Imunoonkologie
TSA tumor specifické antigeny
 nevyskytují na nemaligních buňkách
TAA tumor asociované antigeny
 nejsou výlučně specifické pro nádorové buňky
Nádorové antigeny TSA x TAA
Nelze prokázat na nemaligních buňkách
Neo-antigeny
 MHC s fragmenty oncovirů - HPV, EBV
 Produkty abnormální glykosylace proteinů - glykosylace, syalizace
 diotypy myelomu a lymfomů - klonotypické BCR a TCR - NHL, HL, MM)
 Produkty mutovaných genů - chromosomální translokace
(filadelfský chromosom translokace 9 a 22 AML a ALL ), fusní geny, fusní proteiny
(chimerický bcr-abl )
 Mutace genů tumor supresor genes - geny kontroly buněčného cyklu
P53
TSA tumor specifické antigeny
 nejsou výlučně specifické pro nádorové buňky
 exprese je fyziologická v určitém ontogenetickém období
 za určitých okolností je lze nalézt i na normálních buňkách
 u malignit - ektopická exprese x zvýšená exprese
 pomocné diagnostické markery
o onkofetální antigeny antigeny specifické pro tkáň nebo orgán z nichž vycházejí
alfa feto protein (AFP)– hepatomy
karcinoenbryonální antigen zažívacího traktu (CEA) o
antigeny specifické pro tkáň nebo orgán z nichž vycházejí
MAGE-1melanomový antigen
Prostatický specifický antigen (PSA)
o proteiny řídce přítomné ve vlastní tkání a hojně přítomné neoplastické tkáni
receptor HER2/neu
TAA tumor-associated antigens
 Onkomarkery“
o Alfa-feto protein (Ca jater)
o CEA (Ca colon)
o PSA (Ca prostaty)
o Mnohé další s různou senzitivitou a specificitou
 Paraproteiny
 Diferenciační antigeny na buňkách malignit
lymfatického systému (CD znaky)
 Průkaz klonality
Imunologická diagnostika nádorů
Vývoj B-lymfocytů
Obranná funkce specifické a nespecifické imunity
 NK buňky
 Tc lymfocyty
 Aktivované makrofágy
 Dendritické buňky (DC)
Buňky imunitního systému v obraně proti
nádorům
Cytotoxické T-lymfocyty
• Jsou CD8+
• Rozeznávají cizorodý antigen
prezentovaný na HLA-I antigenech.
• Cytotoxicky působí perforin, dále různé
mechanismy indikující apoptózu cílové
buňky (granzymy, FasL, lymfotoxin).
• Jsou i důležitými producenty cytokinů (Tc1
a Tc2 buňky)
Přirození zabíječi (NK buňky)
• NK buňky jsou namířeny zejména proti nádorovým a
viry infikovaným buňkám.
• Vrchol odpovědi NK-buněk je již během několika hodin
po primární infekci jako součást indukované vrozené
imunitní reakce
• Mechanismy cytotoxicity jsou stejné jako u Tc
lymfocytů.
• Důležitým stimulačním cytokinem je IL-12 (jako
produkt aktivovaných makrofágů) IFN-a,b, IL-2, IL-18
• Jsou důležitým zdrojem prozánětlivých cytokinů –
IFNg, IL-3, TNF-a
Ztráta exprese nádorových antigenů – snížení antigenní variability nádorů,
mutantní formy ztrácejí nádorový antigen
Selekce nízce antigenních variant buněk tumoru
ignorace imunitním systémem
ovlivnění exprese MHC I proteinů, zpracování a vazba antigenu na MHC I
Inhibice funkce dendritických buněk
NO – apoptosa DC, IL1, TGF beta - inhibice zrání DC, VEGF - inhibice
prekursorů DC ve dřeni
Tlumení funkce T-lymfocytů (TGF-b, IL-10)
T reg – inhibice funkce tumorspecifických T lymfocytů (TGFbeta, Il-10,
PD, PDL1, CTLA-4)
Indukce apoptózy - exprese FasL, aktivace STAT3 dráhy, exprese BCL-2
Absence kostimulačních molekul - utlumení Tc a Th
Obranné mechanismy nádorů proti
imunitnímu systému
Imunitní systém a maligní nádor
Imunologická úprava nádoru (cancer
immunoediting):
Imunologická ostraha (immunological surveillance) –
eliminace maligně transformovaných buněk.
