UNI ED Patofyziologie krve Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, PhD. Babákova myelomová skupina Ústav patologické fyziologie LF MU MUNI MED I. Hematopoeza Hematopoéza m u r j i Pinho2019 MED Hematopoéza Produkce krve játra tvoří proteinové složky krve endokrinní žlázy produkují hormony zažívací trakt a ledviny udržují vodní frakci i ED Rozklad krve slezina - zánik krevních buněk játra - zánik krevních buněk, vychytávání proteinů ledviny - vychytávání proteinů, regulace vody i ED Životnost krvinek muni MED Hematopoetické kmenové buňky - HSC • Multipotentní - schopnost generovat celý hematopoetický systém • Embryogenéze - aorto-gonado-mesonephros, fetální játra • Dospělí - kostní dřeň • Vysoce specializované raritní buňky • Schopnost sebeobnovy • Schopnost diferenciace ve funkční progenitory • Důležité po transplantaci, infekci, poranění • Nutná rovnováha mezi diferenciácia sebeobnovou Pinho 2019 muni MED Hematopoetické kmenové buňky - HSC 1:10 000 buněk v kostní dřeni Exkluze barvičky Hoechst, rezistence k 5-fluorouracilu nebo T záření nepřítomnost CD markerů diferencovaných buněk přítomnost c-Kit (receptor pro cytokinový růstový faktor) Nacházejí se ve specifických nikách v kostní dřeni CD34 CD309(VECFR2) CDHII [SLAM) CD1S4 (CXCR4) CD271 (NCFR) CD90 CD133 CDI43 (MDR-1) Hematopoietic Stem Cell Thrombopoietin: TPO Self-renewal Stem cell factor: SCF Proliferation & Differentiation Transforming growth factor-p: TGF-p Cell-cycle Dormancy Angiopoietln-1: Ang-1 Cell-cycle Dormancy muni MED MUNI MED II. Hematoonkologicka onemocneni Důležité pojmy • Incidence je počet nových případů onemocnění za určité časové období (nejčastěji za rok) vztažený na populační jednotku (nejčastěji 100.000 obyvatel) • Prevalence je počet pacientů s daným onemocněním v určitém okamžiku. U onkologických onemocnění je to počet žijících pacientů (i vyléčených), u kterých byl diagnostikován daný typ nádoru. Celkové přežití - doba od diagnózy nebo zahájení léčby 3 0.6 - i ED Důležité pojmy • Remise je vymizení všech známek onemocnění včetně normalizace laboratorních hodnot a nálezu na zobrazovacích vyšetření v odpovědi na léčbu. • Kompletní remise - vymizení známek nádoru v odpovědi na léčbu. • Relaps - vrácení nemoci. Dosažení remise ještě nemusí být úplné vyléčení. Přetrvávají ložiska nádorových buněk, mohou být zdrojem relapsu. • Částečná (parciální) remise je pokles počtu nádorových buněk o nejméně 50 %, zejména u leukémií. i https://www.linkos.cz/slovnicek Rfl E D Minimální residuální choroba - MRD • Malé množství nádorových buněk, které nejsou zničeny léčbou (10"6) • Tyto buňky znovu proliferují - rezistence na léčbu • Nový komponent detekce kompletní odpovědi • MRD negativita - spojená s lepším OS Paiva et al, 2008; Rawston et ai, 2013 MRD Diagnosis Detekce MRD Number of leukemia cells 1012 Measurable residual disease Non-quantifiable measurable residual disease - — — - — ------- Non-detectable lisease MRD level ■10-' ■10" ■10"' ■io-! Methods of MRD detection 6 MRD CD34 Niiiiiiiiii^m Light microscopic evaluation Multicolor flow cytometry Real time PCR —!