Racionální farmakoterapie
v infekčním lékařství.
MUDr. Matúš Mihalčin, Ph.D.
Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity, Brno
Klinika infekčních chorob, Fakultní nemocnice Brno
Zdroje informací v medicíně
̶ běžná populace - internet = sociální sítě = bulvár
̶ profesionál s praxi - studium v minulosti, kolegové, vlastní pozorování, reprezentanti
farmafirem, v lepším případě sponzorované sympozium (nemluví se o negativních výsledcích),
výběr z článků v periodiku (sponzorovaném)
̶ nejlepší odborník - čte abstrakty, v lepším případě celé články s metodikou a závěrem
Evidence-Based Medicine (EBM)
̶ Zlepšení kvality péče: Poskytování péče založené na nejnovějších a nejspolehlivějších
důkazech.
̶ Snížení variability v léčbě: Standardizace postupů na základě důkazů.
̶ Informovaná rozhodnutí: Pomoc lékařům a pacientům při výběru nejvhodnější léčby.
̶ Racionální hospodaření se zdroji
̶ U infekcí často problém – závažné akutně probíhající nemoci nebo malý počet infekcí v
zemích s dostatečným rozpočtem a motivaci
Hodnocení kvality důkazů (level of evidence)
̶ IA: Důkazem jsou metanalýzy randomizovaných experimentálních studií.
̶ IB: Důkazem je nejméně jedna randomizovaná experimentální studie.
̶ IIA: Důkazem je nejméně jedna experimentální studie bez randomizace.
̶ IIB: Důkazem je nejméně jedna kvaziexperimentální studie jiného typu než studie uvedené
výše.
̶ III: Důkazem jsou výsledky popisných studií bez provedení experimentu, tj. např.
srovnávacích studií, korelačních studií nebo studií případů a kontrol.
̶ IV: Důkazem jsou názory nebo klinické zkušenosti expertů a autorit.
̶ Hodnocení síly doporučení A (silné) → D (slabé)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie
Zdroj obrázku: www.simplypsychology.org
Statistické hodnocení
schéma: Koriťáková, Dušek - Analýza dat pro neurovědy
frekvenční vs. bayesovská statistika
P-hodnota = iluze důvěryhodného výzkumu
̶ Srovnání léků A a B → lék A o 10 % účinnější, je to náhoda?
̶ P-hodnota odhaduje, jak je pravděpodobné, že by data mohla vyjít tak, jak vyšla, kdyby byla pravdivá
„nulová hypotéza“ – v tomto případě, že mezi účinky léků A a B není žádný rozdíl.
̶ Jinými slovy, za předpokladu, že léky mají stejný účinek, p-hodnota odhaduje, jak je pravděpodobné, že dosáhne
výsledku naznačujícího, že A je alespoň o 10 procent lepší.
̶ Takže např. pokud jsou léky A a B stejně účinné a provedete studii, která je porovnává, p-hodnota 0,05 znamená, že
lék A se bude zdát být alespoň o 10 procent účinnější než lék B asi 5 procent času.
̶ P-hodnota vám neřekne, zda je něco pravda. Pokud získáte p-hodnotu 0,01, neznamená to, že máte jednoprocentní
šanci, že něco nebude pravda.
̶ P-hodnota 0,01 by mohla znamenat, že výsledek bude pravdivý s 20% pravděpodobností, s 80% pravděpodobností i
0,1% pravděpodobností - vše se stejnou p-hodnotou.
Rizika zneužití statistiky v klinických studiích
̶ Selektivní vykazování: Farmaceutické společnosti mohou vybírat pouze ty výsledky, které podporují
jejich hypotézu, a ignorovat nebo nezveřejňovat nepříznivé/neutrální výsledky.
̶ P-hacking: Opakované testování různých hypotéz na stejných datech, dokud se nenajde statisticky
významný výsledek, který může být náhodný.
̶ Nevhodná volba kontrolní skupiny: Porovnávání nového léku s placebem místo se současným
standardem léčby může vést k nadhodnocení účinnosti.
̶ Malé vzorky: Studie s malým počtem účastníků mohou vést k nepřesným nebo nereprezentativním
výsledkům.
̶ Confounding variables: Nezohlednění dalších faktorů, které mohou ovlivnit výsledky studie.
