PF cirkulačního systému – část I: ASzprostředkovaná
ischemická choroba srdeční
(ICHS) a její konsekvence
Nemoc koronárních tepen jako konsekvence AS
- sumarizace etiopatogeneze AS
Ischemie myokardu – kompenzace
Ischemická choroba srdeční – klinické formy
- chronická – angina pectoris
- akutní koronární syndromy
Ischemická kardiomyopatie jako nejběžnější příčina srdečního
selhání
Srdce vyžaduje hodně energie (= ATP) k tomu, aby
pracovalo jako efektivní pumpa (7,500 L/den,  40 mil tepů/rok)
sympatikus
parasympatikus
preload = žilní návrat/plnění (cirkulující volum, poddajnost
myokardu, …)
synergistická kontrakce LV
integrita srdeční stěny
domykavost chlopní
afterload = odpor (systémová cévní rezistence, obstrukce výtoku)
• kvantitativně
• srdeční frekvence 70/min
• SV 70ml
• CO 70  70 = 4,900 ml/min  5 L/min v klidu
• CO  20 – 25 L/min při zátěži !!!!
• CO ovlivněn
• autonomním nervovým systémem
• hormony
• věkem
• pohlavím
• geneticky
• léky
• fitness
• anatomie/velikost srdce
CO = SV  f
CO – cardiac output
SV – stroke volume
 CO (anebo ) = srdeční selhání
• SS je klinický syndrom s různou
etiologií
• nejčastěji ischemická choroba srdce
(ICHS) a nekompenzovaná
hypertenze
• Progresivní dušnost, únava a
hypervolemie
• Vedoucí příčina morbidity a
mortality
• prognóza obecně špatná – cca 50%
umírá do 5 let
• Mnoho různých klasifikací, což
reflektuje reflektuje komplexitu SS:
• akutní vs. chronické
• pravostranné vs. levostranné
• systolické (HFrEF) vs. diastolické
(HFpEF)
• „high-output“ vs. „low-output“
Anatomie koronárního řečiště
• koronární tepny vystupují
z Valsalvova sinu u kořene
aorty
• Levá hlavní a. se dělí na
levý přední sestupný (LAD)
a levý cirkumflex (LC) a
dodává krev pro většinu
septa a LV
• Pravá koronární a. dodává
krev RV, zadní části septa a
sinoatriálnímu uzlu
• Koronární sinus: krev
drenuje do RA, saturace
žilní krví kyslíkem je zde
30%
capacitance
vessels
resistance vessels
Metabolizmus myokardu
• srdce je pumpa, která musí kontinuálně zajišťovat 2 procesy:
• automacie (tvorba akčního potenciálu)
• kontrakce
• myokard má tudíž velmi vysoké nároky na dodávku ATP
• pro kontrakci
• aktin/myosin – ATP
• manipulace s Ca2+ (Ca2+ ATPáza)
• pro repolarizaci
• Na+/K+ ATPáza
• ATP je produkováno oxidací substrátů
• FFA
• glukóza (glykogen)
• ketolátky, AK, laktát
• myokard tedy vyžaduje značné množství O2 a musí být
tudíž dobře perfundován !!!
Extrakce O2 různými tkáněmi /orgány
Tkáň / orgán CaO2 - CvO2 (vol %) % extrakce
srdce 10 – 12 65 – 70
kosterní sval (v klidu) 2 – 5 13 – 30
ledvina 2 – 3 13 – 20
střevo 4 – 6 25 – 40
kůže 1 – 2 7 – 13
celý organizmus 20 – 30 %
• teoreticky maximální množství kyslíku, které může být v dané tkáni extrahováno (CaO2
- CvO2) je asi 20 vol % (při CaO2 = 200 ml O2/l)
• ve skutečnosti je však maximální extrakce kyslíků asi 15 - 16 vol % vzhledem ke povaze
disociační křivky hemoglobinu
• z tohoto pohledu již zdravé srdce extrahuje už v klidu dvě třetiny veškerého
fyziologicky dostupného kyslíku (10 - 12%)
• při zátěži je nutno zvýšit průtok krve myokardem (koronární rezerva), zvýšení extrakce
již není možné
Průtok koronárním řečištěm
• 5% srdečního výdeje resp. 50-120ml/100g hmoty myokardu
• 75% průtoku levou koronární a. (LCA) a 50% průtoku RCA se realizuje během
diastoly
• v systole je průtok LV redukován v důsledku vysokého tlaku v komoře během
kontrakce
• v RV je systolický tlak v komoře nižší a proto je průtok méně ovlivněn
• Tudíž trvání diastoly je důležitější pro perfuzi LV a je kompromitováno
tachykardií
• Koronární průtok je automaticky regulován v závislosti na metabolických
nárocích srdce
• myokardiální extrakce kyslíku je již v klidu velmi vysoká (60-75%)
• nelze ji tedy při námaze zvýšit posunem disociační křivky
• koronární průtok se musí při zátěži zvýšit několikanásobně k naplnění spotřeby
kyslíku myokardem
• Mechanismy autoregulace koronárního průtoku
• myogenní autoregulace (intrinsická vlastnost hladkých svalových bb. arterií)
• metabolické substráty a meziprodukty mohou fungovat jako vazoaktivní mediátory
v koronárním řečišti
• uplatňuje se zřejmě mnoho faktorů, nejdůležitější se jeví adenosin, O2, CO2, laktát, pH, a K+
ionty
• ATP-sensitivní draslíkové kanály se otevírají v odpovědi na snížení ATP, což vede k
membránové hyperpolarizaci a tedy relaxaci
• autonomní nervový systém
• α1-adrenergní receptorová aktivace stimuluje vazokonstrikci