~V WBIIJI- Next generation sequencing Nucleotide 10 -10 MRD not quantifiable or non-detectable with current methods CURE Nádorová onemocnění krvetvorby Nádorová onemocnění krvetvorby muni MED Leukémie Heterogenní skupina onemocnění Nejčastější nádory u dětí Leukemické buňky ztrácí schopnost diferenciace, vysoký proliferační potenciál 2 populace buněk v těle - zralé buňky a nezralé buňky = blasty muni MED Klinické příznaky Erytropénie - anémie Trombocytopenie - krvácivost Leukocytopenie - náchylnost k infekcím i ED Prognóza leukémií muni MED Léčba leukémií • Indukce - léčba s cílem navodit kompletní remisi • Konsolidace - opakování indukční léčby u pacienta, který se dostal do kompletní remise • Udržovací léčba - dlouhodobá nízkodávková léčba s cílem zabránit růstu residuálních nádorových buněk • Radiace, chemoterapie (kombinace) muni MED Po chemoterapii následuje • Biopsie kostní dřeně • Pokud víc než 5-10 % blastů- další léčba • Transplantace kostní dřeně Rozdělení leukémií muni MED Rozdělení leukémií Lymfoidní muni MED Akutní leukémie • velice rychlý nárůst nezralých buněk • kostní dřeň potom nestíhá Vyrobiť zdravé buňky • leukemické buňky se dostanou do krve a napadají další orgány (i CNS) • nutná rychlá léčba - „medical emergency" • nejčastější u dětí muni MED Chronické leukémie • Nárůst buněk relativně zralých, ale abnormálních • Trvá měsíce i roky • Někdy není nutná léčba ihned (na rozdíl od akutních leukémií) • Většinou u starších lidí muni MED Hematopoéza Rizikové faktory pro rozvoj leukémií • Ionizující záření • chemické látky - benzen a aromatické uhlovodíky, cytostatika, alkylační činidla a další karcinogény • některé syndromy: Downův (trisomie 21), Klinefelterův (47, XXY) • Často po léčbě jiných malignit - sekundární leukémie muni MED Akutní myeloidní leukémie AML muni MED Akutní myeloidní leukémie AML • Únava, horečka, snadná tvorba modřin, krvácivost • Akumulace blastů v kostní dřeni (> 20 %), selhání kostní dřeně • Blasty v periferní krvi • Zástava diferenciaci na nějakém stupni • Nejčastější leukémie u dospělých nad 65 let (80 %) • Zhruba 20 000 nově diagnostikovaných pacientů za rok • 1,3/100 000 do 65 let, 12,5/100 000 nad 65 let muni MED Au e rovy tyčky • Typický znak pro AM L • V cytoplazmě myeloblastů • Negativní prognostický faktor • Abnormální fúzí primárních granul • Pojmenovány podle amerického fyziológa Johna Auera v roce 1905 Prognóza AML muni MED Klasifikace AML 8 subtypů Podle morfologie a cytochemie FAB-French American British Podle molekul, morfologie, kliniky Classification of AML FAB klasifikace AML w/o maturation MO no azurophil granules AML M1 few Aeur rods del(5); del(7); +8 AML w/ differentiation M2 maturation beyond promyelocytes; Auer rods t(8:21) t(6:9) Acute Promyelocytic Leukemia Acute Myelomonocytic Leukemia Acute Monocytic Leukemia Acute Erythroleukemia M3 hypergranular promyelocytes; Auer rods t(15:17) M4 > 20% monocytes; monocytoid cells in blood inv(16) del(16) t(16:16) M5 monoblastic; promonocytic t(9:11) t(10:11) M6 predominance of erythroblasts; dyserythropoiesis Acute Megakaryocytic Leukemia | M7 dry' aspirate; biopsy dysplastic with blasts Table 1. 