Patofyziologie respiračního systému III – poruchy plicní cirkulace Plicní cirkulace & perfuze, limitující faktory Plicní hypertenze – definice  klasifikace Plicní embolie Plicní edém Plicní vs. systémový oběh • Plíce jsou jediným orgánem, kterým prochází veškerá krev!!! – v objemu, který se rovná srdečnímu výdeji (cardiac output, CO) • Tlak je generován pravou komorou (right ventricle, RV) – pří zvýšení CO (např. fyzická aktivita) musí být plicní cirkulace schopna pojmout objem bez významného zvýšení práce RV • distenze a „recruitment“ v klidu uzavřených kapilár – tj. vzhledem k jiným tlak a objemovým poměrům a délce je i morfologie plicní cév jiná • méně hladké svaloviny, větší roztažnost tlakem a zvýšeným průtokem • ale svalovina malých plicních arterií je důležitá – viz hypoxická vazokonstrikce • Plicní vaskulární rezistence (PVR) kolísá mezi nádechem a nádechem, tedy s objemem plic (viz dále) • Plíce mají dvojí krevní zásobení – deoxygenovaná krev z RV cestou plicní arterie (PA) – systémové (nutriční) zásobení dýchacích cest (po úroveň resp. bronchiolů) bronchiální cirkulací • odstup z descendentní aorty • bronchiální vény z malé části drénují do pulmonální vény a podílí se tak na fyziologickém zkratu • 4 hlavní plicní vény ústí do levé síně (LA) Efekt zvýšení CO na kapilární síť v plicích • PA se rozděluje na levou a pravou větev, další menší větve a arterioly a konečně do kapilární sítě – toto je nízko tlakový systém který může expandovat 2-3-násobně během zvýšeného průtoku a plicního kapilárního tlaku • normální PAP u zdravého dospělého 22-25/8-10 mmHg (mPAP 15 mmHg) • normální SAP u zdravého dospělého 120/80 mmHg (mSAP 96 mmHg) – za klidových podmínek jsou některé plicní kapiláry uzavřeny resp. neperfundovány • Plicní cirkulace má dva mechanismy ke snížení PVR za situace zvýšeného tlaku při zvýšeném průtoku – (1) „recruitment“ = otevření doposud uzavřených kapilár – (2) „distenze“ = rozšíření kapilár Při fyzické zátěži se zvyšuje CO, což vyžaduje „recruitment“ a „distenzi“ plicních kapilár Plicní vs. systémový oběh • Plicní cirkulace –  tlak /  odpor /  poddajnost • menší tlakový gradient je dostačující k překonání vzdálenosti mezi RV a LA – paradoxní odpověď na  PAO2 (tj. alveolární hypoxie) – vazokonstrikce • s cílem optimalizace VA/Q nepoměru, redistribuce krve do lépe ventilovaných oblastí plic – největší pokles tlaku v plicním kapilárním řečišti • Systémová cirkulace –  tlak /  odpor /  poddajnost • obrovský tlakový gradient je nutný k překonání velké vzdálenosti mezi LV a RA – odpověď na  PaO2 (tj. hypoxemie) – vazodilatace • s cílem zvýšení průtoku a dodávky kyslíku – Pokles tlaku mezi začátkem a koncem „malého“ a „velkého“ oběhu • největší pokles tlaku před kapilárním řečištěm Co determinuje průtok (plicní) cévou – efekt PVR • Q = P / R – Q = průtok (srdeční výdej) – P = tlakový rozdíl – R = resistence Plicní cirkulace – alveolární a extra-alveolární cévy • efekt ventilace na plicní cirkulaci – pasivní = komprese a změny distenze vlivem změn plicnich objemů – aktivní = efekt alveolární hypoxie (HPV viz dále) • pasivní efekty – alveolární cévy • kapiláry alveolárních sept • působí na ně alveolární tlak (měnící se během nádechu a výdechu) – nádechem jsou tedy komprimovány – extra-alveolární cévy • arterie a vény v intersticiu lemující větvení dýchacích cest – tvoří tzv. „bronchovaskulární svazek“ • roztahovány „radiální trakcí“ elastických elementů intersticia – tudíž nádechem jsou otevírány • místo, kde se iniciálně začíná kumulovat tekutina při plicním edému Plicní vaskulární rezistence je minimální při FRC Vztah mezi objemem plic a PVR • PVR je hlavní determinantou afterloadu RV • významně roste při obou extrémech objemu plic – během nárůstu z reziduálního objemu (RV) k celkové plicní kapacitě (TLC) “alveolární” cévy (červeně) jsou zvýšeně komprimovány zvýšeným alveolárním tlakem, takže jejich