Choroby s komplexní dědičností1 Choroby s komplexní dědičností MUDr. Rastislav Beharka Oddělení lékařské genetiky Fakultní nemocnice Brno Ústav lékařské genetiky Úvod ̶ téměř všechny stavy a nemoci mají genetickou složku ̶ některé poruchy jsou působeny patogenní variantou (chybou) v jednom genu, příčiny mnoha dalších poruch jsou však mnohem komplexnější ̶ přestože se komplexní poruchy v rodinách často shlukují, nemají jednoznačný vzor dědičnosti ̶ ztěžuje to určení rizika dědičnosti, nebo přenosu těchto poruch 3 Základní definice ̶ Centrální dogma: DNA (gen) → transkripce → mRNA → translace → protein → uplatnění proteinu → dědičný znak ̶ Gen ̶ Znak rozdělení dle uplatnění: Anatomicko-morfologické Fyziologické Psychologické rozdělení dle měřitelnosti: Kvalitativní Kvantitativní ̶ Genotyp ̶ Fenotyp Typy dědičnosti ̶ Dědičnost: Monogenní Polygenní a komplexní (multifaktoriální) ̶ Chromozomové aberace: Numerické Strukturální ̶ Mitochondriální dědičnost (tzv. maternální dědičnost) 5 Polygenní dědičnost ̶ určená mnoha geny na různých lokusech s malými aditivními efekty ̶ geny malého účinku označujeme jako minoritní geny CAVE: nezaměňovat za komplexní (multifaktoriální dědičnost) 6 Kazuistika – kardiovaskulární onemocnění: kombinace genetických faktorů a prostředí Zdroj obrázku: Snustad P., Simmons M. I. Genetika Brno: MUNI, 2009, s. 690 7 Komplexní (multifaktoriální) dědičnost - historie ̶ Sir. Francis Galton (16. 2.1822 – 17. 1. 1911, *bratranec Charlese Darwina) ̶ první vědec studující multifaktoriální dědičnost Zdroj obrázku: Francis Galton British scientist In Francis Galton | Biography, Travels, & Eugenics | Britannica 8 Komplexní (multifaktoriální) dědičnost - definice ̶ polygenní, ovlivněná genovým pozadím (prenatálním i postnatálním prostředím jednotlivce) ̶ Choroby s komplexní dědičností jsou nemoci způsobené kombinací genetických, epigenetických a environmentálních faktorů 9 Gaussova křivka – projev znaku v generaci Variabilita fenotypu Celková variabilita fenotypu VP = VG + VE + VGE Zdroj obrázku: Snustad P., Simmons M. I. Genetika Brno: MUNI, 2009, s. 693 10 Environmentální faktory ovlivňující komplexní dědičnost ̶ Strava s vysokým obsahem tuku ̶ Nedostatek pohybu ̶ Kouření ̶ Expozice alergenům, karcinogenům, nebo infekčním agens ̶ Změna životního stylu a prostředí (posuny ve stravě, sociální stres, změna klimatu) mohou výrazně ovlivnit účinky genů: Diabetes – u domorodých Američanů Hypertenzi – u afroameričanů Rakovinu kůže – u severoevropanů 11 Charakteristické znaky komplexní dědičnosti Procento společných genů v závislosti od příbuznosti:̶ znak je častější mezi blízkými příbuznými probanda u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou ̶ větší konkordanci lze očekávat u monozygotních dvojčat než u dizygotních dvojčat ̶ Monozygotní dvojčata – 100 % ̶ I. stupeň: rodiče, děti, sourozenci – 50 % ̶ II. stupeň: tety, strýcové, synovci, neteře, prarodiče – 25 % ̶ III. stupeň: první bratranci – 12,5 % 12 Anatomické a fyziologické znaky děděné polygenním způsobem ̶ Menarché ̶ Menopauza ̶ Krevní tlak v graviditě ̶ Tvar pánve ̶ Výška ̶ Hmotnost (tendence k obezitě) ̶ Odpověď na medikamentózní léčbu 13 Co je typické pro komplexní (multifaktoriální) choroby? ̶ Nástup v pozdějším věku ̶ Postupný rozvoj ̶ Nekompletní penetrance ̶ Vyšší frekvence ̶ Kombinace genetické výbavy (polygenní dědičnost) a zevních vlivů ̶ Vykazují familiární agregaci ̶ U vzdálenějších příbuzných jsou méně časté ̶ Riziko opakování v závislosti na závažnosti postižení, počtu postižených v rodině, pohlaví postižených ̶ nejsou monogenní a nevyznačují se mendelovskými typy dědičnosti ̶ Je-li znak podmíněn převážně genetickými faktory, pak monozygotní dvojčata budou ve znaku vysoce konkordantní 14 Genetické poradenství u rodin s výskytem komplexních (multifaktoriálních) nemocí ̶ odhad empirického rizika – rizika rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti ̶ Riziko rekurence je vyšší: - když je postiženo více příbuzných - při těžší formě