̶ Špatná interpretace statistické významnosti: P-hodnota < 0,05 neznamená automaticky klinicky
významný efekt.
Relativní riziko vs. absolutní riziko
Riziko zneužití statistiky (proč číst celé studie)
̶ Studie ASCOT-LLA sponzorovaná výrobcem (Sever et al., Lancet. 2003.)
← přínos atorvastatinu 10 mg u pacientů s hypertenzí bez předchozího kardiovaskulárního
onemocnění během 3,3 roku
̶ Relativní riziko sníženo o 36 % (relative risk reduction, RRR)
̶ Absolutní snížení rizika (ARR) však bylo mnohem menší, protože sledovaná skupina
neměla během sledovaného období příliš vysokou míru kardiovaskulárních příhod:
̶ Užívání atorvastatinu po dobu 3,3 roku by tedy vedlo k ARR pouze 1,02 %
̶ Počet „léčených pacientů“ (NNT) k prevenci jedné kardiovaskulární příhody během 3,3 roku
by pak byl 98,04.
Number Needed to Treat (NNT)
̶ NNT je statistický ukazatel, který vyjadřuje počet pacientů, kteří musí být léčeni určitou
terapií, aby se dosáhlo jednoho pozitivního výsledku (např. vyléčení, prevence komplikace).
̶ Pokud má lék NNT = 10, znamená to, že 10 pacientů musí být léčeni, aby jeden z nich měl
prospěch z léčby.
̶ Nevýhody: závisí na AR, tedy na incidenci a nebere v potaz klinickou a nákladovou efektivitu
̶ NNV (Number Needed to Vaccinate): stejný koncept pro očkování.
NNT =
1
míra úspěchu léčby − míra úspěchu placeba
Number Needed to Treat (NNT)
Pozor na:
Selektivní reportování NNT nebo NNV pouze pro podskupiny, kde je efekt nejvýraznější.
Použití relativního rizika místo absolutního rizika pro zdůraznění efektu (např. "50% snížení
rizika" může znamenat pokles z 2% na 1%).
www.thennt.com* číselné hodnoty představují NNT
www.thennt.com* číselné hodnoty představují NNT
Vakcinace
Nízké hodnoty NNV (vysoká účinnost vakcíny)
1. Vakcína proti spalničkám
- NNV: přibližně 7-14
- Důvod nízké hodnoty: Vysoká účinnost vakcíny a vysoká nakažlivost
spalniček.
2. Vakcína proti žluté zimnici
- NNV: okolo 5-10 v endemických oblastech
- Důvod nízké hodnoty: Vysoká účinnost vakcíny a závažnost
onemocnění v rizikových oblastech.
3. Vakcína proti rotavirům u kojenců v rozvojových zemích
- NNV: přibližně 20-40 pro prevenci těžkého průjmu
- Důvod relativně nízké hodnoty: Vysoká incidence rotavirových infekcí u
malých dětí v těchto zemích.
Vysoké hodnoty NNV (nižší účinnost vakcíny nebo
nízká incidence nemoci)
1. Vakcína proti chřipce / COVID
- NNV: může být 20-100 nebo vyšší
- Důvod vyšší hodnoty: Variabilní účinnost vakcíny v závislosti na sezóně
a kmenu viru.
2. Vakcína proti meningokokové meningitidě v běžné populaci
- NNV: může být 10,000 nebo vyšší
- Důvod vysoké hodnoty: Velmi nízká incidence onemocnění v běžné
populaci.
3. Vakcína proti klíšťové encefalitidě v oblastech s nízkým výskytem
- NNV: může přesáhnout 100,000
- Důvod velmi vysoké hodnoty: Extrémně nízká incidence onemocnění v
některých oblastech.
www.thennt.com* číselné hodnoty představují NNT
Další příklady ignorování medicíny
založené na důkazech.