• β-adrenergní receptorová aktivace vede k vazodilataci
• aktivace muskarinových receptorů stimuluje vazodilataci
• mnoho farmak má efekt na koronární vazoaktivitu:
• vazodilatátory (adenosin, GTN, dipyridamol)
• vasokonstriktory (vazopresin, COX inhibitory)
Shrnutí etiopatogeneze AS (koronární rezerva) – stadia
The progression of atherosclerotic lesions: cellular birth and death. During the evolution of the
atherosclerotic plaque, the resident and recruited smooth muscle cells (SMCs) produce extracellular
matrix molecules (such as interstitial collagen and elastin, as well as proteoglycans and
glycosaminoglycans) that contribute to the thickening of the intimal layer. However, T cell mediators
such as IFNγ can impair the ability of the SMC to synthesize interstitial collagen and thereby dampen
the ability of these cells to repair and maintain the fibrous cap that overlies the necrotic core.
Furthermore, activated macrophages show increased production of enzymes of the matrix
metalloproteinases (MMPs) family that degrade the interstitial collagen that lends strength to the
fibrous cap. Thinning and structural weakening of the fibrous cap increases the susceptibility of the
plaque to rupture. SMCs and macrophages in the evolving lesion can divide. SMCs and the
mononuclear phagocytes can also interchange through a process of metaplasia. As the lesion
advances, SMCs and macrophages can undergo cell death including by apoptosis. The debris from
dead and dying cells accumulates, forming the necrotic, lipid-rich core of the atheroma. Impaired
efferocytosis (clearance of dead cells) can contribute to the formation of the necrotic core. LDL, lowdensity
lipoprotein.
Initiation and progression of atherosclerosis. The normal artery wall has a tri- laminar structure. The
outermost layer, the adventitia, contains nerve endings, mast cells, and vasa vasorum, microvessels that
nourish the outer layer of the media. The tunica media consists of quiescent smooth muscle cells and a wellorganized
extracellular matrix comprising elastin, collagen and other macromolecules. The atherosclerotic
plaque forms in the innermost layer, the intima. In the early stage of lesion initiation, low- density lipoprotein
(LDL) particles accumulate in the intima, where protected from plasma antioxidants, they can undergo
oxidative and other modifications that can render them pro- inflammatory and immunogenic. Classic
monocytes that exhibit a pro- inflammatory palette of functions then enter the intima. Monocytes circulate in
the bloodstream and can bind to adhesion molecules expressed by activated endothelial cells.
Chemoattractant cytokines, known as chemokines, can promote the migration of the bound monocytes into
the artery wall. Once in the intima, monocytes can mature into macrophages, and attain characteristics
associated with the reparative or less pro- inflammatory monocyte/ macrophage population. These cells
express scavenger receptors that permit them to bind lipoprotein particles and become foam cells. T
lymphocytes, although numerically less abundant than monocytes, also enter the intima, and regulate
functions of the innate immune cells as well as the endothelial and smooth muscle cells. Smooth muscle cells
in the tunica media can migrate into the intima in response to mediators elaborated by the accumulating
leukocytes. The smooth muscle cell chemoattractant platelet- derived growth factor arising from
macrophages and deposited by activated platelets at sites of endothelial breaches or intraplaque
haemorrhage probably participates in this directed migration of medial smooth muscle cells into the intima.
(cit. Libby, P., Buring, J.E., Badimon, L. et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers 5, 56 (2019). https://doi.org/10.1038/s41572-019-0106-z)
Iniciace a progrese AS / vulnerabilní plát
• typické znaky
• tenká fibrózní vrstva
• značná zánětová infiltrace (makrofágy a T lymfocyty)
• velké lipidové jádro (aterom)
• malé množství SMCs
• hemoragie do plátu (z lumen nebo z vasa vasorum)
• mikrokalcifikace
• Cévy plátu jsou výsledkem angiogeneze stimulované hypoxií
a zánětem v nekrotickém jádře
• tyto cévy mohou být zdrojem krvácení do plátu, které zvyšuje
riziko destabilizace a ruptury
Různé osudy AS plátu (ruptury a hojení) – dynamika
nemoci a klinické manifestace
• Fraktura fibrózní čepičky AS plaku umožňuje
kontakt koagulačních faktorů s jádrem plaku.