2016 WHO classification of mature lymphoid, histiocytic, and dendritic neoplasms Mature B-cell neoplasms Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Monoclonal B-cell lymphocytosis* B-cell pro lymphocytic leukemia Splenic marginal zone lymphoma Hairy cell leukemia Splenic B-ceii tymphoma/ieukemia, unctassifiabie Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma Hairy cell leukemia-variant Lymphoplasmacytic lymphoma Waldenstrom macroglobulnemia Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgM* fi- heavy-chain disease 7 heavy-chain disease cl heavy-chain disease Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgG/A* Plasma cell myeloma Solitary plasmacytoma of bone Extraosseous plasmacytoma Monoclonal immunoglobulin deposition diseases* Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) Nodal marginal zone lymphoma Pediatric nodal marginal zone lymphoma Follicular lymphoma In situ follicular neoplasia* Duodenal-type follicular lymphoma* Pediatric-type follicular lymphoma* Large B-celt lymphoma with IRF4 rearrangement" Primary cutaneous follide center lymphoma Mantle cell lymphoma In situ mantle cell neoplasia* Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): NOS Germinal center B-cell type* Activated B-cell type* T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma Primary DLBGL ofthecentraJ nervous system (CNS) Primary cutaneous DLBGL, leg type EBV" DLBGL, NOS* EBV1 mucocutaneous ulcer* DLBGL associated with chronic inflammation Lymphomatoid granulomatosis Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Table 1. (continued) Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma* Indolent T-ceii iymphoprotiferative disorder of the Gl tract" Hepatosplenic T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Mycosis fungoides Sezary syndrome Primary cutaneous CD30' T-cell lymphoproliferative disorders Lymphomatoid papulosis Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Primary cutaneous yft T-cell lymphoma Primary cutaneous CDS ' aggressive epidermotrcpic cytotoxic T-cell lymphoma Primary cutaneous acral CDS' T-cell lymphoma" Primary cutaneous CD4' small/medium T-cell Iymphoprotiferative disorder" Peripheral T-cell lymphoma, NOS Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Follicular T-cell lymphoma* Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype* Anaplastic large-cell lymphoma, ALK' Anaplastic large-cell lymphoma, ALK * Breast implant-associated anaplastic large-ceil lymphoma* Hodgkin lymphoma Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma Classical Hodgkin lymphoma Nodular sclerosis classical Hodgkri lymphoma Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma Posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) Plasmacytic hyperplasia PTLD Infectious mononucleosis PTLD Florid follicular hyperplasia PTLD* Polymorphic PTLD Monomorphic PTLD (B- and T-/NK-cell types) Classical Hodgkin lymphoma PTLD Histiocytic and dendritic cell neoplasms Histiocytic sarcoma Langerhans cell histiocytosis Langerhans cell sarcoma Indeterminate dendritic cell tumor Interdigitating dendritic cell sarcoma Follicular dendritic cell sarcoma Fibroblastic reticular cell tumor Disseminated juvenile xanthogranuloma Endheim-Chester disease* WHO klasifikace Swerdlow 2016 Přežití mladých a starších AML pacientů A. Era Total Died 5-Year 1970-79 388 357 13% 1980-89 416 358 21% 1990-99 640 All 32% 2000-09 769 434 45% 2010-15 454 155 49% p < 0.001 • Horní graf ukazuje přežití mladých (<60 let) pacientů s AML od roku 1970 • Dolní graf přežití starších pacientů s AML od roku 1970 • Kantarjian et al 2015 -MD Anderson 0 12 24 Era Total Died 5-Year Median (Mo) 