a jeho projevy (iniciálně adaptace,
poté dysadaptace na úrovni orgánu, pozdně systémová nemoc)
SYSTÉMOVÉORGÁNOVĚ-SPECIFICKÉ
Běžná nepochopení – příklad
• ateroskleróza (AS) je někdy označována jako
příčina (etiologie) ischemické choroby srdeční
(ICHS)
• nicméně progrese AS procesu od iniciálního
klinicky němého stadia tukového proužku
(„fatty streak“) do manifestní okluzivní choroby
koronárních tepen je kontinuum (tj.
patogeneze)
• příčina (etiologie) AS je multifaktoriální,
přičemž dnes známe jen některé z faktorů
(rizikové faktory)
– zevní – dieta, fyzická aktivita, kouření
– vnitřní – genetická predispozice, metabolismus,
zánět, …
• ICHS je tedy pozdní klinickou manifestací AS
Klinická manifestace nemocí
• diagnóza nemoci = pojmenování nemoci
– zpravidla v okamžiku klinické manifestace nemoci
– ale prevence se snaží urychlit (viz násl. slide)
• diagnostika nemocí je založená na rozpoznání a správné
interpretaci známek manifestace choroby
• symptom (příznak) = jednotlivý rys (projev) nemoci pozorovaný
subjektivně (angl. symptom) pacientem (somaticky nebo
psychicky) nebo objektivně (angl. sign) druhou osobou (lékařem)
– anamnéza
– fyzikální vyšetření
– diagnostické metody (laboratorní, rentgen, ultrazvuk, …)
• typický soubor symptomů (příznaků) obvykle vyskytujících se
společně tvoří syndrom
• nosologická jednotka
– onemocnění, které lze jasně definovat a vymezit z hlediska etiologie
oproti jiným onemocněním
– CAVE! mnoho nemocí (nozologických jednotek) se projevuje totožným
způsobem (syndromem), takže je třeba rozhodnou mezi „pracovními
hypotézami“ pomocí logicky volených testů co konkrétně v daném
případě vedlo k tomuto stavu = diferenciální diagnostika
Prevence nemocí
dominující aktivita současné
medicíny/zdravotního systému
rychle se rozvíjející medicínský přístup
budoucnost (je to celé na medicíně?)
Příklad – diabetes (zdravý lifestyle/screening/kompenzace)
1st  prevention
2nd  prevention
3rd  prevention
Screening (asymptomatických) nemocí – kde může PF pomoci
• Wilsonova kritéria pro účelný screening
– nemoc by měla být zásadním medicínským problémem
zatěžujícím zdravotní systém
– měla by být pochopena etiopatogeneze nemoci
– mělo by být možné rozeznat latentní nebo časně
symptomatické stádium
– diagnostický test by měl být jednoduše proveditelný a
interpretovatelný, široce dostuný, přesný a
standardizovatelný a spolehlivý (sensitivita vs. specificita)
– nemoc by měla být léčitelná
• identifikace léčebných cílů (druggable-target)
– např. blokáda enzymu nebo receptoru, protilátky, cytotoxicita apod.
– léčba by měla být efektivnější pokud se s ní značne dříve
– mělo by být jasné, koho a jak léčit (guidelines)
– diagnóza a léčba by měly být „cost-effective“
– strategie pro „case-finding“ by měla být kontinuálním
procesem
26
Model of a successful screening program. The widely accepted concept is that colonic
neoplasia progress from less advanced to more advanced stages (from adenoma to
localized to regional to distant) and become more symptomatic as they progress. As
screening quality is improved and more people are being screened, as has been the case in
the US since 2000, we expect a screening effect that reduces the incidence rates of all
stages of disease. This model predicts that a successful screening program would exert its
largest reduction in incidence on distant CRC. From Augustus, Gaius & Roe, Denise &
Jacobs, Elizabeth & Lance, Peter & Ellis, Nathan. (2018). Is increased colorectal screening
effective in preventing distant disease? PLOS ONE. 13. e0200462.