rezistence roste – zatímco “extra-alveolární” cévy (modře) se dilatují (a napřimují) s inflací plic • u zdravého člověka tyto protichůdné efekty inflace určují minimální PVR při funkční reziduální kapacitě (FRC) „Starling resistor“ – efekt alveolárního tlaku na průsvit cév Efekt ventilace (tlaků) na perfuzi: koncept plicních zón • zóna 1 – u normální plíce (ve vzpřímeném postoji) prakticky neexistuje – patologicky se zvětšuje u • hypotenze/hypovolemie (např. krvácení) • mechanická ventilace plic s pozitivním přetlakem • zóna 2 – průtok je určen rozdílem Pa a PA a ne tlakovým gradientem Pa – Pv – patologicky se zvětšuje u • hypoventilace a dýchání s malým DO • zóna 3 – průtok je určen rozdílem Pa – Pv, protože oba jsou větší než alveolární tlak (PA) – patologicky se zvětšuje u • PH a atelektázy PLICNÍ HYPERTENZE Plicní hypertenze (mPAP >25 mmHg) – diagnóza • definována jako abnormální vzestup krevního tlaku v plicnici – nejedná se o onemocnění (s výjimkou primární PAH), ale hemodynamickou abnormalitu, která provází řadu onemocnění • kritéria PH – tlak v a. pulmonalis – systolický tlak > 35 mmHg, – střední tlak > 25 mmHg, – diastolický tlak > 12 mmHg • iniciální diagnóza (nebo screening) echokardiograficky, ale Doppler odhaduje PAP nepřesně u mnoha pacientů a nemůže být spolehlivě využit ke kvantifikaci RA, plicního venózního, LA nebo LV tlaku • PAP lze změřit pravostrannou srdeční katetrizací • další důležité parametry pro PH klasifikaci a stanovení prognózy – right ventricular end-diastolic pressure (RVEDP) – left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) • levostranná katetrizace se provádí jen výběrově u indikovaných pacientů (stanovení LV a LA tlaků) – vrozené srdeční vady a strukturální srdeční onemocnění • běžně se za surogát LVEDP považuje end-expiratory pulmonary artery wedge pressure (PAWP) Pravostranná srdeční katetrizace • přesné stanovení tlaků generovaných jednotlivými srdečními dutinami (a cévami) • provádí se katetrem (běžně označovaný jako Swan-Ganz katetr) po lokální anestezii z femorálního, jugulárního, brachiálního nebo subklaviálního žilního přístupu Plicní hypertenze (mPAP >25 mmHg) – patogeneze • Z hlediska hemodynamiky rozlišujeme patofyziologické typy PH: – pre-kapilární PH • normální tlak v zaklínění – sk. 1, 3, 4 a některé 5 – post-kapilární PH • sk. 2 – hyperkinetickou PH • některé 5 – např. hypertyreóza, srdeční vady (komunikace) aj. • patogeneticky je PH výsledkem triády procesů – vazokonstrikce – remodelace malých plicních arterií – mikrotrombotizace PH (mPAP >25 mmHg) – etiologická klasifikace (A–G): důvod nárůstu tlaku v plicnici • A - pulmonary arteries and arterioles: – pulmonary arterial hypertension – pulmonary hypertension associated with lung diseases (PH-lung) • B - pulmonary venules: – pulmonary veno-occlusive disease • C - pulmonary veins: – PV stenosis • D - left atrium: – stiff LA • E - mitral valve: – mitral stenosis – mitral regurgitation • F - left ventricle: – heart failure with reduced ejection fraction – heart failure with preserved ejection fraction • G left ventricular outflow tract: – aortic stenosis Sk. 1: plicní arteriální hypertenze (PAH) • mPAP ≥ 25 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg (tj. pre-kapilární) a PVR > 3 Wood Units • typy PAH – idiopatická (iPAH) předstahuje většinu případů v této skupině • iPAH je častější u žen středního věku, má rodinnou anamnézu a v některých případech (hereditární iPAH) i prokazatelné genetické varianty = např. bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPRII) mutatace – sekundárně u • nemoci pojiva (connective tissue diseases, CTD) • vrozené srdeční vady vedoucí k L-R zkratu a hyperkinetické plicní cirkulaci – viz Eisenmengerův syndrom • léky, toxiny, HIV, schistosomiasis, portální hypertenze, … • pre-kapilární arterioly jsou postiženy angioproliferativní vaskulopatií která