Monogenně dědičná onemocnění MUDr Jana Šoukalová ÚLGG LF MU a FN Brno 1 BLKG0311 Klinická genetika BLKG0311 Klinická genetika2 Obsah ̶ Monogenní dědičnost- monogenní onemocnění ̶ Typy monogenní dědičnosti ̶ AD , příklady onemocnění ̶ AR, příklady onemocnění ̶ XR, příklady onemocnění ̶ XD, příklady onemocnění ̶ Mitochondriální dědičnost ̶ Mitochondriální onemocnění,projevy, příklady ̶ Souhrn: DNA diagnostika, podmínky, etické a právní aspekty, prenatální diagnostika,databáze Monogenní onemocnění ̶ Cca 8000 monogenních onemocnění ̶ Onemocnění dětského věku-ne výlučně! ̶ Méně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení reprodukčního věku ̶ Incidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách BLKG0311 Klinická genetika3 Monogenní dědičnost ̶ Dědičnost vázaná na jeden gen-major gen ̶ Vnější prostředí-žádný nebo jen minimální vliv ̶ Platí Mendelovy zákony BLKG0311 Klinická genetika4 Mendelovy zákony Zákon o jednotce dědičnosti – dědičné vlastnosti jsou determinovány geny. Alela je jedna z forem genu Zákon dominance – alely se vyskytují u každého jedince v páru, ale účinek jedné alely může být překryt dominantní párovou alelou Zákon segregace – během tvorby gamet se každý pár alel rozejde. Páry alel se obnoví při fertilizaci Zákon volné kombinovatelnosti – různé geny řídí rozdílné fenotypické znaky a alely různých genů se kombinují navzájem nezávisle BLKG0311 Klinická genetika5 Poloha a interakce alel 1. Chromozomální poloha genového lokusu - autozomální = ležící na některém z autozomů - X-vázaná = ležící na chromozomu X 2. Interakce alel - dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden chromozom z páru nese mutantní alelu - recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou mutantní alelu BLKG0311 Klinická genetika6 Typy monogenní dědičnosti ̶ Autosomálně dominantní - AD ̶ Autosomálně recesivní - AR ̶ X- dominantní - XD ̶ X-recesivní - XR BLKG0311 Klinická genetika7 Autosomálně Dominantní ̶ Dominantní alela je na autosomu ̶ Postižený mívá postiženého jednoho rodiče ̶ Poměr pohlaví 1:1 ̶ Nemocní jsou heterozygoti ̶ Riziko opakování pro potomky a sourozence postiženého je 50% ̶ Vertikální typ dědičnosti BLKG0311 Klinická genetika8 AD dědičnost- Pozor ! ̶ Zdraví členové rodiny mají zdravé potomky ̶ Variabilní expresivita- u jedinců se stejným genotypem pozorujeme různě závažné projevy téhož znaku. ̶ Neúplná penetrance-znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale u některých osob k projevu nedojde, nebo je znak zastřený a nesnadno pozorovatelný. ̶ Nové mutace-výskyt znaku (choroby) u potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci nenese. BLKG0311 Klinická genetika9 AD - příklady ̶ Neurofibromatosa I a II ̶ Achondroplasie ̶ Huntingtonova chorea ̶ Myotonická dystrofie I,II BLKG0311 Klinická genetika10 Neurofibromatosa I AD,NF1 gen lok. 17q11.2 (neurofibromin) Café au lait plošné pigmentace Neurofibromy Hamartomy duhovky- Lishovy noduli PMR 10-30% ortopedické potíže Neoplasie Variabilní expresivita 50% nové mutace BLKG0311 Klinická genetika11 Neurofibromatosa typ II ̶ Lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin) ̶ Centrální typ neurofibromatózy ̶ Neurinom acustiku- bilaterální ̶ Unilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy ̶ Meningeomy, gliomy,schwanomy ̶ Juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita/juvenilní kortikální katarakta BLKG0311 Klinická genetika12 Myotonická dystrofie ̶ MD I, lok. 19q13.2-q13.3, gen DMPK ̶ amplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50) ̶ Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění ̶ Heterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie,hypogonadismus,DM,endokrinopatie, atrofie testes ̶ Kongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… ̶ Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu ̶ MD II(PROMM)- 