10.1371/journal.pone.0200462.
Nozologická jednotka (nemoc) vs. syndrom
Patofyziologie vs. klinická medicína
patofyziologie pracuje induktivně
klinická medicína deduktivně
Vývoj nemoci v čase – stádia nemoci
etiologie patogeneze
• individuální “pozadí” resp. konstituce jedince –
náchylnost/predispozice (susceptibility)
– zejm. soubor genetických dispozic, celoživotní kumulace škodlivých vs.
protektivních aktivit jedince
• výsledek je vždy unikátní, proto nemá žádná nemoc identický průběh u různých
lidí
– rizikové faktory
• variabilní expozice faktorům ovlivnitelným
– dieta, kouření, drogy, pohyb, rizikové činnosti (motorismus, některé sporty, sexuální
promiskuita, …)
• a neovlivnitelným
– životní prostředí (znečištění, potravní řetězec)
– geografické, klima, historická kontext, sociální zvyklosti, trendy
• pre- nebo subklinické stadium
– asymptomatické – bez choroby
– latentní – problémy se projeví při zátěži
– prodromální – typicky nespecifické příznaky ohlašující nástup nemoci
• např. únava, slabost, anorexie, bolest, horečka, …)
• klinické stadium
– typicky symptomatologické
– diagnostika (ale může být i dříve – viz sek. a příp. primární
prevence)
• morbidita (nemocnost) = diagnostikovaná nemoc přispívá k
morbiditě populace
– polymorbidita = pacient trpí vícero nemocemi
• komorbidity = jedna nemoc je (klinicky) zásadní, ostatní jsou komorbidity
• prognóza = předpověď průběhu a výsledku na základě
současných znalostí a léčebných možností
– medicína založená na důkazech (evidence-based medicine, EBM)
– negarantuje výsledek, ale pracuje s pravděpodobností
Nástup resp. vývoj nemoci v čase – délka/trvání nemoci
• akutní stadium/nemoc (omezený počet dní,
např. 1 den až 1 měsíc)
– může se jednat také o nemocnění s rychlým, prudkým
nástupem
– klidně i závažné (fulminantní průběh), případně smrtelné
– rekonvalescence třeba delší, ale pokud pacient nezemře,
nakonec dojde k restituci zdraví
• chronické stadium/nemoc (delší než by bylo
typické pro danou chorobu anebo vyplývá z
charakteru nemoci)
– dlouhodobý, kontinuální proces, ale s různou intenzitou
(viz dále)
– může navazovat na akutní stadium
• např. proto, že nemoc nemůže být plně eliminována (např.
imunodeficience)
– chronická nemoc od samého začátku (začátek typicky
nejasný)
• např. proto, že je vyvolávající činitel „skryt“ mechanizmům
eliminace (např. intracel. parazit), nebo stále působí (kouření chronická
bronchitida), nebo je zasažen vlastní obranný
systém (autoimunity), …
• subakutní = mezi akutní a chronickým
průběhem
Chronické nemoci – intenzita a kumulace nemocí
• chronické nemoci (zejm. NCDs) jsou dominantním
předmětem zdravotní péče
– samozřejmě výjimky v rámci oborů (traumatologie,
porodnictví, pediatrie aj.)