Vytvoření rovnováhy mezi imunitním systémem a
nádorem, selekce rezistentních mutantů.
Únik maligních buněk před imunitními reakcemi.
Cancer immunoedition
Dunn GV, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD:
Nature Immunology 2002; 3:991-998
Kooperace nespecifických a specifických složek imunitního
systému vede k rozpoznání tumorogeneze a její eliminaci před
vlastní klinickou manifestací
 Nedetekovatelné stadium (in vivo)
 Dominují mechanismy nespecifické a specifické složky imunity
proces je ukončen
kompletní eliminací nádorových buněk
nebo
přechází do stavu rovnováhy
 „
Editace nádoru imunitním systémem
Eliminace
Dominují mechanismy specifické imunity vedoucí k prevenci
progrese tumorogeneze, ale zároveň se vyvíjí imunogenicita
nádoru
 dynamická rovnováha
 obtížně diagnostikovatelné stadium (vyjímka MGUS)
Výsledkem může být:
kompletní eliminace buněk nádoru
nebo
dlouhodobý stav rovnováhy
nebo
únik kontrole imunitního systému a rozvoj nádorového onemocnění
Editace nádoru imunitním systémem
Eqilibrium
Rozvoj imunosupresivního mikroprostředí tumoru a selekce nízce
imunogenních rychle proliferujících buněk tumoru, které se
stávají „neviditelnými“ pro imunitní systém
 Stadium progresivně rostoucího viditelného tumoru
 Diagnosticky průkazné stadiu
únik buněk tumoru mechanismům editace imunitního systému
Editace nádoru imunitním systémem
Escape
Indukce protinádorové imunity
nebo
Využití imunitních mechanismů k cílenému
nasměrování léčiva k místu nádoru
Imunoonkologická terapie
 Monoklonální protilátky (anti-CD20, anti-HER2).
 Check point inhibitor blockers (jedná se též obvykle o monoklonální
protilátky)( anti PD, anti PDL1, anti CTLA4)
 Adoptivní buněčné terapie (TIL, DC vac,CAR)
 Imunomodulační preparáty
 Auto a alo HSCT ( mechanismus GVLR )
 Imunostimulační a imunomodulační cytokiny (IFN-a, IL-2)
 Indukce zánětu se stimulací Th1 buněk (BCG vakcína)
Imunoonkologická léčba
IL 2
 Růstový faktor T lymfocytů
 Na dávce závislý imunomodulační a antitumorosní efekt
 Rekombinantní preparát, multiorgánová toxicita, nahrazen check
point inhibitory.