postižení - při ranějším nástupu onemocnění - když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často - při konsanguinitě 15 Přehled vybraných nemocí s komplexní (multifaktoriální) dědičností ̶ Hypertenze ̶ Ischemická choroba srdeční ̶ Diabetes mellitus ̶ Rakovina ̶ Revmatoidní artritida ̶ Demence ̶ Alzheimerova choroba ̶ Roztroušená skleróza ̶ Systémový lupus erythematodes ̶ Vrozená luxace kyčlí ̶ Kardiální vady ̶ Rozštěpy rtu a patra ̶ Rozštěpy neurální trubice ̶ Pylorostenóza ̶ Hypospádie, epispádie ̶ Epilepsie 16 Studium monozygotních a dizygotních dvojčat – hodnoty shody ̶ Větší shoda frekvence nemoci u monozygotních dvojčat oproti dizygotním poskytuje důkaz, že onemocnění má genetickou složku NEMOC MZ dvojčata DZ dvojčata Roztroušená skleróza 18 2 Schizofrenie 46 15 Revmatoidní artritida 12 3 Rozštěp rtu s rozštěpem patra 30 2 Systémový lupus erythematodes 22 0 17 Ischemická choroba srdeční Studium dvojčat – další nemoci se silnou genetickou složkou Bipolární porucha ̶ míra shody u monozygotních dvojčat naznačuje silnou genetickou složku, ačkoli vývoj tohoto stavu mohou ovlivnit i jiné než genetické složky (strava, fyzická aktivita a kouření). ̶ charakterizována prudkými, až nepřirozenými výkyvy nálad ̶ porucha postihuje přibližně 0,8 % populace 18 Vrozená luxace kyčlí ̶ nejčastější vrozená vada u dětí (incidence 5/1000 živě narozených dětí) ̶ příčina vzniku není jednoznačně známá ̶ výskyt v naší populaci 3 %, skutečné luxace 0,3 % ̶ nejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů ̶ častější výskyt u dívek 3 – 5x ̶ sezónní výskyt – častěji v zimních měsících ̶ rasový výskyt – u afroameričanů vzácně 19 Riziko rekurence vrozené luxace kyčlí v rodině POSTIŽENÝ OSOBA V RIZIKU OBECNÉ RIZIKO RIZIKO PRO CHLAPCE RIZIKO PRO DÍVKY Jeden sourozenec Sourozence 6 % 1 % 11 % Jeden rodič Potomek 12 % 6 % 17 % Jeden sourozenec a jeden rodič Další potomek 36 % Příbuzný II. stupně Synovec, neteř 1 % 20 Vrozené kardiální vady ̶ incidence 6-8/1000 živě narozených ̶ obecně tvoří více než 40 % všech registrovaných vrozených vad v ČR ̶ etiologie většinou není jasná ̶ cca u 3% je součástí vrozené chromozomové aberace (+21; +18; +13; 45,X; 18q-; 4p-; delece 22q11 – DiGeorge sy) ̶ vyskytují se i u monogenních nemocí – Williams sy.; Holt- Oram sy.; Noonan sy… ̶ nejčastěji diagnostikovanými jsou defekt komorového septa a defekt síňového septa ̶ prenatální ultrazvuková diagnostika: komplexní UZ ve 20 g.t. a specializovaný kardiologický UZ v 21 g.t. 21 Rozdělení vrozených kardiálních vad VROZENÉ KARDIÁLNÍ VADY ACYANOTICKÉ CYANOTICKÉ bez zkratů s levo-pravým zkratem s pravo-levým zkratem aortální stenóza defekt septa komor Fallotova tetralogie stenóza plicnice defekt septa síní transpozice velkých cév koarktace aorty otevřená Botallova dučej hypoplastické levé srdce interrupce aortálního oblouku kompletní AV kanál pulmonální atrézie parciální anomální návrat plicních žil atrézie trikuspidální chlopně Lutembacherův syndrom (defekt septa, stenóza mitrální chlopně) VSV s funkčně jedinou srdeční komorou 22 Fallotova tetralogie ̶ Defekt komorového septa ̶ Dextropozice aorty, nasedá nad defektem septa ̶ Stenóza plícnice: infundibulární nebo valvulární ̶ Hyperterofie pravé komory Zdroj obrázku: Fallotova tetralogie WikiSkripta, In: Fallotova tetralogie – WikiSkripta 23 Riziko opakování vrozené kardiální vady v rodině POSTIŽENÝ RIZIKO Populační riziko 0,5 – 1 % Sourozenec 2 – 3 % Příbuzný II. stupně 1 – 2 % Otec 2 – 3 % Matka 5 % 2 sourozenci 10 % 24 Rozštěpy rtu a/nebo patra (CLP) ̶ způsobeny nesrostením měkkých event. tvrdých tkání obličeje/patra v 6 – 12 g.t. ̶ incidence 1/1000 živě narozených ̶ obecně tvoří 7,42 % všech registrovaných vrozených vad v ČR ̶ riziko vzniku obličejového rozštěpu je významně zvýšeno: při výskytu rozštěpové vady obličeje v rodinné anamnéze; při onemocnění těhotné ženy cukrovkou a epilepsií s léčbou antiepileptiky; při léčbě tetracykliny; u některých chromozomálních aberací (trizomie +13,+18 ); u některých genetických syndromů: van der Woude sy.; EEC sy.; Pierre Robinova sekvence. ̶ prenatální UZ diagnostika: ve 12.