• Tkáňový faktor způsobí trombózu a okluzi cévy,
což může vést k ischemickému poškození.
• Některé trombi ale nemusí úplně obturovat lumen
a jsou rozpuštěny fibrinolýzou
• resorbující trombus je zdrojem transforming growth
factor-β (TGFβ) a platelet-derived growth factor
(PDGF) stimulují migraci hladkých svalových bb. a
produkci extracelulární matrix
• tzv. „pohřbený plak“
• toto zvětšuje objem plaku a tím obstrukci lumen
• Pláty s tenkou fibrózní čepičkou a
neorganizovaným lipidovým jádrem často
provokují trombózu povrchovou erozí
charakterizovanou „bílými“ trombi bohatými na
destičky
(cit. Libby, P., Buring, J.E., Badimon, L. et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers 5, 56 (2019). https://doi.org/10.1038/s41572-019-0106-z)
Klinické manifestace AS v různých predilekčních lokalizacích
• AS je systémové onemocnění,
které může zahrnovat vícero cév
ve vícero lokalizacích
• V důsledku toho se klinické projevy
značně liší podle konkrétního
cévního řečiště
• Navzdory systémové povaze
mnoha rizikových faktorů, jako je
hypercholesterolemie, hypertenze,
diabetes mellitus a kouření, AS má
tendenci postihovat především
specifické oblasti arteriálního
systému
• Arteriální oblasti vystavené buď
narušenému průtoku (turbulence)
nebo nízkému smykovému (shear)
stresu mají vyšší náchylnost k
tvorbě ateromu
• toto se děje převážně v místech
větvení arteriálního řečiště
Je AS-based CVD epidemiologicky významé?
The contribution of
cardiovascular diseases to
the global burden of death
in 2016.These data convey
the importance of
atherosclerotic
cardiovascular disease
worldwide. Of note, many
stroke deaths may not
result directly from
atherosclerotic disease but
from hypertension, a highly
prevalent cardiovascular
risk factor. Similarly, not all
cases of cardiomyopathy
result from ischaemic
damage, and some cases of
atrial fibrillation may not be
associated with
atherosclerosis. Data from
the Global Burden of
Disease.
(cit. Libby, P., Buring, J.E., Badimon, L. et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers 5, 56 (2019). https://doi.org/10.1038/s41572-019-0106-z)
ISCHEMIE MYOKARDU (nejen) JAKO DŮSLEDEK
KORONÁRNÍ AS
Hypoxie (O2 v tkáních)  ischemie ( tkáňové perfuze = O2 + pH +  konc. katabolitů)
• hypoxie je běžný fyziologický a
patofyziologický fenomén/situace
• prenatálně ovlivňuje morfogenezi a vývoj
• postnatálně důležitá v tkáňové homeostáze,
růstu a diferenciaci, hojení ran
• v patologických situacích při omezení průtoku,
dodávky kyslíku či expanzi tkáně
• např. ischemie, anemie, růst nádoru,
• odpověď tkáně/buňky na hypoxii je řízena HIF-1
transkripčním programem
• patologická hypoxie – klasifikace etiologie
• (1) hypoxická hypoxie (v důsledku hypoxemie)
• plicní nemoci, zkratování krve
• (2) cirkulační/ischemická hypoxie
• srdeční selhání, cévní obstrukce, embolizace, …
• (3) anemická hypoxie
• nízký Hb nebo jeho neschopnost vázat kyslík
• (4) histotoxická hypoxie
• blokáda mitochondriálního respiračního řetězce jedy
jako např. kyanidy nebo hydrogensulfidy
tvorba kolaterál
Koronární kolaterály & angiogeneze
• kolaterály = interarteriální anastomózy
• výšení krevního zásobení ischemického myokardu může být
dosaženo
• (1) využitím a remodelace stávajících kolaterál (= arteriogeneze)
• (2) de novo angiogenezí
• angiogeneze = pučení kapilár, které vede k vytvoření nových cév, tj.
odboček stávající vaskulatury
• v důsledku hypoxie
• cesta HIF-1/VEGF
• kolaterální řečiště vykazuje značnou interindividuální
variabilitu
• zodpovídá za rozdílnou citlivost ke snížení koronární rezervy různá
denzita preexistujících kolaterál u jednotl. jedinců v populaci ?
• resp. rozdílná citlivost a odpověď na hypoxii?