 V současné době je podívání prakticky opuštěno
BCG bacillus Calmette-Guerin
 Astenuované mycobacterium bovis
 Léčba karcinomu močového měchýře intravesikální aplikací
 Elevace INFg, indukce exprese MHC II na buňkách tumoru
 Infiltrace močového měchýře makrtofágy a CD4+T buňkami
Imunomodulační a imunostimulační cytokiny
INFa
Lymfatické malignity
Adjuvantní léčba high risk melanomu před zavedením ipilimumabu
Monohočetné AE ( hepatotoxicita, myelotoxicita, thyreotoxicita…)
Imnunomodulační a imunodtimulační
cytokiny
CTLA 4
cytotoxic T lymphocyte associated antigen
 inhibiční molekula T lymfocytů ( CD4+, CD8+)
 interakce s CD80/86 na APC
 kompetice s CD28 T buněk (CD28 stimulace vs CTLA4 inhibicie)
 inhibice T lymfocytární proliferace a aktivace
PD1 program cell death receptor
 transmembránový protein T, B, NK, DC monocytů
 exprese je zvýšena na lymfocytech v mikrosprotředí nádoru
 inhibice apoptosy maligních buněk přeměna T efektorových na Treg,
vyčerpání T efektorových buněk
 interakce s PD-L1 a PD-L2
Monoklonální protilátky proti těmto check points se úspěšně
využívají při imunostimulační terapii v onkologii
Check point blockers
http://cancergrace.org/lung/files/2012/06/Slide08.jpg
 Přímý protitumorosní efekt prostřednistvím inhibice nebo aktivace
receptoru mAb
 Imunologicky mediované usmrcení buněk tumoru ACCD,
fagocytosa, aktivace komplementu, crossprezentace DC, CTLA4
blokace
 Ablace buněk stromatu a buněk cévního zásobení
mikroprostředí tumoru
Monoklonální protilátky v onkologii mAbs
Trastuzumab (Herceptin) :
anti ERBB2, (epidermal growth factor receptor, HER 2 receptor)
metastasující mamární karcinom.
Rituximab ( Mabhtera)
 antiCD20 IgG1chimerická mAb,
CD20pos NHL a CLL, folikulární NHL
CD 20 povrchový marker vývojových řad B lymfocytů absentuje na
plasmatických buňkách
Bevacizumab (Avastin):
anti VEGF
inhibitor angiogenese
kolorektální ca
Monoklonální protilátky v onkologii
 Nádorová vakcinace
Dendritické buňky …
 CAR
Chimerické antigenní receptory T buněk
 TIL
Tumor infiltrující lymfocyty
Adoptivní celulární terapie
Preventivní
 vakcinace zdravých pacientů
 vznik specifických protilátek a paměťových buněk
 proti papilomavirům, hepatitidě B
Terapeutické
 vakcinace onkologicky nemocných pacientů
 indukce cílené protinádorové imunitní odpovědi
antigen spec CTL a antigen spec. CD4+ Th
Nádorové vakcíny
Protinádorové vakcíny
chimerické antigenní receptory T buněk
 1-3 generace
 metody genetického inženýrství
 obchází HLA prezentaci
 antigen vážící doména scVF ( single chain variable fragment),
hinge oblast, transmembránová doména ,intracelulární
signalizační domény aktivovné po navázaní antigenu)
 kombinace antigenní specifity s cytotoxicitou T lymfocytů
 geneticky modifikované T buňky mířící na TAA antigen
 CD 19 CAR T
CAR
TIL – tumor infiltrating lymphocytes
http://www.nature.com/nri/journal/
v12/n4/fig_tab/nri3191_F1.html
Monoklonální gamapatie
Clonal selection theory
Effector
cells
antigen
Memory
cells
Elimination of
autoreactive
clones
Blood and
periperal
lymphatic organs
expansion
death
death
ELEKTROFORÉZA SÉRA
Elektroforéza
Identifikace
monoklonálního Ig
Imunoelektroforéza
(antisérum IgG kappa)
Možnosti vyšetření
 MGUS
 Mnohočetný myelom
 Waldenstromova makrogloblinemie
 AL amyloidosa
Monoklonální gamapatie
přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru
nebo v moči pacientů bez známek MM, WM nebo AL
nejsou přítomny známky:
 maligní proliferace
 poškození organismu monoklonálním gamaglobulinem
MGUS monoklonální gamapatie nejistého
významu
druhá nejčastější hematologická malignita
 10% hematologických malignit
 onemocnění starší generace
 5 leté přežití je cca 35 % a klesá s věkem
 medián přežití je 3 roky
Mnohočetný myelom
Mnohočetný myelom
• Bolesti v zádech, v žebrech
• Patologické fraktury
• Hyperkalcemie
• Renální selhání
• Sekundární imunodeficit
• Anémie
Mnohočetný myelom – RTG
nálezy
https://www.researchgate.net/