Imunitní tolerance autoimunitní choroby Jiří Litzman Imunitní tolerance Imunitní tolerance • Centrální • Periferní Centrální imunitní tolerance = klonální delece – negativní selekce během thymové výchovy – delece autoreaktivních B-lymfocytů v kostní dřeni Thymová výchova T-lymfocytů • Pozitivní selekce buněk reagujících s nízkou afinitou s HLA antigeny na povrchu antigen- prezentujích buněk. Probíhá v kortikální oblasti. Zajišťuje přežití jen těch Tlymfocytů, které později rozpoznají komplex antigen- HLA. • Negativní selekce – apoptózou hynou thymocyty reagující s vysokou afinitou s komplexy HLAautoantigeny. Probíhá zejména v subkortikální oblasti thymu. Zajišťuje odstranění autorektivních klonů. • V průběhu obou procesů hyne více než 90% thymocytů. Periferní imunitní tolerance – Klonální anergie - chybí kostimulační signály – Klonální delece – Klonální ignorance - koncentrace autoantigenu je podprahová, autoantigeny jsou skryty. – Suprese - autoreaktivita potlačena regulačními buňkami. Aktivace imunitního systému antigenem B-cell receptor Antigen Tvorba protilátek Interleukin 4,5,6 Aktivace B-buněk Interleukin 4 Antigen prezentující buňka B cell peptide DC80/86 MHCII CD28 Th0 T Cell Th2 T Cell Interleukin 4 Imunoregulační působení T-lymfocytů • Regulační T-lymfocyty (Treg) - jsou CD4+CD25+ zajišťují vrozenou neodpovídavost na autoantigeny. • Tr1, indukované Treg lymfocyty- zajišťují antigenem-indukovanou toleranci. • Vzájemná negativní regulace subpopulací Th1 a Th2. Autoreaktivita Některá ze složek imunitního systému reaguje na struktury organismu vlastní, tato reakce nemusí být patologická, může být součástí homeostázy. Autoimunitní onemocnění • Autoimunitní onemocnění: autoimunitní reakce vede k poškození tkání • Celkově postihují autoimunitní choroby asi 5% populace (častěji ženy) • Autoimunitní reakce: humorální i buněčné • Humorální autoimunitní reakce: tvorba autoprotilátek (většinou IgG) • Buněčné autoimunitní reakce: Tc a Th1- lymfocyty Výskyt autoimunitních chorob (Mackay IR, BMJ 2000; 321: 93-96) • Odhaduje se, že asi 5% populace trpí některou atoimunitní chorobou. • Autoimunitní postižení štítné žlázy: asi 3% žen. • Revmatoidní artritida: 1% populace. • Primární Sjögrenův syndrom: 0.6-3% žen. • SLE: 0,12% populace. • Roztroušená mozkomíšní skleróza: 0,1% populace. Mechanismy vedoucí ke vzniku autoimunitních chorob • Vizualizace skrytých antigenů • Zkřížená reaktivita exo- a endoantigenů (molekulární mimikry) • Abnormální exprese HLA-II antigenů • Polyklonální stimulace • Porucha funkce regulačních T-lymfocytů • Vznik neoantigenů (např. vliv léků, infekcí) Faktory zapojené do rozvoje autoimunitního onemocnění Genetické aspekty autoimunitních onemocnění • Nahromadění autoimunitních onemocnění v rodinách • Vazba na HLA antigeny • Poruchy apoptózy vedou k autoimunitním syndromům • Většina autoimunitních onemocnění je častějších u žen Vnější vlivy účastnící se rozvoje autoimunitních chorob • Infekce – „Bystander“ efekt při probíhajícím zánětu – Molekulární mimikry – Polyklonální stimulace • Vliv UV světla na rozvoj a exacerbace SLE • Rozvoj sklerodermie po aplikaci prsních implantátů Patogeneze autoimunitních chorob • Autoprotilátky působí opsonizačně, aktivují komplementový systém, blokují/stimulují receptory, může se uplatnit i fenomén ADCC. Komplexy s autoantigeny mohou vytvářet imunokomplexová onemocnění. • Autoreaktivní T-lymfocyty: uplatňují se cytotoxické ale i Th lymfocyty. Nejznámějším příkladem je roztroušená mozkomíšní skleróza, DM-I. • Nespecifické mechanismy: chemotaxe leukocytů do místa zánětu. Autoprotilátky • Protilátky namířené proti antigenům vlastního těla. • Popsány stovky, snad tisíce různých autoprotilátek. • Část z nich je patogenetická, část je pouze epifenoménem, způsobeným například uvolněním velkého množství autoantigenů při nekróze buňky. • Některé autoprotilátky jsou důležité v diagnostice autoimunitních chorob. (ANA, ANF) • Antinukleární protilátky: autoprotilátky proti orgánově nespecifickým buněčným jaderným antigenům. • ANA zahrnují protilátky proti různým antigenům jádra (DNA, RNA, histony, nukleoproteiny) • Stanovení ANA : imunofluorescenční metoda, vyvolávají různé druh fluorescence. granulární foto: V. Thon, ÚKIA Výskyt antinukleárních protilátek (ANA, ANF) • SLE: 95 - 100 % • RA: 15 - 30 % • Systémová sklerodermie: 75 -80 % • Autoimunitní hepatitis: 20 -60 % • Zdravé osoby: 0 - 4 % • Zdravé osoby nad 60 let: 10 - 20 % Typy autoimunitních onemocnění • Systémové – postihují řadu orgánů a tkání – SLE, revmatidní artritida, • Orgánově specifické – postižen pouze jeden orgán • Řada onemocnění má intermediární charakter s postižením několika orgánů. Endocrine diseaseases Immune (Hasimoto’s) thyroiditis Hyperthyroidism (Graves’ disease; thyrotoxicosis) Type I diabetes mellitus (insulin-dependent or juvenile diabetes) Autoimmune adrenal insufficiency (Addison’s disease) Autoimmune oophritis Hermatopoietic system Autoimmune hemolytic anemia autoimmune thrombocytopenia Autoimmune neutropenia Neuromuscular system Myasthenia gravis Autoimmune polyneuritis Multiple sclerosis Skin Pemphigus and other bullous diseases Cardiopulmonary System Rheumatic carditis Postcardiotomy syndrome (Dressler’s syndrome) Gastrointestina tract Atrophic gastritis Crohn´s disease Ulcerous colitis Autoimmune hepatitis Orgánově specifické autoimunitní chroroby Systémový lupus erythematodes • Prevalence 1: 4000, poměr ženy: muži je 10:1, typický začátek mezi 20-40 let • Postižení: kloubů, kůže, ledvin, srdečního a cévního aparátu, plic, CNS…. • Onemocnění může být vyvoláno řadou léků: fenytoin, karbamazepin, sulfasalazin, chlorpromazin... Systémový lupus erythematodes • Celkové příznaky: horečky, hubnutí, malátnost • Artritidy: postiženy především drobné klouby ruky, je malá tendence k deformitám • Kožní příznaky: motýlovitý exantém, kopřivky • Glomerulonefritida • Polyserositidy • Ústní ulcerace • Postižení nervové soustavy: příznaky ischémie, psychiatrická postižení, záchvatovitá onemocnění. • Kardiovaskulární příznaky Systemic lupus erythematodes – clinical manifestation Systémový lupus erythematodes Ústní ulcerace při SLE Zdroj: lupus.uk Ulcerace při SLE https://www.researchgate.net Revmatoidní artritida kloubní příznaky • Symetrická artritida zprvu nejčastěji bazálních a středních kloubů prstů. Asi u 1/3 nemocných však může onemocnění začínat jako atypická mono-oligoartritida. • Bolesti, ztráta síly, ranní ztuhlost kloubů. • Klouby nabývají vřetenovitý tvar, postupně dochází k deformitám. • RTG: Osteoporóza v okolí kloubu, eroze chrupavek Revmatoidní artritis Revmatoidní artritis Revmatoidní artritida mimokloubní příznaky • Celkové: únavnost, úbytek na váze, subfebrilie • Revmatické podkožní uzly • Tendinitidy, tendosynovitidy • Může se objevit objevit vaskulitida, postižení periferních nervů, plicní fibróza, uveitida. • Často se vyvíjí sekundární Sjögrenův syndrom. Sjögrenův syndrom • Autoimunitní onemocnění probíhající s chronickým a progredujícím průběhem. • Autoimunita je namířena proti exokrinním žlázám (slzným, slinným, potním, exokrinní složce pankreatu, žlázám v bronších…) • Projevuje se jako difúzní, chronický zánět s destrukcí