• intenzita chron. nemoci může být setrvalá nebo
kolísá
– progrese = setrvalý průběh (rychlost může být ovlivněna
léčbou)
– exacerbace = periodické zhoršení symptomatologie a
tíže nemoci
– remise = zmírnění až vymizení nemoci a jejích
příznaků (choroby)
• buď spontánní nebo indukované léčbou
• riziko znovuobjevení (relaps)
– např. nádory – při současném stavu znalostí a léčby není jistota
eliminace všech nádorových buněk
– zbytková nemoc = detekovatelná velmi citlivými metodami, bez
symptomatologie
» např. leukemie – pravidelná PCR detekce genetických
abnormalit charakterizujících leukemický klon
– nosičství = v pacientově těla je přítomen
mikroorganismus/patologická alela, ale nevede k
rozvoji nemoci, je riziko přenosu
• komplikace = možné nežádoucí rozšíření/progrese
nemoci i přes to, že je pacient léčen
Bludný kruh (lat. circulus vitiosus)
• situace, kdy řešení jednoho problému
zapřičiňuje vnik nových a zhoršuje
možnosti řešit originální problém
• PF ukáže mnoho příkladů
PF obvykle učí/ukazuje prototypický, léčbou neovlivněný
proces/nemoc
• nicméně realita je samozřejmě jakkoliv komplexní
– různý moment zachycení/diagnostiky nemoci
– typ terapie
– interindividuální variabilita
– komorbidity
• koncept „komplexního pacienta“
• personalizovaná vs. precision medicína
– historicky synonym, překryv významů
• nežádoucí interpretace slova „personalizovaný“ („šitý na míru“)
– stále se držíme principu EBM!!! a navíc ekonomicky nemožné
– nově dominance „precision“
• personalizace = vzhledem k pacientovi resp. jeho symptomům
– věk, pohlaví, komorbidity, preference
• precision = výběr léčebných modalit vzhledem k nemoci
– exprese genů, mutace, farmakogenetika, …
(Front. Pharmacol., 20 June 2017 |
https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00390)
Medicína založená na důkazech
• angl. evidence-based medicine
– klade důraz na rychlé využívání poznatků studií (klinických i základního výzkumu)
pro léčení pacientů tak, aby z nich nemocný měl co nejdříve smysluplný užitek
• snaha o sjednocení (guidelines) terapie dané nemoci
• mezi dostupnými léčebnými metodami vybírá ty, které prokazatelně nejlépe fungují
– prováděním randomizovaných (znáhodněných), podle pravidel kontrolovaných, multicentrických
studií a jejich meta-analýz
• zhodnocení váhy důkazů o účinnosti léků  porozumění základní statistice!!!
• However, real-world data (RWD) and real-world evidence (RWE) are
playing an increasing role in health care decisions
– for example FDA uses RWD and RWE to monitor post-market safety and adverse
events and to make regulatory decisions
– RWD and RWE can support clinical trial designs (e.g., large simple trials, pragmatic clinical trials)
• the use of computers, mobile devices, wearables and other biosensors to gather and store huge amounts of
health-related data has been rapidly accelerating. This data holds potential to allow us to better design and
conduct clinical trials and studies in various settings to answer questions previously though infeasible. In
addition, with the development of sophisticated, new analytical capabilities, we are better able to analyze
these data and apply the results of our analyses to medical product development and approval.
– RWD can come from a number of sources, for example:
• Electronic health records (EHRs)
• Claims and billing activities
• Product and disease registries
• Patient-generated data including in home-use settings
• Data gathered from other sources that can inform on health status, such as mobile devices
• individualizovaná (zosobněná) medicína = personalised nebo precision medicine
– navazuje na EBM, ale všímá si právě variability a diskrepancí mezi odpovídavostí jednotlivců na
terapii  studuje možné determinanty a možnosti individualizace terapie (“šité na míru”) podle
individuálních charakteristik pacienta
Mortalita (úmrtnost, death rate) vs. smrtnost (letalita, case fatality rate)
• mortalita = frekvence úmrtí v populaci (příp. v
podskupině – věk, oblast, pohlaví, ...)
– pokud je nemoc/jev častá/ý, významně zvyšuje mortalitu
• smrtnost (letalita) = podíl zemřelých ze skupiny zasažené
určitým jevem
– například chorobou nebo dopravní nehodou
?