zvyšuje PVR a tedy zvyšuje RV afterload – výsledkem je pravostranné srd. selhání (dominantní příčina mortality) • management PAH pokročil recentně velmi výrazně díky hlubšímu pochopení patofyziologie a cílí zejm. na 3 klíčové signální dráhy – oxid dusnatý (nitric oxide, NO) • phosphodiesterase 5 inhibitory (PDE-5i) • guanylate cyclase (GC) stimulátory – prostacyclin (PGI2) - thromboxane A2 (TXA2) • prostacyclin analoga a receptor agonisté – endothelin-1 (ET-1) • endothelin receptor antagonisté (ERAs) dostupné jako ETA selektivní nebo duální směřující na ETA a ETB receptory Eisenmengerův syndrom • PAH se u pacientů s vrozenou srd. vadou vyvíjí jako důsledek zvýšeného plicního průtoku při existenci levo-pravého zkratu – jednoduché vady • atriální septální defekt (ASD) • ventrikulární septální defekt (VSD) • patent ductus arteriosus – komplexní vady • kompletní atrioventrikulární septální defekt (AVSD) • truncus arteriosus • jednokomorové srdce • transpozice velkých arterií • Eisenmengerův syndrom je pozdním důsledkem kvůli obrácení tlakového gradinetu a z iniciálního L-R zkratu v R-L (pulmonálně-systémový) vlivem remodelace plicní vaskulatury Sk. 2: PH při onemocnění levého srdce • mPAP ≥ 25 mmHg, PAWP > 15 mmHg (tj. post-kapilární) a PVR normální (< 3 Wood Units) • příčiny – dospělá populace • systolické nebo diastolické SS (HFpEF nebo HFrEF) – ICHS, dekomp. SAH, kardiomyopatie, myokarditidy, obezita, diabetes, … » obr. plicní cévní komplikace u HFpEF • chlopenní vady – stenózy nebo regurgitace – pediatrická populace • anatomicky definované levostranné obstrukce v oběhu – např. chlopenní (aortální) stenóza, koarktace aorty • obstrukční hypertrofická kardiomyopatie • jiné The Journal of Physiology, Volume: 597, Issue: 4, Pages: 1143-1156, First published: 13 December 2018, DOI: (10.1113/JP275858) Progrese onemocnění levého srdce do kongestivního SS The Journal of Physiology, Volume: 597, Issue: 4, Pages: 1143-1156, First published: 13 December 2018, DOI: (10.1113/JP275858) Plicní kongesce může vést plicnímu edému The Journal of Physiology, Volume: 597, Issue: 4, Pages: 1143-1156, First published: 13 December 2018, DOI: (10.1113/JP275858) PLICNÍ EDÉM Rovnováha tekutin v plicích • co určuje distribuci tekutin v plicním parenchymu? – (1) hydrostatický tlak • favorizuje filtraci v plicích, protože je pozitivní oproti tlaku v intersticiu – (2) onkotický tlak (zejm. albumin) • inhibuje filtraci, protože je velmi nízký v intersticiu – (3) permeabilita • permeabilita kapilární vrstvy  alveolární vrstvy – rozdílná mezibuněčná spojení • částečně propustné pro albumin • výsledkem je malý tlakový gradient do intersticia, ale ne do alveolu!!! – odtud je drenována lymphatickými cévami • u plic velmi důležitý mechanizmus Plicní lymfatický systém • lymfatika začínají v intersticiálním prostoru mezi alveoly a kapilárami a postupně drénují do hrudních mízovodů – po cestě mnoho skupin lymfatických uzlin (5 anatomicky definovaných skupin): • paratracheální, superior tacheobronchiální, subcarinální, bronchopulmonarní a pulmonární Alveolární ochrana proti edému – rovnováha tekutin • v alveolu samozřejmě malá vrstva tekutiny je (viz efekt na povrchové napětí a potřeba surfaktantu), nicméně její množství je přísně kontrolováno aktivitou – alveolární epitelie aktivně „pumpují tekutinu“ ven • Na/K ATPasa • aquaporiny • CFTR • detaily viz obrázek – The alveolar epithelium is composed of squamous Alveolar Type I (AT I) and cuboidal Alveolar Type II (AT II) cells – Both AT I and AT II cells contain amiloridesensitive epithelial Na channels as well as Na+/K+-ATPase which are involved in alveolar transepithelial sodium transport – In addition, AT I cells have aquaporin 5, which contributes to either water or gas exchange – AT II cells have the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) and Chlorine (Cl-) channels, which mediate apical