exokrinních žláz. • Formy primární a sekundární – při jiném onemocnění autoimunitního charakteru ( SLE, revmatoidní artritida…) Sjögrenův syndrom • Postižení slinných žláz: zduření slinných žláz, xerostomie (suchost v ústech), poruchy polykání (dysfagie), obtíže s řečí (chrapot, pacienti mají problém déle mluvit), zvýšená kazivost zubů. • Postižení očí: xeroftalmie (suchost očí), keratokonjunktivitis sicca . • Snížená produkce potu, suchost kůže, svědění kůže (pruritus), ztráta adnex. • Gastritis s achlorhydrií, poruchy exokrinní funkce pankreatu • Suchost vaginy a vulvy, sklon ke kandidovým infekcím • Dráždivý kašel, chronická bronchitida • Příznaky doprovázejících revmatických onemocnění. Sjögrenův syndrom - diagnostika • Vyšetření spontánní a stimulované salivace • Vyšetření tvorby slz (lakrimace): Schirmerův test • Laboratorně- přítomnost řady autoprotilátek: ANA, revmatoidní faktor, často vysoké hladiny sérových imunoglobulinů (hypergamaglobulinémie) • Vyšetření protilátek proti exokrinním žlázám se nyní již většinou rutinně neprovádí. Stejně jako bioptické vyšetření slinných žláz bukální sliznice. Sjögrenův syndrom https://www.natural-health-news.com/sjogrens-syndrome-sicca-syndrome/ Endocrine diseaseases Immune (Hasimoto’s) thyroiditis Hyperthyroidism (Graves’ disease; thyrotoxicosis) Type I diabetes mellitus (insulin-dependent or juvenile diabetes) Autoimmune adrenal insufficiency (Addison’s disease) Autoimmune oophritis Hermatopoietic system Autoimmune hemolytic anemia autoimmune thrombocytopenia Autoimmune neutropenia Neuromuscular system Myasthenia gravis Autoimmune polyneuritis Multiple sclerosis Skin Pemphigus and other bullous diseases Cardiopulmonary System Rheumatic carditis Postcardiotomy syndrome (Dressler’s syndrome) Gastrointestina tract Atrophic gastritis Crohn´s disease Ulcerous colitis Autoimmune hepatitis Orgánově specifické autoimunitní chroroby Primární biliární cirhóza • Charakteristické klinické projevy: ikterus, hepatomegalie, svědění kůže • Biochemicky známky intrahepatální cholestázy • Typická přítomnost antimitochondriálních protilátek Antimitochondriální protilátky Autoimunitní gastritida (perniciózní anemie) • Deficience vitamínu B12 způsobená chronickou autoimunitní gastritidou (intrinsic factor) • anemie (megaloblastová), neurologické příznaky • protilátky proti parietálním buňkám podporují diagnózu • asociace s jinými autoimunitními chorobami Protilátky proti parietálním buňkám žaludku Jazyk u nemocných s perniciosní anémií https://www.rdhmag.com/career-profession/article/16404243/pernicious-anemia Pemphigus (vulgaris a další formy) • Život ohrožující, recidivující autoimunitní onemocení s tvorbou intraepidermálních puchýřů na kůži i na sliznicích. • Postihuje spíše starší osoby, mezi 30. a 70. rokem. • Vzniká intraepidermální vezikula až bula, bez významné predilekce – později dochází ke generalizaci. • Na sliznicích – vznik rozsáhlých erozí, bolestivost, salivace a zápach z úst. • Většinou první prezentace v dutině ústní: měkké patro, bukální sliznice, dolní ret Pemfigus vulgaris .