-13. a 20. g.t. , při pochybnostech lze provést magnetickou rezonanci ̶ prevence: kyselina listová 25 Rozštěp patra Rozštěpy rtu a/nebo patra (CLP) Jednostranný rozštěp rtu Zdroj obrázků: Rozštěp patra ŠŤASTNÝ ÚSMĚV, z.s. In ŠŤASTNÝ ÚSMĚV | Občanské sdružení (stastny-usmev.cz) Rozštěpy rtu a/nebo patra (CLP) Oboustranný rozštěp rtu Plastická operace 27 Riziko opakování rozštěpové vady rtu (CL) / patra (CP) rodině Postižený CLP CP Sourozenec - obecné riziko 4 % 1,8 % Sourozenec – izolovaný výskyt 2,2 % 2 sourozenci 10 % 8 % Jeden sourozenec a jeden rodič 10 % Potomek 4,3 % 3 % Příbuzný II. stupně 0,6 % 28 Rozštěpy neurální trubice (NTD) ̶ ve 3. – 4. g.t. se vyvíjí základ míchy a mozku ̶ vytvoření neurální trubice je dokončeno přibližně do 28. dne gravidity ̶ incidence 0,2 - 1/1000 živě narozených ̶ riziko vzniku vady je podstatně zvýšeno: v případě pozitivní rodinné anamnézy; když gravidní trpí diabetem či epilepsií s léčbou antiepileptiky; u chromosomálních vad, genetických syndromů ; při podvýživě s nedostatkem kyseliny listové ̶ Biochemický screening – AFP v séru matky v 16. t.g. – zvýšená hodnota! ̶ Zvýšená hodnota AFP v plodové vodě ̶ Primární prevence – kyselina listová 0,8mg denně – nasadit před početím 29 Spina bifida Riziko opakování rozštěpu neurální trubice (NTD) Plod s anencefálií Riziko recidivy NTD při izolovaném výskytu: - postižení 1 sourozence platí obecné populační riziko; - při postižení 2 sourozenců je riziko 10%. Zdroj obrázku: Spina bifida Humpath.com - Human pathology In spina bifida - Humpath.com - Human pathology Zdroj obrázku: Fetal Anencephaly Neural System – Abnormalities In Neural System - Abnormalities Embryology (unsw.edu.au) 30 Vrozená pylorostenóza ̶ Vrozené zúžení vrátníku (pylorus), zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého žaludku ̶ častá vrozená vývojová vada dětského věku ̶ nejčastěji postihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek, nejčastěji je u prvorozených chlapců Zdroj obrázku: Laje P. Pyloric Stenosis Children's Hospital of Philadelphia In Pyloric Stenosis | Children's Hospital of Philadelphia (chop.edu) Genetické poradenství ̶ Riziko rekurence nemocí s multifaktoriální dědičností je vyšší u bližších než u vzdálenějších příbuzných ̶ Empirické riziko – riziko rekurence nemoci/postižení pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti ̶ Zvýšené riziko rekurence – při postižení více příbuzných; rannějším nástupu onemocnění; těžší formě postižení; při postižení osoby takového pohlaví, které bývá při dané nemoci postižené méně často; v případě konsangvinity Genetické poradenství ̶ Primární prevence VVV Plánování rodičovství, prekoncepční genetická a gynekologická konzultace, úprava životosprávy, vitamíny, eliminace rizik. ̶ Sekundární prevence VVV Prenatální screening I. a II. trimestru v případě záchytu VVV genetická konzultace, objasnění příčin vzniku, prognóza a navržení možných řešení zdravotního problému u plodu. Pro každé počaté dítě platí 3 – 5 % riziko vzniku VVV(která se v rodině nevyskytla). 33 Závěr ̶ Komplexní (multifaktoriální) dědičnost je výsledkem kombinace mnoha genetických a environmentálních faktorů, z nichž ne všechny jsou známy. ̶ Žádný jednotlivý gen nebo faktor prostředí tedy nezpůsobuje komplexní onemocnění ̶ Značné množství vrozených vad, stejně jako mnoho nemocí dospělého věku se dědí komplexně a vyskytují se alespoň u 1 z 1000 jedinců ̶ Předvídat riziko výskytu komplexního onemocnění je obtížné, protože každý faktor přispívá jen malou částí k celkovému riziku vzniku nemoci Choroby s komplexní dědičností34 Literatura ̶ Snustad P., Simmons M. I. Genetika Brno: MUNI, 2009, ISBN 978-80-210-4852-2 ̶ Passarge E. Barevný atlas genetiky, 5. vydání Praha: Grada, 2019 ISBN 978-80-247-3099-8. ̶ Nussbaum R.I., McInnes R.R., Willard H.F. Klinická genetika, Thompson & Thompson 6. vydání Praha: Triton, 2004 ISBN 88-7254-475-6