Cl- transport – The tight junctions (a chain in grey between Alveolar Epithelial Cells (AECs)) and adherens junctions (in red between AECs) between adjacent alveolar epithelial cells provide a physical barrier from paracellular solute transport Alveolar fluid clearance – důležité taky u novorozence Patofyziologie plicního edému • definice: abnormální akumulace tekutiny v extravaskulárním prostoru plic • plicní edém vede k poruše výměny plynů –  difuze (ztluštění dizuzní dráhy) – v kombinaci s se změnou plicní poddajnosti – intrinsické restrikční ventilační porucha – stimulace plicních receptorů – kašel (suchý nebo vlhký) dušnost při změně poddajnosti a větší dech. práci • (1) kardiogenní – zvýšen hydrostatický tlak – následek dekompenzace onemocnění L srdce a násl. plicní hypertenze • LVHF, nekomp. SAH, mitrální (aortální) stenóza, … • typicky precipitováno hypervolémií (infuze, transfuze, ak. selhání ledvin), vzestupem tlaku (hypertenzní emergence), myokardiálním infarktem, akutní chlopenní vadou, tachyarytmií aj. • (2) ne-kardiogenní – zvýšena permeabilita nebo snížen onkotický tlak – následek poškození alveolů nebo kapilár (zevními faktory) • inhalace toxických substancí nebo aspirace • infekce • trauma hrudníku – systémové faktory (interní) • sepse • nízký onkotický tlak (játra, ledviny) Plicní edém – RTG – intersticiální vs. alveolární ARDS (syndrom dechové tísně dospělých) • synonyma šoková plíce, syndrom hyalinních membrán, post-traumatická plíce, … • mortalita klesá, ale stále vysoká – 35 – 45% • etiologie – pulmonální (primární ARDS) • aspirace žaludečního obsahu (2nd) • pneumonie • inhalační trauma • plicní kontuze • tonutí • tuková embolie • reperfuzní poranění po transplantaci plic – etrapulmonální (sekundární ARDS) • sepse/septický šok (1st) • trauma – hypovolemický šok • pankreatitida (SIRS) • intoxikace léky • opakované transfuze ARDS (syndrom dechové tísně dospělých) • průběh – latentní – působení vyvolávající příčiny – akutní fáze – začne jako intersticiální a pokračuje do alveolárního edému • průnik neutrofilů a aktivace, uvolnění proteáz a oxidační stres • destrukce surfaktantu ( povrchové napětí a atelektázy), alveolárních epitelií (I i II) a plicního parenchymu • alveolární edém s vysokým obsahem proteinů • hyalinní membrány (nekrotické epitelie a fibrin) • aktivace trombocytů a mikrotrombotizace kapilár – proliferativní/hojení • ústup edému • chronický zánět, aktivace myofibroblastů, neovaskularizace • re-epitelizace alveolů (typ II) – pozdní • difuzní intersticiální fibróza • event. tvorba cyst • klinicky změna poddajnosti plic, porucha difuze • může vyžadovat dlouhou mechanickou ventilaci • závažnost lze odhadnout dle poměru PaO2/FiO2 – např. PaO2 60 mmHg při dýchání 80% O2 = 60/0.8 = 75 – normálně > 300, těžký průběh < 100 Sk. 3: PH u respiračních chorob a nebo při hypoxémii • primární onemocnění je v plicích • typicky jde o pre-kapilární hypertenzi – tlak v zaklínění je normální • etiologie – CHOPN – intersticiální fibróza – smíšené syndromy – chronická hypoxemie • syndrom obstrukční spánkové apnoe • jiné alveolární hypoventilace (centrální apnoické syndromy apod.) – chronická expozice vysoké nad. výšce • mechanismus („thin air = thick vessels“) – akutní hypoxie vede k vasokonstrikci v důsledku poruchy redoxního stavu, NO signalizace a uvolnění vasoaktivních mediátorů – postupně dochází k remodelaci cév (za podmínek trvající hypoxie) vlivem HIF-2 dependentních procesů Hypoxická plicní vazoconstrikce (HPV) • fyziologický fenomén – konstrikce malých arterií plic při alveolární hypoxii – u hypoventilace a nízkého VA/Q poměru • je to homeostatický mechanismus vlastní plicní vaskulatuře – odklonění krve k lépe ventilovaným oblastem plica tedy optimalizace ventilačně – perfuzního poměru a systémové dodávky kyslíku • mechanismy – v odpovědi na nízký kyslík v alveolu se v mitochondrii