• doprovodná angiogeneze bohužel selhává při
patol. hypertrofii myokardu
• resp. není úměrná nárůstu objemu kardiomyocytů
a dalších struktur
Stenóza koronární arterie – hemodynamické důsledky
• změny cévního diametru (resp. plochy zachovalého lumen)
jsou zdaleka nevýznamnějším faktorem jejich rezistence
• hemodynamicky jsou signifikantní a klinicky se manifestují
stenózy >50% redukce luminální plochy
• ale další faktory hrají rovněž roli
• kondice mikrocirkulace (endotelové dysfunkce)
• hypoxie/anemie
• stav srdce (např. aortální stenóza nebo LV hypertrofie)
• dynamická stenóza (trombus, excentrický plak)
Metabolické a funkční důsledky ischemie
• metabolické změny
•  perfuze  O2   aerobic metabolismus  ATP deplece  retention Na+
intracelulárně  buněčný edém  porušená regulace Ca v bb.  akumulace
laktátu a dalších katabolitů  metabolická acidóza  eflux K+ extracelulárně
(arytmie!)  ztráta funkce membrán a buněčné integrity  smrt kardiomyocytů
• akumulace K+, laktátu, serotoninu a ADP způsobuje ischemickou bolest (angina
pectoris)
• funkční změny
•  kontraktility (= systolická dysfunkce)
•  EF (ejekční frakce),  SV (tepový objem)
•  diastolická relaxace (= diastolická dysfunkce)
•  EDP (end-diastolický tlak)
• souhrnně …  CO (srdeční výdej)
• v nejzávažnější formě až kardiogenní šok
• (auto)regulace a systémové regulační mechanismy vedou k
vazodilataci v intaktní části koronárního řečiště – „vaskulární steal“
• stenotické arterie nereagují na stimulaci a zdravé jim tak “kradou”
perfuzi z již tak ischemických oblastí
• stupeň limitace perfuze určuje, zda se tyto fenomény uplatní pouze
při zátěži nebo i v klidu a zda dojde k poruše funkce nebo i viability
kardiomyocytů a jakého bude rozsahu
• klinické projevy jsou jen „špičkou ledovce“
• časnější (asymptomatická) stadia lze detekovat
diagnosticky zobrazovacími metodami
Metabolické a funkční důsledky ischemie
magnitudeofischemia
Ischemie myokardu vede ke změně jeho funkce
• reverzibilní krátká / intermitentní ischemie =
preconditioning
• při fixované stenóze a nepoměru mezi spotřebou a dodávkou
kyslíku
• molekulární mechanismy zahrnují iNOS, COX-2,
mitochondriální K-ATPázu aj.
• prolongovaná ischemie následovaná obnovením perfuze =
„omráčený“ (stunned) myokard
• viabilní, zachranitelný reperfuzí ale s prolongovanou postischemickou
kontraktilní dysfunkcí
• normalizace funkce v řádu dnů – týdnů
• chronická redukce perfuze (v klidu) = hibernující myokard
• zahrnuje apoptózu myocytů, autofagii myofilamentů, ztrátu badrenergní
responzivity, a nehomogenita v sympatické
aktivitě, fibrózu
• klinicky: riziko arytmie (V tachykardie a fibrilace! a LV
dysfunkce
• ireverzibilnílní poškození a nekróza = myokardiální infarkt
• po cca 20 min od okluze koronární arterie při absenci
významnějšího kolaterálního zásobení
Myokardiální ischemie symptomatická jako ICHS
• důsledek sníženého průtoku krve v
koronárních tepnách v důsledku
kombinace
• fixního zúžení cév aterosklerózou
• délka plaku a stupeň redukce
průměru!
• abnormálního vaskulárního tónu při
endotelové dysfunkci
• vasospasmus a trombogenicita
• kondice mikrovaskulatury
• systémových faktorů
• např. hypotenze, anemie, hypoxemie
při pulmonálních onemocněních,
hyperkinetické cirkulaci, etc.
• lokálních srdečních faktorů
• např. hypertrofie, chlopenní nemoci,
vysoký afterload při hypertenzi,
tachykardie a jiné poruchy rytmu
apod.
• Toto vede k nerovnováze mezi
zásobením myokardu kyslíkem a
jeho spotřebou/nároky
Lokální a systémové parametry modifikující závažnost
myokardiální ischemie
• (1) redukce koronární perfuze fixní mechanickou obstrukcí
• (a) koronární AS (s a nebo bez nasedající trombotizace)
• (b) tromboembolismus (z distálního místa – např. při síňové fibrilaci nebo bakteriální endokarditidě)
• (2) dynamická obstrukce v důsledku vazospasmu
• (3) “nemoc malých tepen/cév”
• diabetická mikroangiopatie, polyarteritis nodosa, systémový lupus erythematosus, autoimunitní
vaskulitis aj.
• (4) hypoxemie, hypoxie, hypotenze
• plicní nemoci, anemie, abnormální hemoglobin, intoxikace, šok, sepse/SIRS, …
• (5) nepřiměřeně vysoké nároky na kyslík
•    CO (např. tyreotoxikóza, abuse amphetaminu nebo kokainu, …)
• LV hypertrofie jako následek tlakového resp. objemového přetížení
• (6) polycytémie, hyperkoagulace, DIC
• příčiny (1) a (2) se týkají větších tepen a větví (ischemie poztihuje myokard více epikardiálně)
• příčiny (3) až (6) pak menší cévy a terminální větve a často se sdružují s (1) či (2)
zdaleka nejvýznamnější
faktor ( 90%)
ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDCE
Atherosclerosis: Known and unknown
Clinical manifestation is a relatively late event
• AS je pomalu progredující a povětšinu
svého průběhu asymptomatický proces
• iniciální stadia jsou přítomna již během
první dekády života
• subklinická AS je přítomna u 63% populace
(71% mužů a 48% žen) ve věku 40–54 let
• dle Spanish PESA cohort
• pokud se stane symptomatickou, pak
většinou proto, že je:
• kritické redukce krevního průtoku v
důsledku stenózy (zúžení) =
chronická/stabilní angina pectoris
• typicky námahová
• 50% redukce lumen – symptomy při
námaze/rozrušení
• 75% redukce lumen – symptomy v klidu
• ALE roli hrají další okolnosti
• délka plaku, jeho excentricita, pozitivní
remodelace, sensitivita k
vazodilatátorům apod.