- laboratorní diagnostika Autoprotilátky proti intercelulární substanciautontgenem je desmoglein. Histologie léze – průkaz akantolýzy, tvorby puchýřů Obrázy: zdroj wikiskripta Pemfigus vulgaris na bukální sliznici https://www.researchgate.net/figure/Oral-ulceration-in-buccal-mucosa-of-pemphigus-vulgaris_fig1_264485846 Pemfigoid • Autoimunitní onemocnění postíhující kůži a sliznice vedoucí k odloučením epidermis od bazální membrány. • Nejčastěji jej nacházíme u starších osob (70–80 let). • Průběh onemocnění je zdlouhavý, může dojít ke spontánní remisi. • Sliznice ústní dutiny postižena asi u 40 % případů. • Někdy se vyskytuje jako paraneoplázie. Jizvící penfigoidBullosní penfigoid Zdroj: Wikipedia Pemfigoid v ústech https://www.researchgate.net Celiakie (céliakální sprue, glutenová/glutensenzitivní enteropatie) • Je imunitně zprostředkované systémové onemocnění vyvolané glutenem a jemu podobnými prolaminy u geneticky vnímavých jedinců. • Celiakie má různorodý klinický obraz a může být i asymptomatická. • Základem diagnostiky je průkaz protilátek proti tkáňové transglutamináze . • Kauzální terapií je celoživotní bezlepková dieta • Prevalence v ČR je přibližně 1:250–300. Celiakie Gastrointestinální projevy: • Chronický průjem a neprospívání při výskytu lepku v potravě (asi 5 % dětí s céliakií) • Recidivující bolesti břicha, nauzea a zvracení, neprospívání s váhovým úbytkem, zácpa. Extraintestinální projevy: • časté: únava, osteopenie/osteoporózy, porucha růstu, hypolazie zubní skloviny, časté afty, zpoždění puberty, anémie, dermatitis herpetiformis (Duhring) Klinicky němá (tichá) forma céliakie Charakterizuje ji přítomnost protilátek a typický histologický obraz při enterobiopsii. Céliakie se sice klinicky nemanifestuje, ale celoživotní bezlepková dieta je plně indikována . Dermatitis herpetiformis (Duhring) • Kožní forma glutenové přecitlivělosti (autoimunity) se shodnou patogenezí, diagnostikou a léčbou jako celikaie • Erupce typických silně svědivých puchýřků herpetiformního vzhledu na kůže, tyto eflorescence se ale mohou objevit i v dutině ústní. Crohnova choroba a ulcerosní kolitis https://www.wikiskripta.eu/index.php?curid=35698">Link Crohnova choroba Crohnova choroba (colitis regionalis, ileitis terminalis) • Jedná se o chronický nespecifický zánět (až granulomatózní) postihující celou tloušťku stěny střeva, zánětlivé změny jsou segmentární nebo plurisegmentární. • Může být postižena kterákoliv část trávící trubice (od jícnu po rectum), nejčastěji to však bývá konec tenkého střeva (terminální ileum). • Nemoc se objevuje spíše u mladých lidí ve věku mezi 20 až 30 lety (25– 30 % pacientů je diagnostikováno před 20. rokem života). • Průměrná prevalence u dospělých je asi 130/100 000. Crohnova choroba (colitis regionalis, ileitis terminalis) • Intestinální manifestace • Mezi časté projevy patří bolesti břicha a chronický průjem (vzácně s krví). Kolem konečníku se mohou vyskytnout fisury, perianální abscesy, píštěle a marisky (anální řasy – kožní výrůstky v oblasti přechodu análního otvoru a kůže • Mimostřevní projevy • Vyskytují u více než 40 % pacientů. Často předchází střevní projevy až o několik let. • Nespecifické příznaky - recidivující horečky, anorexie, úbytek hmotnosti a opoždění růstu zvláště u dětí. Mezi hlavní systémy, které bývají postižené patří: • skelet: porucha růstu a osteoporóza • kůže a sliznice: gingivitida, tvorba aft, erythema nodosum • oči: iritidfa, episkleritida, uveitida • játra a pankreas: promární sklerosujicí cholangiitis; • cévní systém: hyperkoagulační stav, který může způsobit hlubokou žilní trombózu Ulcerosní kolitis Ulcerózní kolitida (idiopatická proktokolitida, proctocolitis idiopathica, • autoimunitní typ zánětu trávicí trubice. • Jde o hemoragicko-hnisavý až ulcerózní zánět sliznice a submukózy konečníku a přilehlé části colon (proctocolitis, popř. celého colon – pancolitis, • Nikdy nejsou změny v tenkém střevě). • 20 % pacientů je diagnostikováno před dvacátým rokem života Ulcerózní kolitida (idiopatická proktokolitida, proctocolitis idiopathica • Zánět postihuje pouze rektum a kolon a