Smrt (exitus) – definice a chápání pojmu
• smrt (organizmu) - zastavení životních funkcí spojené s nevratnými změnami, které
znemožňují obnovení životních funkcí
– umírání je postupný proces na jehož konci je smrt
• usnadněním umírání se zabývá paliativní medicína
– thanatologie - věda, zabývající se umíráním a smrtí
– konstatování smrti
• nepřítomnost dechu a srdeční akce - klinická smrt - zastavení životních funkcí, které lze ještě včasným
vhodným zásahem někdy zvrátit (KPR)
• nevratné vymizení všech funkcí celého mozku - mozková smrt – za několik minut po klinické smrti, za jistých
okolností (např. podchlazení) později
– nepřítomnost aktivity na EEG ale odpověď na evokované potenciály (BAEP) – apalický syndrom (např. v důsledku
hypoxie, která poškozuje více vývojově mladší části – šedou mozk. kůru)
• buněčná smrt – pouze část tkáně nebo orgánu
– nekróza vs. apoptóza a další typy
• příčiny smrti
– přirozené
• stáří
– stárnutí začíná po skončení puberty (teorie stárnutí – mutace, teloméry, …)
– délka života je charakteristická pro každý druh organismu; vychází z jeho genetického základu, ale poměrně výrazně ji
ovlivňují i vnější okolnosti
– průměrná délka života u člověka se prodlužuje (díky kvalitnější zdravotní péči, stravě, hygieně a zdravějšímu životnímu
stylu)
• podlehnutí nemoci (letální)
– nepřirozené
• vražda, zabití (člověk nebo predátor), poprava
• sebevražda
• euthanazie – pasivní, aktivní (usmrcení na žádost)
PROBLÉM NORMALITY V MEDICÍNĚ
Variabilita má mnoho podob
opakovaná měření teploty
18.2°C
18.5°C
19.1°C
18.7°C
variabilita výšky v populaci
180cm
175cm
165cm
157cm
proměnlivost biologických
společenstev
mezipopulační rozdíly
rasové rozdíly
= BIODIVERZITA
časová proměnlivost
fluktuace
čas
bez ní by nebyla třeba statistika!!!
Inter-individuální variabilita
• znaky, které se využívají k diagnostice nemocí mohou být
– kvalitativní (alternativy ano/ne)
• např. rozštěp patra, prokázané nosičství mutace, vrozená srdeční vada aj.
• viz alternativní model nemoci
– kvantitativní (měřitelné)
• nabývají nenulových hodnot u každého – kontinuální distribuce v populaci
• typicky ovlivněny vícero faktory
• kontinuální resp. odstupňovaný model zdraví a nemoci = nemoc jako plynulá funkce znaku
– problém rozlišit co je a co není tzv. normální (raději fyziologické)
• fyziologická interindividuální variabilita znaků (tj. fenotypu) je důsledkem genetické variability
– DNA sekvence kódujících i nekódujících úseků genomu je variabilní
• tj. s výjimkou jednovaječných dvojčat nikdo nemá stejný genom
• a variabilní expozice externím faktorům
Genetická variabilita
• v populaci pro daný gen vyskytuje vícero variant (= alely) s různou populační frekvencí
• genetická variabilita je výsledkem několika procesů:
– 1) sexuální reprodukce
– 2) nezávislé meiotické segregace
• 23 párů ch.  223 kombinací = 8,388,608 různých gamet
– 3) rekombinace (meiotický crossing-over)
• >> kombinací než 8 miliónů
– 4) mutageneze de novo
• chyba při DNA replikaci
– proof-reading DNA polymerázy ani mismatch DNA repair není 100%
• působení externích mutagenů
– 5) genetický drift a bottleneck
– 6) přirozená selekce
• na základě populační frekvence se tradičně rozlišují polymorfizmus a mutace
– polymorfizmus = existence několika (přinejmenším dvou) alel pro daný gen, z nichž nejméně častá má populační frekvenci