• nebo akutního uzávěru lumen trombóz =
akutní koronární syndrom
Pokročilý AS plát - možné patofyziologické scénáře
• (1) progresivní růst plátu – viz násl. obrázek
• např. stabilní angina pectoris
• (2) povrchová eroze/exulcerace plátu
• v důsledku povrchové denudace nebo poškození (apoptóza) endotelu
překrývajícího plát je odkryto subendotelové pojivo, dochází k adhezi
destiček a vzniku nástěnného trombu
• nástěnný trombus se buď hojí a integruje se do plátu – další redukce lumen
a progrese – např. nestabilní angina pectoris – anebo dojde k progresi
trombotizace, okluzi cévy a násl. nekróze – infarkt myokardu
• ukazuje se (studie), že eroze u plátů jsou asi běžné při pokročilé AS a
většina se hojí a resorbuje
• (3) ruptura plátu, trombotizace a okluze cévy
• pokud dojde k natržení či prasknutí plátu, krev se dostane do kontaktu s
trombogenním volným cholesterolem a tkáňovým faktorem
• trombus vznikající v ruptuře plátu zvětšuje jeho volum a uzavírá lumen cévy
• klinicky může vést k akutnímu koronárnímu syndromu nebo náhlé smrti
• nemusí se jednat o hemodynamicky významnou stenózu
• zásadní je složení plátu ne jeho velikost!
• k ruptuře může dojít na vrcholu plaku nebo v „rameni“
• nerovnováha mechanických sil
• nicméně i zde je asi častější situace, že dojde k hojení a resorpci bez klinické
symptomatologie
Klinická manifestace koronární AS/myokardiální ischemie
• Ischemická choroba srdce (ICHS) je vedoucí příčina úmrtí a
morbidity u dospělých globálně
• nehledě na redukci morbidity a mortality jako takové, stále je to
závažný problém u různých podskupin
• klasifikace ICHS
• stabilní koronární syndromy = angina pectoris
• opakující se, přechodné epizody bolesti na hrudi korelující s stupněm
limitace zvýšení dodávek kyslíku při námaze
• příčiny
• obstrukční ICHS (angiograficky prokazatelná)
• neobstrukční (INOCA, ischaemia and no obstructive coronary artery
disease), dříve též ‘koronární syndrom X’ (negativní koronarografie)
• při dysfunkci koronární mikrocirkulace
• v důsledku koronárního vazospasmu (Prinzmetalova variantní
angina)
• v důsledku systémových příčin
• akutní koronární syndromy
• nestabilní angina
• infarkt myokardu
• transmurální
• EKG: typická elevace ST-segmentu (STEMI) min ve dvou sousedních
svodech, v ostatních může být ST-deprese, později hluboký Q-kmit
• subendokardiální
• EKG: bez elevace ST-segmentu (non-STEMI), typicky ST deprese
a/nebo T inverze, nebo normální EKG, později bez Q kmitu
• náhlá srdeční smrt
• ischemické kardiomyopatie/srdeční selhání
• „němá“ myokardiální ischemie
Angina pectoris - formy
• diagnóza je založena na anamnéze
• bolest na hrudi (“svíravá”, “těžká”, …), může být doprovázena pocením, anxiozitou, pocitem
dušnosti
• typicky jde o bolest centrální/retrosternální , která může vyzařovat do čelisti nebo ramene
• typicky vyvolaná fyzickou námahou, emočním napětím, stresem
• dušnost může být následkem významnější LV dysfunkce ( LV plnícího tlaku) a kongesce v plicním
řečišti
• noční angína naznačuje přítomnost spánkové apnoe
• existují různé klinické klasifikace stádií
• EKG může být normální v klidu, při angíně běžné abnormality ST segmentu (typicky deprese)
• další abnormlaity jako blokáda T. ramének naznačují porušenou LV funkci a spatnou prognózu
• typy:
• dle manifestace
• stabilní
• provokována fyzickou námahou, po jídle či v chladu
• zhoršována rozčilením a vzrušením
• bolest se dostavuje typicky při konstantním stupni námahy a mizí po zklidnění (tolerance zatížení závisí na
rozsahu stenózy)
• nestabilní