to v různém rozsahu. • Zánět je kontinuální a distální úseky tlustého střeva jsou většinou postižené více. • Příčina není známá. Mezi nejpravděpodobnější teorie patří dysregulace imunitní odpovědi na běžné bakteriální antigeny. • Prevalence: 150/100 000 obyvatel; • 19 % pacientů jsou děti do 18 let Ulcerózní kolitida (idiopatická proktokolitida, proctocolitis idiopathica Gastrointestinální příznaky •průjmy s krví; •bolesti podbřišku v souvislosti s defekací; •tenesmy (bolestivé nucení na stolici, po defekaci přetrvává pocit nucení). Extraintestinální manifestace Jsou podstatně méně časté než u Crohnovy choroby. Patří mezi ně: •artralgie, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum Lichen ruber planus • Patří mezi erytemato-papulo-skvamózní dermatózy, jehož charakteristickými znaky jsou: • svědivé ploché červenohnědé papula kolem 1 mm v průměru, voskově lesklé, • postižení sliznic, vlasů a nehtů. • V etiologii se uvažuje o účasti cytotoxických Tlymfocytů namířených proti antigenům v oblasti bazální membrány. Lichen planus v ústech Protilátky proti buněčným receptorům –Stimulace receptoru - např. stimulace TSH receptoru u Graves-Basedowovy choroby –Blokáda přenosu- například u myastenie gravis (protilátky proti acetylcholinovému receptoru neuromuskulární ploténky) Graves-Basedowova choroba • Struma • zvýšená funkce štítné žlázy • exoftalmus hypertyreoidismus • příčina - stimulace TSH receptoru protilátkami Graves-Basedowova choroba foto: www.google.com Myasthenia gravis • Autoimunitní onemocnění neuromuskulárního spojení • vyvoláno přítomností autoprotilátek proti acetylcholinovým receptorům • autoprotilátky se naváží na postsynaptickou membránu a blokují přenos vzruchu Normal and Myasthenic Neuromuscular Junctions Granulomatóza s polyagiitidou (Wegenerova granulomatóza) • Nekrotizující granulomatózní vaskulitida především malých cév, vznik pseudotumorosních útvarů - granulomů • ORL oblast: opakované sinusitidy, otitidy, mastoiditidy, postižení nosní přepážky • Postižení plic s možností hemoptýzy • Postižení ledvin • Laboratorně: zánětlivé příznaky (vysoká FW, CRP..) pozitivita C-ANCA (protilátky proti proteináze 3) Wegenerova granulomatóza Wegenerova granulomatóza Protilátky proti cytoplazmě granulocytů (ANCA): c-ANCA (cytoplazmatická) – antigen: proteináza 3, typické pro Wegenerovu granulomatózu p-ANCA (perinukleární) – antigen: myeloperoxidáza, výskyt např. u rychle progredující glomerulonefritidy; u některých vaskulitid - polyarteritis nodosa, ... c - ANCA p - ANCA Diagnostika autoimunitních onemocnění • Klinické příznaky • Nález autoprotilátek • Histologický nález Autoprotilátky v diagnostice autoimunitních chorob • Poměrně často se setkáváme se stavem, kdy diagnosticky využívané autoprotilátky jsou odlišné od autoprotilátek patogenních. • Přítomnost řady autoprotilátek v nízkých titrech nacházíme poměrně běžně. • Autoimunitní choroba musí mít klinické příznaky, samotná přítomnost autoprotilátek nikdy nestanoví diagnózu! Léčba autoimunitních chorob • Nahrazení funkce postiženého orgánu – substituce inzulinem, thyreoidálními hormony, parenterální aplikace vit B12 • Protizánětlivá léčba - v lehkých případech u chorob asociovaných s výrazným zánětem („kolagenózy“) je možné podávat „klasické“ protizánětlivé léky – nesteroidní antiflogistika, antimalarika, protizánětlivé dávky steroidů. Výrazně účinnější je hlavně blokáda prozánětlivých cytokinů monoklonálními protilátkami. • Imunosupresivní léčba – je základem léčby závažných autoimunitních chorob. • Indukce imunitní tolerance – zatím všechny klinické pokusy selhaly.