3q13.3-q24, gen CNBP(ZNF9),expanze CCTG ̶ Většinou mírnější ̶ Není závislost velikosti repetic na tíži symptomů a nebyla popsána kongenitální forma ̶ Vzácnější - jen u cca 2% rodin ̶ Dg: neurologická, EMG, mol.genetická BLKG0311 Klinická genetika13 Achondroplasie ̶ Výskyt 1 : 15 000-40 000 ̶ dědičnost autosomálně dominantní ̶ 90% jsou děti zdravých rodičů ̶ Starší otcové ! ̶ gen FGFR3-2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK Gly380Arg (98% c.1138G>A, 1-2% c.1138G>C) BLKG0311 Klinická genetika14 Achondroplasie-klinické projevy ̶ malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm) ̶ trup normální délky, končetiny velmi krátké (mikromelie); ̶ brachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula, vpáčený kořen nosu ̶ proximální segmenty končetin nejvíce postiženy (risomelie) – nepoměr délky bérce ke stehnu, předloktí k paži; ̶ ruce krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná „trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení); ̶ úhlové deformity dolních končetin (především genua vara); ̶ hyperlordóza bederní páteře (stenóza páteřního kanálu, předchází thorakolumbální hyperkyfóza), ̶ normální, často nadprůměrný intelekt; ̶ svalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní orgány normálně vyvinuty; BLKG0311 Klinická genetika15 Huntingtonova choroba ̶ Neurodegenerativní onemocnění-progresivní motorické, kognitivní, psychiatrické projevy ̶ Průměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián přežití 15-18 let po nástupu ̶ Diagnóza se opírá o pozitivní rodinnou anamnézu, charakteristické klinické projevy a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3). BLKG0311 Klinická genetika16 Huntingtonova choroba ̶ Léčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a rigiditě; psychotropní léky nebo některé druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese, psychotické příznaky, výbuchy agrese); kyselina valproová pro myoklonické hyperkineze. Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy,péče ve speciálních zařízeních, a zajištění státních příspěvků. BLKG0311 Klinická genetika17 HD- testování ✓diagnostické testování ✓prediktivní(presymptomatické) testování osob v riziku ✓Prenatální diagnostika ̶ Prediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50% riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18 let se netestují ! ̶ Prenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je již prediktivně testován. ̶ Preimplantační diagnostika může být provedena za použití vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není odhalen. ̶ Psychologická podpora, svépomocná skupina podpory HD BLKG0311 Klinická genetika18 Protokolární postup ̶ Většinou zabere několik měsíců(3-6) ̶ Vstupní pohovor s genetikem ̶ Neurologické a psychologické, ev. psychiatrické vyšetření ̶ Odběr krve po písemném informovaném souhlase ̶ Osobní sdělení výsledků genetikem ̶ Následné podpůrné konzultace a sledování dle potřeby ̶ Žadatel má právo kdykoliv od testu odstoupit ̶ Vhodný doprovod partnera nebo jiné blízké osoby ̶ Kontakt na svépomocnou skupinu, informační materiály ̶ Test od 18 let, u nezletilých je nepřípustné ̶ Prenatální diagnostika je možná pouze u plodu pozitivně testované osoby BLKG0311 Klinická genetika19 Autosomálně Recesivní ̶ Recesivní gen je na autosomu ̶ Riziko pro sourozence 25% ̶ Horizontální typ dědičnosti ̶ Poměr pohlaví 1:1 ̶ Postižení se objeví pouze u homozygotů a složených heterozygotů ̶ Častější u příbuzenských vztahů BLKG0311 Klinická genetika20 AR - příklady ̶ Cystická fibrosa ̶ Fenylketonurie ̶ CAH(adrenogenitální syndrom) ̶ Spinální muskulární atrofie ̶ velká část dědičných poruch metabolismu ̶ nejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty BLKG0311 Klinická genetika21 Cystická fibrosa ̶ AR, lokalizace 7q31.1 ̶ Jedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů ̶ Frekvence nemocných v ČR 1/6000 ̶ Frekvence přenašečů 1/29 ̶ Gen CFTR zmapován v r. 1989 ̶ Více jak 2000 variant BLKG0311 Klinická genetika22 CF výskyt- etnické skupiny Skupina výskyt nosičství Běloši 1/ 6000 1/27 Hispánci 1/9000 1/46 Afroameričané 1/15 300 1/60 Asijští Američané 1/32 100 1/90 BLKG0311 Klinická genetika23 Nejčastější mutace CFTR genu F508del 68,8 % ex.10 CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 G551D 4,03% ex.11 N1303K 3,02% ex.21 G542X 2,22% ex.11 1898+1GtoA 2,04% intron 2143delT 1,11% ex.12 R347P 0,74% ex.7 W1282X 0,55% ex.20 E92X 0,37% ex.4 R1162X 0,37% ex.19 BLKG0311 Klinická genetika24 CF-klinické projevy Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu ▪Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně ▪Mekoniový ileus ▪Opakované komplikované infekece dýchacích cest ▪Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu ▪Zvýšená hladina Cl v potu BLKG0311 Klinická genetika25 CF-terapie ̶ Snaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických ̶ Prevenece a léčba opakovaných infekcí ̶ Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba ̶ Dieta ,enzymy, vitamíny BLKG0311 Klinická genetika26 Cystická fibrosa ̶ Od r. 2009-novorozenecký screening ̶ Časná diagnóza CF: • příznivější celková prognóza onemocnění • snižuje náklady na léčbu IRT/DNA protokol: 1.imunohistochemické stanovení imunoreaktivního trypsinogenu(IRT) ze suché krevní skvrny odebrané na filtrační papírek(Guthrieho kartička) 2. u novorozenců s IRT nad „cut-off“ hranici-DNA analýza CFTR genu ze stejné suché krevní skvrny BLKG0311 Klinická genetika27 CAH-Kongenitální adrenální hyperplazie ̶ AR, lokalizace 6p ̶ Výskyt 1/10000,přenašeči 1/40 ̶ Asi 5 podtypů, nejčastější deficit 21-hydroxylasy steroidů ̶ Nedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů ̶ nadprodukce testosteronu BLKG0311 Klinická genetika28 CAH- klinické projevy ̶ Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů ̶ VVV- virilizace genitálu u ženského pohlaví ̶ Poruchy puberty, fertility ̶ Terapie- substituční léčba ̶ Diagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická BLKG0311 Klinická genetika29 Fenylketonurie ̶ AR, gen PAH, lokalizace 12q24.1 ̶ Nemocní 1/6000-8000, přenašeči 1/39 ̶ Porucha metabolismu Phe a Tyr ̶ Novorozenecký screening od r. 1979 ̶ Diagnostika biochemická,molekulárně genetická ̶ Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR ̶ Léčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS BLKG0311 Klinická genetika30 Spinální muskulární atrofie ̶ AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen ̶ hypotonie, svalová atrofie ̶ Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ IIIIV adultní-Kugelberg-Wellander-benigní( pomalá progrese) ̶ Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci ̶ Dg. neurologická, mol.genetická BLKG0311 Klinická genetika31 Příbuzenské páry ̶ Zvýšené riziko především AR dědičných onemocnění ̶ Genealogické vyšetření ̶ Preventivní DNA analýza – „carrier testy“ limitace- řádově stovky onemocnění ! BLKG0311 Klinická genetika32 X - Recesivní ̶ Recesivní alela leží na chrom. X ̶ Postižení- u mužů, jeho synové jsou zdraví, dcery přenašečky ̶ Žena přenašečka- synové 50% riziko výskytu, dcery 50% riziko přenašečství ̶ Vzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female BLKG0311 Klinická genetika33 XR - příklady ̶ Hemofilie A a B ̶ Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie ̶ některé typy metabolických poruch ̶ některé typy hluchoty BLKG0311 Klinická genetika34 Hemofilie ̶ Hemofilie A,lok.Xq28,deficit faktoru VIII-80% ̶ Hemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20% ̶ Výskyt: HemA- 1/5000 mužů, HemB – 1/30000 ̶ krvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1% ̶ Komplikace:krvácení do svalů, hemartrosis, intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční terapie, infekce ̶ Léčba-substituční ̶ Molekulárně genetické vyšetření ̶ Vyhledávání žen –přenašeček ̶ Prenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu BLKG0311 Klinická genetika35 DMD/BMD ̶ XR, lokalizace Xp21 ̶ Incidence u chlapců 1/3-6000 ̶ Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách ̶ U DMD projevy již od tří let. Postupně ochabuje kosterní svalstvo končetin a trupu, mezi 13 - 19 rokem i svaly dýchací a srdeční ̶ BMD je mírnější forma DMD,projeví se obvykle později, progrese je pomalejší a prognóza hůře předvídatelná BLKG0311 Klinická genetika36 DMD/BMD ̶ Dg: neurologická,EMG, svalová biopsie potvrzení dg.-molekulárně genetické vyšetření ̶ Vyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření, DNA analýza ̶ Prenatální diagnostika u plodů mužského pohlaví ̶ Určení pohlaví je orientačně možné vyš.cffDNA v krvi těhotné ( již po 10.t.g.) BLKG0311 Klinická genetika37 X - Dominantní ̶ dominantní alela je vázána na X chromosomu ̶ vzácný výskyt ̶ Postižení převážně u žen, u mužů závažnější fenotyp, nebo neslučitelné se životem ̶ nikdy není přenos z otce na syna BLKG0311 Klinická genetika38 X-dominantní -příklady ̶ Syndrom fragilního X chromosom ̶ Rettův syndrom ̶ Vitamin D resistentní rachitis BLKG0311 Klinická genetika39 Syndrom fragilního X ̶ X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3, FMR1gen ̶ 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy ̶ Častá příčina PMR u mužů po M.Down ̶ Dif.dg u psychomotorické retardace ̶ Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus ̶ Amplifikační mutace >200 opakování CGG tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes oogenesu ̶ Dg. –DNA analýza BLKG0311 Klinická genetika40 Rettův syndrom ̶ Výskyt 1/10-20 000 žen ̶ Postihuje v převážné míře dívky( chlapci- SA, úmrtí v ranném věku) ̶ Stagnace a regrese vývoje mezi 6.-18.měs.věku ̶ Mikrocefalie ̶ Stereotypní pohyby rukou, bruxismus, třepání, fascinace vodou ̶ Poruchy řeči ̶ Mentální retardace, autismus, epilepsie ad. ̶ Příčinné mutace -MECP2 genu (Xq28)- 2/3 případů ̶ 1/3- atypické formy… BLKG0311 Klinická genetika41 Mitochondriální dědičnost ̶ Mitochondrie- semiautonomní organely eukaryotních buněk ̶ mitochondriální DNA-37 strukturních genů ̶ 1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující ATP ̶ Frekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné DNA ̶ mtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti BLKG0311 Klinická genetika42 Mitochondrální dědičnost ̶ Maternální Mutace v mtDNA předává matka všem svým dětem( bez rozdílu pohlaví). Otec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší do další generace Při přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v dceřiných buňkách. Přítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se nazývá heteroplazmie BLKG0311 Klinická genetika43 Mitochondriální onemocnění ̶ způsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i získané. ̶ Vrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v mitochondriální DNA (mtDNA) ̶ Získané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí ̶ poruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy oxidativní fosforylace ̶ Mutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy 1. dýchací řetězec; 2. ATP syntáza, umožňující syntézu ATP; 3. pyruvátdehydrogenáza, enzym rozkládající pyruvát; 4. Krebsův cyklus; BLKG0311 Klinická genetika44 Příklady mitochondriálních onemocnění ̶ Leberova dědičná optická neuropatie(LHON) ̶ Mitochondriální encephalopathie,laktátová acidóza a iktu podobné příhody(MELAS) ̶ Leighův sy(subakutní nekrotizující encephalomyopatie) ̶ Neurogenní svalová ochablost s ataxií a retinitis pigmentóza (NARP) ̶ Myoklonická epilepsie s „potrhanými“svalovými vlákny(MERRF) BLKG0311 Klinická genetika45 Příznaky mitochondriálních onemocnění- obecně ̶ degenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i