Jak se léči(l) COVID…
̶ azitromycin – antibiotikum – nejčastější léčba COVID u PL
̶ ivermectin – antiparazitikum, …FN USA…
̶ isoprinosine - jen několik (rozvojových) zemí světa, a, 1 centrum v Praze
̶ podání kortikoidů v nevhodné fázi
̶ podání antivirotik v nevhodné fázi
Jak se léčí lymeská borrelióza
̶ Psychogenní indikace – panika po přisátí klíštěte
̶ Léčba nemocného klíštěte
̶ Léčba na základě necertifikovaného POCT testu
̶ Léčba protilátek (nepochopení imunologie lékařem)
̶ Přetrvávající příznaky po léčbě
̶ Nesprávná diagnóza (revmatologické nemoci, roztroušená skleróza, psychiatrické nemoci)
Jak by se měla léčit: Doporučený postup diagnostiky a léčby lymeské borreliózy
www.infektologie.cz/DPLB18.htm
Racionální indikace ATB
CurrentOpinioninMicrobiology2019,51:72–80
https://doi.org/10.1016/j.mib.2019.10.008
AMR - antimicrobial resistance
NP - natural products
ATB rezistence
ATB rezistence
̶ Peniciliny (různé, ale hlavně MRSA)
̶ Makrolidy (již běžně u G+ bakterií i STD)
̶ Cefalosporiny !! (ESBL enterobaktérie)
̶ Karbapenemy !!!!! (MBL a KPC enterobaktérií)
̶ Flourochinolony (Pseudomonas aeruginosa)
̶ Aminoglykosidy (Pseudomonas aeruginosa)
̶ Glykopeptidy (VRE, VRSA)
Antimicrobial consumption in the EU/EEA
(ESAC-Net) - Annual Epidemiological
Report for 2022 (17 Nov 2023).
Eurostat estimate.Source dataset:
demo_mlexpec. (Sep 2024)
https://ec.europa.eu/eurostat/web/produc
ts-eurostat-news/w/DDN-20240503-2
zdroj: ECDC Data Disclaimer for Surveillance atlas of infectious diseases
zdroj: ECDC Data Disclaimer for Surveillance atlas of infectious diseases
Co zohlednit při výběru ATB
̶ Místo infekce a předpokládané agens
̶ Faktory bakterie – rezistence nedostupný kompartment? produkce toxinu? cizí materiál v těle?
̶ Faktory pacienta – stav imunity, mechanizmus distribuce a eliminace ATB, distribuční objem,
předchozí CDI, předchozí ATB, údaj o alergii v anamnéze, souběžná medikace
̶ Cena ATB
̶ Ekologický aspekt
Preference úzkospektrých antibiotik, co nejkratší dobu, co nejméně i.v.
Kolitida vyvolána Clostridioides difficile
̶  potencované aminopeniciliny
̶  cefalosporiny
̶  klindamicin
̶  flurochinolony
Amoxicillin + allopurinol → vyrážka
Ciprofloxacin + antiarytmika → komorové arytmie
Ciprofloxacin + warfarin → prodloužení INR
Ciprofloxacin + theofillin → akumulace theofillinu
Klarythromycin + BVK, statiny, ciclosporin, digoxin, theophyllin, warfarin, DOACs → akumulace léčiv
Metronidazol + warfarin → prodloužení INR
Doxycyklin + digoxin → toxicita digoxinu
Triazolová antimykotika
+ antiarytmika, BZD, GK, BVK, sulfonylurea, statiny, digoxin, warfarin, DOACs → akumulace léčiv
Cotrimoxazol + sulfonylurea → hypoglykémie
Cotrimoxazol + warfarin → prodloužení INR
Cotrimoxazol + ACEI, verospiron → hyperkalémie
Některé lékové interakce
inhibice CYP450*
clarithromycin (CYP 3A4, Pgp, OAT)
ciprofloxacin (CYP 1A3, slabě CYP 3A4)
fluconazol, voriconazol (CYP 2C9, 2C19, 3A4)
itraconazol (CYP 3A4, Pgp)
metronidazol (CYP 2C9)
Metabolismus ATB přes izoenzymy CYP450
Riziko zvýšení koncentrací a NÚ jiných léků
* The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 45th. ed.