• angina, která se objevila nově (do jednoho měsíce)
• zhoršující se angina (před tím stabilní po nějakou dobu)
• angina v klidu
• dle příčin
• obstrukční (koronární AS)
• neobstrukční
• variantní (Prinzmetalova) angina
• objevuje se bez provokace, typicky v klidu v noci, je následkem spazmu koronární arterie
• častější u žen
• koronární syndrom X
• anamnesticky angina + pozitivní zátěžový EKG test + angiograficky normální koronární arterie
• heterogenní skupina (častěji u žen)
• zpravidla v důsledku nemoci malých tepen (mikroangiopatie)
AKUTNÍ KORONÁRNÍ SYNDROMY – UA, MI A
NÁHLÁ SMRT
Aterotrombóza v důsledku ruptury vulnerabilního AS plátu
• typické znaky
• tenká fibrózní vrstva („thin cap fibroatheroma“)
• značná zánětová infiltrace (makrofágy a T lymfocyty)
• velké lipidové jádro (aterom)
• malé množství SMCs
• hemoragie do plátu (z lumen nebo z vasa vasorum)
• tendence k nerovnoměrné ostrůvkovité kalcifikaci
• zánět je nejdůležitějším lokálním faktorem destabilizace
plátu a okluze cévy
• tvorba pro-zánětových cytokinů a matrix metalloproteináz přispívá
k degradaci kolagenu a dalších ECM proteinů
• apoptóza a kolagen syntetizujících SMCs
• produkce tkáňového faktoru zánětovými bb. v plátu
• ale zásadní z hlediska rizika rozvoje akutních koronárních
syndromů a mortality se zdá být ne jednotlivý plát, ale
celkový rozsah AS (počet stenóz a jejich metabolická a
imunitní aktivita) a systémové parametry (zánět, prokoagulační
aktivita, stres, spánek, pohyb, dieta, léky, akutní
infekce, …)
Shift from „vulnerable plaque“ to „vulnerable patient concept“
Infarkt myokardu
• důsledkem ruptury nebo eroze plátu s následnou trombotizací
• okluzivní trombus je tvořen na destičky bohatým jádrem a ('white clot') a
okolním fibrinovým trombem ('red' clot)
• ale ne všechny okluze musí skončit infarktem!
• průběh
• infarkt/nekróza se vyvíjí jako „šířící se vlna“ vždy směrem od subendokardu
k epikardu a od středu ischemické oblasti k jejím hranicím během trvání
kritické ischemie
• čas/trvání ischemie tedy zásadně určuje rozsah infarktu
• ireverzibilní změny (nekróza) v myokardu se rozvíjejí po 20 - 40 min po
kompletní okluzi arterie
• subendokardiální non-STEMI
• v okolí nekrózy kriticky ischemická ale stále viabilní tkáň  pokud dojde k
obnovení perfuze, může být rozsah limitován
• transmurální STEMI se rozvine za >3 hod v závislosti na mnoha faktorech
(viz níže)
• rozsah výsledného infarktu závisí na:
• (i) velikosti ischemické oblasti
• jak proximálně je stenóza/okluze lokalizována
• (ii) trvání a koronární okluze
• reperfuze!
• (iii) hustotě residuální kolaterální sítě/průtoku
• velká interindividuální variabilita
• (iv) stupni dysfunkce koronární mikrocirkulace
• (v) kondici myokardu
• preconditioning, stunning, hibernace
• (vi) subjektivním prožitku bolesti
• viz němá ischemie!
Klinické známky IM
• silná až paralyzující bolest na hrudi
• nástup je obvykle náhlý, trvá v nezměněné intenzitě až několik hodin
• ale až u 20% nemá IM bolestivý projev (tzv. ‘němý' IM, často u
diabetiků a starých lidí)
• symptomy jsou způsobeny jednak přímo ischemií myokardu (a
mozku)
• bolest na hrudi, závratě
• ale také aktivací autonomního nervového systému
• sympatikus
• pocení, sinusová tachykardie a přítomnost čtvrté ozvy, neklid
• parasympatikem
• nausea, zvracení, příp. bradykardie
• a diferenciální diagnostika!
• plicní kongescí
• dušnost
• zánětem v místě resorpce nekrózy
• subfebrilie (do 38°C) v důsledku během prvních 5 dní
• přenesená bolest (záda, čelist, rameno, epigastrium) vyžaduje
pečlivou diferenciální diagnostiku!