kosterních svalů- encefalomyopatie. ̶ nespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava a poškození svalů, poruchy zraku (konkrétně buď okohybných svalů či zrakového nervu), mozková mrtvice, demence a poruchy pohybu (ataxie). ̶ poruchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvinových glomerulů, jater, slinivky břišní, vnitřního ucha, případně srdce (kardiomyopatie), ̶ někdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes mellitus, častá je laktátová acidóza (nadměrné množství laktátu v těle) a podobně BLKG0311 Klinická genetika46 Souhrn BLKG0311 Klinická genetika47 Molekulárně genetická vyšetření ̶ detekce mutací ̶ vyhledávání asymptomatických přenašečů ̶ vyhledávání přenašeček X-váz.onem. ̶ testování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků ̶ prenatální diagnostika, PGD ̶ onkogenetika-diagnostika, prediktivní testování ̶ Identifikace jedinců- paternita BLKG0311 Klinická genetika48 Podmínky DNA diagnostiky • Přesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky • Protokolární postupy – diagnostická kritéria • Spolupráce genetické poradny a klinického pracoviště BLKG0311 Klinická genetika49 DNA diagnostika ̶ Přímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu, detekuje mutaci ̶ Nepřímá – segregační – musí se zakládat na přesné klinické diagnose, určí segregaci patologické alely v rodině BLKG0311 Klinická genetika50 Choroby s jednou příčinnou mutací ̶ Huntingtonova chorea ̶ Myotonická dystrofie ̶ Syndrom fragilního X chromosomu ➢Přímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění ➢pozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I x MD II) BLKG0311 Klinická genetika51 Onemocnění s obtížnou DNA analýzou ̶ Velké geny ̶ Privátní- unikátní mutace v každé rodině ̶ Více zodpovědných genů (NF I a II, BRCA I a II, ADPKD…) BLKG0311 Klinická genetika52 Právní a etické aspekty ̶ genetická konzultace vždy ̶ vždy pro závažná postižení ̶ akreditovaná pracoviště ̶ konzultace nedirektivní BLKG0311 Klinická genetika53 Právní a etické aspekty ̶ informovaný souhlas i pro rutinní metody ̶ informace dostatečná ̶ svoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech ̶ zákaz diskriminace ̶ důvěrnost informací BLKG0311 Klinická genetika54 Prenatální diagnostika dědičných nemocí umožňuje v závažných případech ukončení gravidity, u dalších je možno v předstihu plánovat optimální perinatální péči. BLKG0311 Klinická genetika55 Prenatální diagnostika monogenních onemocnění ̶ Prekoncepční genetické vyšetření ̶ Invazivní vyšetření v graviditě- CVS( po 10.t.g.),AMC ( po 15.t.g.) DNA diagnostika – cíleně ̶ Preimplantační diagnostika - Vázáno na IVF( asistovaná reprodukce) - Podmínky je vždy nutné konzultovat před zahájením cyklu IVF s lékařem a genetikem CAR BLKG0311 Klinická genetika56 Doporučení WHO ̶ rovný přístup všech k prenatální diagnostice, spravedlivá distribuce ̶ dobrovolnost ̶ nabídka prenatální diagnostiky nepodmíněná ukončením těhotenství ̶ pouze závažné zdravotní indikace ̶ psychologická indikace nemá prioritu BLKG0311 Klinická genetika57 Doporučení WHO ̶ předchází genetická konzultace ̶ sdělení všech relevantních informací ̶ rozhodnutí rodiny je chráněno a respektováno ̶ zajištění bezpečného ukončení těhotenství ̶ podpůrná konzultace po ukončení těhotenství BLKG0311 Klinická genetika58 Databáze ̶ www. slg.cz ̶ ORPHANET ̶ EDDNAL ̶ GENETESTS ̶ OMIM BLKG0311 Klinická genetika59 Monogenní vs multifaktoriální dědičnost Monogenní choroby V časném věku Bez ohledu na prostředí Někdy ovlivněny pohlavím Penetrance vysoká Frekvence nízká Multifaktoriální choroby Kombinace genet.faktorů a prostředí Postupný rozvoj Pozdější věk Penetrance nekompletní Frekvence vysoká BLKG0311 Klinická genetika60 Děkuji za pozornost ̶ V případě dotazů mě můžete kontaktovat e-mailem ̶ soukalova.jana@fnbrno.cz BLKG0311 Klinická genetika61