Hypoalbuminemie
Klinicky významná pod cca 25 g/l
ATB s vysokou vazbou na bílkovinu mají zvýšenou volnou frakci ➜
↑ eliminace z krevního řečiště a ↑ distribuci do tkání ➜
↑ farmakologický účinek a potencionální toxicita,
ale současně ↑ eliminace
↓ S- albumin = ↑ distribuční objem a ↑ clearance ATB
Vazba ATB na bílkoviny (% může záviset na konc.)
meropenem 2%
ciprofloxacin 30%
vancomycin 37%
linezolid 31%
cefotaxime 10-40%
cefepim 19%
ceftazidime 21%
ceftriaxon 93-95%
cefoperazone 90%
oxacillin 60-94%
doxycyklin 90%
ertapenem 95%
klindamycin 85-95%
Hypoalbuminemie
Z vazby na bílkovinu navíc vytlačuji:
̶ urea
̶ volné mastné kyseliny
̶ bilirubin (99,9%)
̶ jiné léky s vysokou vazbou na bílkovinu:
̶ amiodarone 99%
̶ ibuprofen 99%
̶ furosemid 98%
̶ omeprazol 95%
̶ prednisolone 90-95%
̶ valproát 93%
̶ simvastatin 94%
̶ midazolam 95%
Zvážit úvodní navýšení dávek
v prvních 24 hodinách léčby
(dosažení MIC, riziko toxicity nízké).
Zhang et al: Compilation of 222 drugs' plasma protein binding data and guidance for study designs.
Drug Discov Today. 2012
Význam distribučního objemu (Vd)
Lipofilní molekuly snáz procházejí lipidovými dvojvrstvami a opouštějí krevní řečiště a
distribuují se do oblastí s vysokou hustotou lipidů (tkáně), a proto mají vyšší Vd (> 0,7 L/kg).
U hydrofilních molekul je méně pravděpodobné, že projdou lipidovými dvojvrstvami, a proto s
větší pravděpodobností zůstanou v krevním řečišti, a proto mají nižší Vd (≤ 0,7 L/kg).
U sepse, ascitu, kardiální anasarky, …
dochází ke zvětšení Vd a potřebě vyšších dávek hydrofilních ATB.
* u dehydratace, krvácení, … je pokles Vd
Vd = množství podaného ATB v 1. dávce / jeho plasmatická koncentrace na konci podání
Amikacin Vd= 0,25
Amoxicilin Vd= 0,26
Cefotaxime Vd= 0,25
Fluconazole Vd= 0,7
Meropenem Vd= 0,35
Pip/Taz Vd= 0,3
Vancomycin Vd= 0,7
Clindamycin Vd= 1
Ciprofloxacin Vd= 2,5
Chloramphenicol Vd= 1
Doxycycline Vd= 0,75
Tigecycline Vd= 8
Biseptol Vd= 1,8
Zdroj hodnot Vd:
Antibiotic essentials, 15th ed.
Cílem ATB léčby je co nejrychlejší dosažení steady state a MIC → loading dose nebo loading regimen.
Bez loading dose je steady state za 4-5 T1/2
Význam distribučního objemu (Vd)
̶ U ATB s velkým Vd, vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny, s dlouhým T ½ nebo v
závažných stavech je rozumné zvýšení 1.dávky o 50-100% (tigecyklin, doxycyklin, klindamycin)
nebo podání 2-3 dávek v kratších časových intervalech (betalaktamy).
̶ U léků s nízkým Vd nepomůže navyšovaní dávek dosažení vyšších tkáňových koncentrací.
Prodloužené infuze ATB
̶ U ATB s efektem závislým na čase působení
(především betalaktamy), lze využívat kontinuální
podávání nebo prodloužené infuze.
Downes KJ et al. Int J of Antimicrobial Agents 2014; 43(3): 223-30.
Běžná iniciální dávka na 30´/60´ = loading dose,
hned navazuje protrahované podání na 3-4 hodiny nebo 24 hod
(dle stability přípravku dle SPC)
(další dávky redukované dle GFR).
Měření hladin antibiotik
Snížení rizika toxicity
Optimalizace účinku
Zamezení vzniku rezistence
Empirická ATB terapie
a
zkrácení délky ATB terapie.