Lokalizace IM závisí na místě obstrukce kor.arterie
• Naprostá většina stenóz a násl. ruptur či eroze AS plátů je
lokalizována v proximálních úsecích epikardiálních arterií
(příp. jejich prvních větví)
• jsou tedy detekovatelné koronarograficky
• stenózy intramyokardiálních úseků jsou vzácné
• LV je postižena mnohem častěji
• 40-50% případů LAD
• 15-20 % případů LCX
• RV méně a atria vzácně
• 30-40% případů RCA
Patologie IM
• iniciálně zduření, elektrolytové abnormality
• ireverzibilní změny (nekróza) v myokardu se
rozvíjejí po 20 - 40 min po kompletní okluzi arterie
• časné změny kinetiky stěny detekovatelné
echokardiograficky
• 6 hodin po začátku symptomů je postižený
myokard oteklý a bledý
• koagulační nekróza
• za 24 hodin je nekrotická tkáň temně rudá v
důsledku hemoragie
• během následujících několika týdnů se rozvíjí
zánětlivá reakce a tvoří se fibrózní jizva
• nevodivá, nekontrahovatelná, nedistendovatelná
• pozdní remodelace
• změny velikosti, tvaru a tloušťky myokardu jak v
místě jizvy tak v okolí (kompenzatorní hypertrofie)
Srdeční markery akutního IM
• nekrotická srdeční tkáň uvolňuje intracel. enzymy a proteiny
detekovatelné v séru:
• CK – kreatinkináza, resp. srdečně-specifická izoforma (CK-MB)
• peak během 24 hod., zpravidla zpátky k normálu za 48 hod (je rovněž
produkován kosterním svalem a mozkem)
• zvýšení je rámcově proporční rozsahu infarktového ložiska
• troponiny I a T
• tvořeny 3 podjednotkami, troponin I (TnI), troponin T (TnT) a troponin C
(TnC), každá podjednotka má jinou funkci v troponinovém komplexu
• TnI inhibuje ATP-ázovou aktivitu komplexu aktin-myosin
• cTnT a cTnI jsou specifické pro srdeční sval (jiné formy ve kosterním svalu)
• mají vyšší senzitivitu a výrazně vyšší specificitu v diagnostice IM než CK-MB
a LDH izoenzymy
• cTnI může být detekován za 3–6 hod. po vypuknutí bolestí na hrudi,
dosahuje peaku za 16–30 hod.
• myoglobin
• nejrychlejší ale nespecifický
• historicky také AST (aspartátaminotransferáza) a LDH
(laktátdehydrogenáza)
• AST a LDH jsou dnes zřídka užívány pro diagnostiku IM
• LDH peak za 3-4 dny, zůstává zvýšen po cca 10 dní – může být tudíž užitečný pro
pozdní potvrzení IM u pacientů s prolongovanou bolestí na hrudi nebo
přicházejících pozdě
EKG diagnostika STEMI
• umožňuje (s jistou mírou nepřesnosti) určit
• která část srdce je postižena
• která část koronární cirkulace je za to zodpovědná
• tj. kde je okluze
• jak je IM starý
• příp. další informace
• předešlé IM, blokády, …
• EKG je neprůkazné u non-STEMI
• srdeční markery!
• rozliší non-STEMI a nestabilní anginu
• reciproční změny
• EKG záznam z míst „na druhé straně“ od IM
EKG změny se rozvíjí paralelně s tkáňovými změnami
EKG známky během STEMI – časový průběh
• během prvních několik minut
• hrotnaté T vlny
• během prvních hodin
• elevace ST segmentu (Pardeho vlny)
• trvá až několik dnů za současného poklesu elevace
• po ST elevaci se přidává inverze T vlny (může trvat dlouho)
• během dnů po vzniku
• pokles amplitudy R kmitu
• vznik patologického Q kmitu
• kritéria:
• po několika dnech – úprava ST segmentu
• po týdnech až měsících - T vlna se vrací k normálu
• patologický Q kmit zůstává nebo mizí
• zatímco STEMI je být v akutní i pozdější fázi dobře lokalizovatelný
podle EKG (ST elevace a Q-kmit), non-STEMI není!
Postupný vývoj IM až ke STEMI
• rozvoj STEMI je dynamický proces, nenastane v jednom
okamžiku
• viz postupné změny EKG (a echocardiografie) které kopíruji
patologické změny v myokardu
• podstatná část oblasti potenciálně ohrožené nekrózou (30 –
50%) je stále viabilní časně po nástupu okluze a tudíž
zachranitelná reperfuzí provedenou během úvodních hodin
po nástupu anginózních symptomů
• jak časné tak pozdní komplikace IM jsou funkcí jeho velikosti
• recentní meta-analýzy ukazují zásadní důležitost velikosti
infarktového ložiska v 1. měsíci po IM jako determinanty celkové
mortality a hospitalizace pro srd. selhání během 1. roku
• spontánní reperfuze začíná cca 12 - 24 hod po IM
• záchrana ohroženého myokardu a potlačení „stunningu“ je
důvodu pro léčebnou reperfuzní terapii, která se zahajuje co
nejdříve
• společně s léčbou snižující nároky myokardu na kyslík
• farmakologická = trombolýza / fibrinolýza
• čas! snižuje se její efektivita s tím, jak se trombus organizuje a maturuje
• nejčastěji rekombinantní t-PA
• mechanické = PCI (percutaneous coronary intervention)
• balónková angioplastika
• stent
Perkutánní koronární intervence (PCI) – stentg & PTCA
• angioplastika (PTCA)
balónkovým katetrem
• dnes izolovaně málo
využívaná – riziko re-
stenózy
• „bare metal“ stenty
• společně s anti-agregační t
terapií
• ASA + P2Y-receptor
antagonisty (ticlopidin,
clopidogrel)
• „drug-eluting“ stenty
• sirolimus-eluting stents
• paclitaxel-eluting stents
Redukce velikosti IM reperfuzní léčbou
• reperfuze je základní strategií léčby (koordinace LPP – urgentní
příjem - koronární jednotka)
– mechanická = PTCA nebo stenting
– farmakologická = trombolýza
• ALE reperfuze sama může způsobit dodateční reperfuzní
poškození!