alespoň 1%
– mutace = méně častá alela má populační frekvencí <1%
• typy záměn
– 1) genomové = změna počtu chromozomů (trisomie, monosomie)
• změny celých sad (aneuploidie, polyploidie)
– 2) chromozomové (aberace) = výrazná změna struktury jednotlivých chromozomu
• duplikace, delece, inzerce, inverze, translokace
– 3) genové – podílí se na genetické variabilitě v populaci
• kratší změny (1 – tisíce bází) = mutace a polymorfizmy v pravém slova smyslu
• naprostá většina DNA záměn leží v nekódujících oblastech genomu
– repetitivní – mikrosatelity CTGACTTTGAGACACACACACACACATGGTCTGATGCG
– nerepetitivní – SNPs (single nucleotide polymorphism) CTGGCTAGTCGGCTATAGC[A/G]GTCAGGAACGTCGAG
Meiotická rekombinace (crossing-over)
Statistický přístup k definici normality
(1) lež prostá
(2) lež zákeřná
(3) statistika
Příklady distribucí znaků v populaci
• záleží na počtu a síle přispívajících faktorů
– pokud působí na daný znak hodně faktorů, které se vzájemně neovlivňují, je populační
distribuce symetrická a někdy se blíží normálnímu rozložení
• např. tělesná výška – mnoho malých stejně významných faktorů, např. genetika (jak vysocí jsou rodiče),
výživa, vit. D, traumata v dětství, pohybová aktivita aj.
– pokud je jeden faktor významně silnější něž ostatní, nebo pokud jsou mezi nimi interakce, je pak
distribuce asymetrická, více vrcholová aj.
• např. cholesterol – asymetrická distribuce protažená vpravo, protože přispívá mnoho malých (jako dieta,
komorbidity aj.) ale taky několik významnějších faktorů (genetika)
Normální rozložení
Komplexní nemoc jako „plynulá funkce znaku“
• problém rozhodnout, kde je hranice „normality“,
tj. od jaké hodnoty hovořím o nemoci a začínám ji
léčit
Referenční interval (rozmezí)
Referenční interval jako 95 hodnot „zdravé“ populace vs. morbidita a mortalita
• zdravotně (= adaptačně) významné vlastnosti jsou v populaci pod selekčními tlaky
• při změně podmínek se populace může dočasně dostat mimo adaptační optimum – typicky u tzv.
komplexních nemocí
• pokud není populace příliš daleko od optima v daném znaku, vzniká U křivka (symetrické okolo
nejčastější hodnoty v populaci- např. mortalita v závislosti na hematokritu),
• pokud je populace vzdálenější od optima v daném znaku, vzniká J křivka (posunutá mimo nejčastější
hodnotu znaku v populaci, např. morbidita v závislosti na hladinách cholesterolu)
• pak se obvykle upraví referenční interval bez ohledu na to, jaké část t.č. zdravé populace v něm leží
(„arteficiální“ nemoci jako např. hypertenze, hypercholesterolemie aj.)
Příklad: referenční interval (resp. horní nebo dolní limit) může být dále
modifikován na základě spidemiol. údajů (např. mortality/morbidity)
Shrnutí – proč je PF důležitá pro studenty medicíny a lékaře
• Pomáhá zodpovědět otázky:
– Co je příčinou/příčinami nemoci a proč se u
pacienta rozvinula choroba?
– Jaké mechanizmy jsou zodpovědné za
konkrétní nemoc, chorobu a příp.
zhojení/vyléčení a rekonvalescenci?
– Co zodpovídá za klin. manifestaci nemoci, tj.
objevení symptomů
• Jenom v případě, že lékař chápe příčiny
mechanizmy nemocí, je schopen nalézt
způsob, jak je racionálně léčit a příp. jim
předcházet (prevence) či je aktivně
vyhledávat včas (screening)
Základní otázka PF:
• Jak?
• Proč???
Děkuji za pozornost