Erysipel, flegmóna
V-penicilin ev. klindamycin při alergii na PNC
Absces
flucloxacillin, amoxicilin/klavulanová kyselina, klindamycin, doxycyklin
Impetigo
flucloxacillin ev. klindamycin při alergii na PNC
u lehkých jen lokálně: mupirocin, kyselina fusidová, neomycin+bacitracin
Lehké formy diabetické nohy
flucloxacillin ev. klindamycin nebo cotrimoxazol při alergii na PNC
Další informace: www.antibiotickarezistence.cz
5-7 dnů
7-14 dnů
5-7 dnů
5-7 dnů
Empirická ATB léčba kožních infekcí
Cystitida
nitrofurantoin
nezlepší-li se symptomy do 48 h, nebo antibiotikum první volby nelze použít
pivmecilinam nebo trimetoprim
Nekomplikované pyelonefritidy u žen
potencované aminopeniciliny
nezlepší-li se symptomy do 48 h, nebo antibiotikum první volby nelze použít
cotrimoxazol
Pyelonefritidy u mužů
cotrimoxazol
nezlepší-li se symptomy do 48 h, nebo antibiotikum první volby nelze použít
potencované aminopeniciliny nebo ciprofloxacin
Další informace: www.antibiotickarezistence.cz
ženy 3 dny
muži 7 dnů
7-10 dnů
7-10 dnů
Empirická ATB léčba močových infekcí
Asymptomatická bakteriurie
 přítomnost bakterií (+/- leukocytů) v moči u pacientů bez klinických příznaků nebo známek infekce
močových cest (teplota, dysurie, zánětlivé parametry)
 leukocyturie je častým nálezem u pacientů s ABU a není indikací k léčbě
 odpovídá fyziologické kolonizaci močových cest komenzálními bakteriemi
 15-50 % u seniorů v zařízeních následné péče
 v případě nespecifických symptomů, jako např. alterace stavu vědomí, delirium či anamnéza recentního pádu, je
nezbytné především vyloučit jiné příčiny změny stavu a doporučuje se sledovat další vývoj zdravotního stavu před
zahájením léčby antibiotiky
Močová infekce v.s. asymptomatická bakteriurie
Streptokoková tonsilo/faryngitida
V-penicilin, ev. makrolidy (spiramycin) při alergii na PNC
Akutní otitis media
V-penicilin, ev. makrolidy (spiramycin) při alergii na PNC
nezlepší-li se symptomy do 48 h po V-PNC: amoxicillin
Akutní bakteriální sinusitida
V-penicilin, ev. makrolidy (spiramycin) nebo doxycyklin při alergii na PNC
nezlepší-li se symptomy do 48 h po V-PNC: amoxicillin/klavulanát
Susp. odontogenní: V-PNC + metronidazol
Komunitní pneumonie nad 65 let
amoxicilin/klavulanová kys., ev. doxycyklin při alergii na PNC
(+ doxycyklin v kombinaci, při suspekci na atypickou pneumonii)
U mladých, zdravých: amoxicillin, ev. doxycyklin
Empirická ATB léčba respiračních infekcí Centorova kritéria (4+):
exsudát na mandlích
submandibulární krční LA
horečka > 38°C
absence kašle
věková kategorie 3-14 let
 3 dny > 39 °C + purulentní
(obvykle jednostranná)
sekrece z nosu a/nebo
výrazná jednostranná bolest
tváře/zubů)
 nebo bifázický průběh
 nebo trvání > 10 dnů
Další informace: www.antibiotickarezistence.cz
5-7 dnů
5 dnů
5 dnů
5 dnů
Většinou bez nutnosti ATB terapie, vč bakteriálních
Vyloučit CDI (kolitida vyvolána Clostridioides difficile)
• cotrimoxazol
• doxycyklin
• nifuroxazid (Ercefuryl)
• rifaximin (Normix) – nemá úhradu
Empirická ATB léčba střevních infekcí
Shrnutí na závěr
̶ Při běžných dávkovacích režimech hrozí riziko poddávkování.
̶ Lze obhájit dávkování (a použití) mimo doporučení v SPC.
̶ U závažných infekcí a hypoalbuminémii, léčených ATB s vysokou vazbou na albumin zvážit úvodní
navýšení dávek ATB (prvních 24-48 hod).
̶ U závažných infekcí zvážit měření hladin antibiotik a kontinuální podávání betalaktamů / vankomycinu.
̶ Pozor na ATB s vysokým interakčním potenciálem (azoly, fluorochinolony, klaritromycin).
̶ U ambulantních pacientů prakticky není rozdíl proti běžné populaci.
Děkuji za pozornost.
MUDr. Matúš Mihalčin, Ph.D.
Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity, Brno
Klinika infekčních chorob, Fakultní nemocnice Brno