– mechanismy (vlivem Ca, katabolitů, ROS, zánětových mediátorů, …)
• reverzibilní = stunning („omráčený“ myokard)
• reperfuzní arytmie
• mikrovaskulární poškození
– ireverzibilní = rozšíření infarktového ložiska nebo poškození koronární
mikrocirkulace
• no-reflow phenomenon jako extrém
• proto se stále optimalizují reperfuzní techniky aby byla bezpeční a
šetrná
• dodatečné strategie kardioprotekce
– ischemický pre-conditioning
• zde zajímavý patofyziologický efekt pre-infarktové anginy v některých studiích!
– vzdálený conditioning
• např. pomocí krátkodobé ischemie končetiny (nebo opět ICHDKK)
– ischemický post-conditioning
• opakované cykly reperfuze a re‐okluze
– farmakologický
Komplikace IM
• časná fáze (dny po IM)
– arytmie
• ventrikulární extrasystoly
• ventrikulární tachykardie (může progredovat fibrilace komor)
• atriální fibrilace (u cca 10% pacientů s IM)
• sinusová bradykardie (u infarktu spodní stěny)
− uniklý rytmus např. idioventrikulární (široké QRS komplexy pravidleně 50-100/min)
nebo junkční (úzké QRS komplexy)
• sinusová tachykardie
• AV nodální zpoždění (AV blokáda 1. stupně) nebo vyšší stupeň
− může se objevit u akutního IM, zvláště spodní stěny (pravá koronární arterie obvykle
zásobuje SA a AV uzel)
− akutní I přední stěny může zasáhnout zbytek převodního systému (blokáda Hissova
svazku či Tawarových ramének)
− rozvoj kompletní AV blokády znamená velý IM a špatnou prognózu
– srdeční selhání resp. kardiogenní šok
– perikarditida
• později
– rekurentní infarkt
– nestabilní angina
– trombembolismus
– mitrální regurgitace (ruptura papilárního svalu)
– ruptura komorového septa nebo stěny
• pozdní komplikace
– post-infarktový syndrom (Dresslerův syndrom)
• chronická, v.s. autoimunitní perikarditida
– aneurysma komory
– závažné komorové arytmie ohrožuji pacienta po IM kdykoliv!!!
Arytmie při ICHS/MI
• The three mechanisms, automaticity (A),
triggered activity (B), and reentry (C) can play
a role in arrhythmogenesis during ischemia
– (A) Injury current across the border zone
leading to ST elevation in the
electrocardiogram,
– (B) Triggered activity mainly caused by Ca2+
overload in cardiomyocytes or Purkinje fibers
– (C) Reentry
• Electrical activation wave front (1) is deflected
at the border zone due to unidirectional block
(T) into two wave fronts (2), eventually passing
the border zone (3) and exciting the infarct
zone (4) and finally passing the unidirectional
block re-exciting the area in front of the block
(5)
– I to , transient outward potassium current; [K +
] o , extracellular potassium concentration; [Na
+ ] i , intracellular sodium concentration.
Náhlá srdeční smrt
• kardiogenní šok
• v důsledku jednoho masivního IM nebo IM
nasedajícího na předchozí vícenásobné IM
• plocha abnormální kontrakce > 25% vede SS
• plocha abnormální kontrakce > 40% způsobí
kardiogenní šok
• maligní ventrikulární arytmie
• dominantní mechanismus je re-entry
• komorová tachykardie ústící do fibrilace
• ruptura stěny LV
• hemoperikard a násl. srdeční tamponáda
• vzácně se rozvine pseudoaneurysma
• ruptura papilárního svalu
• u MI spodní stěny
• akutně vzniklý prolaps a masivní
regurgitace, plicní edém a nízký CO
Ischemická kardiomyopatie / srdeční selhání
• vůbec nejčastější etiologie SS
– způsobuje více jak 60% případů
kongestivního SS
• je výsledkem
– myokardiální ischemie – hibernující myokard
• čím větší je jeho podíl, tím lepší je očekávatelný
výsledek reperfuze/revaskularizace
– difuzní fibróza a LV remodelace
– event. plus mnohočetné jizvy po IM
– event. mitrální regurgitace při dysfunkci
papilárních svalů
– event. LV aneurysma
• může a nemusí být provázena anginou
– němá ischemie pak často vede k záměně s
dilatační kardiomyopatií
Následné intervence – by-pass & transplantace