mění produkce ROS a „redoxní coupling“ toto přenáší na hladké svalové buňky medie pulmonálních arterií – toto blokuje draslíkové kanály, depolarizuje a aktivuje napěťově řízené kalciové kanály – zvýšení intracel. Ca vede k vazokonstrikci – přetrvávající hypoxie aktivuje rho kinase a hypoxia-inducible factor (HIF)-2α, což vede k cévní remodelaci a plicní hypertenzi (PH) • následkem výšení předtížení RV je její remodelace (hypertrofie), tedy cor pulmonale • primární role HPV je udržení vysoké PVR ve fetální cirkulaci u neventilovaných fetálních plic - HPV divertuje krev do systémové vaskulatury Mechanismus HPV The current model of the cellular mechanism of hypoxic pulmonary vasoconstriction in a rat pulmonary artery (PA). Relevant ion channels are displayed. Under normoxia, the membrane potential of the smooth muscle of the PA is held at approximately −50 mV because of the TASK-like background current of a K + channel. Hypoxic conditions initially decrease TASK activity. When combined with TXA 2 , activation of NSC induces membrane depolarization up to the threshold voltage for activation of K v channels (Step 1). In addition to the NSC activation, hypoxic inhibition of the K v current further depolarizes the membrane potential (Step 2). As the membrane potential depolarizes above −40 mV, the activation of VOCC L eventually allows for Ca 2+ influx for contraction of smooth muscles. K v , voltagegated K + channel; NSC, nonselective cation channel; TASK-1, background-type K + channel with a two-pore domain (K2P); TXA 2 , thromboxane A 2 ; VOCC L , voltage-gated L-type Ca 2+ channels. Primární role HPV v neventilovaných fetálních plicích je divertovat krev do systémové cirkulace • prenatálně in utero – průtok krve plicemi tvoří pouze cca 15% srdečního výdeje • většina CO obchází plíce komunikacemi (foramen ovale a ductus arteriosus) protože plíce má díky HPV velmi vysokou PVR • při porodu – během krátké doby (2. doba porodní) přestává placenta zásobovat dítě kyslíkem – plíce se inflatují a dosahují stabilního objemu • u donošeného novorozence s dostatkem surfaktantu) – plicní cirkulace se zprůchodňuje (klesá PVR) zvýšením alveolárního PAO2 inhibující HPV a dochází k vazodilataci • následuje uzavření komunikací (f.o. a d.a.) – resorpce tekutiny z alveolů • role pneumocytů viz dříve Sk. 4: Chronická tromboembolická PH (CTEPH) • stav, kdy po plicní embolii nedojde k dostatečné rekanalizaci trombů • tlak v zaklínění je normální, ale může být při přítomnosti trombů obtížné jej katetrizačně měřit – naopak dochází k organizaci trombu (ve stěně), fibrotizaci, trvalému přichycení ke stěně arterií a možnému následnému narůstání • důvod – ?? ani při adekvátní terapii • cca 2 – 4 % pacientů po proběhlé plicní embolii – buď je PE jednorázová nebo k ní dochází opakovaně (tzv. sukcesivní) – 50% CTEPH pacientů si vůbec nevybavuje specifickou epizodu trombózy • typicky hlubokou žilní trombózu • je tudíž nezbytné vyloučit CTEPH u každého pacienta s plicní hypertenzí, protože je to potenciálně kurabilní příčina – echo, CT plic, perfuzní (V/Q) scan, plicní angiogram • léčba CETPH je dominantně invazivní – plicní tromboendarterektomie (PTE) – perkutánní balónková angioplastika • doživotní antikoagulace Plicní embolie jako následek hluboké žil. trombózy • Virchowova triáda trombofilie • typická místa trombotizace (v pořadí frekvence): – lýtko, poplitea, femorální v., pelvické vv., portální v., hepatická v. (Budd-Chiari sy), renální véna u nefrotického sy, žilní katetry • typická místa embolizace – tj. PE příp. paradoxní: – femorální v. (a pak další nad kolenem) • dg. žilní duplex US + D-dimery (= aktivní fibrinolýza) • pozor: superficiální tromboflebitda může koexistovat s DVT! • závažnost PE – masivní – akutní cor pulmonale a příp. úmrtí • sedlovitá PE – střední – porucha VA/Q (mrtvý prostor), přetížení RV – drobná – často bez příznaků