1-79 170 1S9 8% 1.8 245 245 4% 3.6 1-99 531 508 9% 5.7 )-09 832 753 13% 15 S12 389 13% p < 0.001 muni ED Akutní promyelocyterní leukémie APL nejmalignější lidská leukémie muni MED APL - léčba Hillestad: first description (1957) ATRA First reports (1985) First chemotherapies (1967) Bernard: Treatment by anthracyclines (1973) Huang: ATRA series of 24 cases (1988) ATRA/ATO Publication of APL0406 trial results (2013) ATRA: First results in Western countries (1990) Sun: Efficacy of Ailing-1 (1992) Shen: ATO First controlled trial (1997) ATRA/ATO in mouse (1999) 1960 1980 2000 FAB: M3 (1976) Rowley: t(15;17) (1977) RARA gene (1988) MYL (PML) gene (1991) Differentiation of primary APL cells by retinoic acid ex vivo (1980-81) Gene expression networks underlying ATRA-induced APL cell differentiation (2000) Retinoic acid and ATO degrade PML/RARA (1997) muni ED Akumulace promyelocytů (vývoj stadium granulocytů) M3 klasifikace podle FAB Nutná urychlená léčba Pro diagnózu nutná detekce t(15;17) PML-RARa Medián při diagnóze je 40 roků, riziko je stejné pro celý život 1957 - subtyp leukémie 1970 - identifikace translokace - Dr. J. Rowley Molekulární podstata AI • RARa - receptor pro all-trans kyselinu retinovou • PML - gen promyelocytární leukémie • Translokace t(15;17) - reciproká translokace a PML RARA APL léčba DNR60mg/m2/d Induction [days 2,4,6,8) * ATRA 45mg/m=/d (from day 1 loCR) Intermediate risk Consolidation DNR: 25mg/m2AI (1-4) ATRA 45mg/m=/d (1-15) MTZ lOmgfaťd (1-3) ATRA 45mg/rrňd (1-16) DNR:25mg/m2/d(1) ATRA 45mg/m2/d (1-16) DNR: 95mg/m2/d[1-4) ATRA 45mg/m2/d (1-15) MTZ 10mg/m/d(1-3) ATRA 45 mg/nňd (1-16) DNR: 25mg/ma/d (1,2) ATRA 46 mg/m^d (1-16) DNR: 26mg/m2/d (1-4) Ara-C 1000mg/nrVd{1~4) ATRA 45mg/m2/d (1-15) MTZ10mg/m/d (1-6) ATRA 46mg/m2/d (1-15) DNR: SOmg/nňd (1) Ara-C 150mg/m2/8rirs (1-5) ATRA 45mg/m2/d (days 1-15) Maintenance {2 years) ATRA: 45mg/m2/d (days 1 to 15) every 3 months + methotrexate: 15mg/m2/d, weekly + 6-mercaptopurine: 50mg/m2/d Crespo-Solis 2016 muni MED APL přežití 1.0- o.s- £ I 0.4- 0.2- 0.0- ATRA/ATO+chemo: 91.7% I i i urn iniiii. Pre-chemo I i r ATRA+clieino-^ATO: 78.6% ATO: 70-85% (87.6%, 3 y) ATRA+chemo: 60-80% Chemo: 35-45% 0.00 20.00 ■10.00 e-o.oo so.oo Months I r— 100.00 120.00 Chen 2011 muni ED Akutní lymfoidní leukémie - ALL muni MED Akutní lymfoidní leukémie - ALL • Maligní transformací a proliferací lymfoidního progenitoru v kostní dřeni, periferní krvi a extramedulárních oblastech • 80 % ALL u dětí • Incidence 1,6/100 000 (USA) • 2016 - 6590 nově diagnostikovaných případů, 1400 úmrtí • Bimodální distribuce incidence - děti (4 roky) a dospělí (50 let) • U dětí přežití 90 %, ale jen 30-40 % dospělých dosáhne dlouhodobé remise mu n i MED Etiologie ALL • Významná korelace s Downovým syndromem, Fanconiho anémií, Bloomovým syndromem, Ataxia Telangiectasia and Nijmegen breakdown syndrome • Ionizující radiace, pesticidy, kouření • Viry - Epstein-Barr a HIV • Ale u zdravých velice často de novo • Chromozómové aberace t(12;21), t(l;19), t(9;22) a aberace v MLL- nejsou dostatečné k rozvoji ALL muni MED Léčba ALL • Indukce (vinkristin, kortikosteroidy, antracyklin) • Transplantace kostní dřeně Nebo • Konsolidace • Udržovací léčba - 2-3 roky Terwilliger 2017 Acute Lymphoblastic Leukemia Overall Survival Adult Patient Transplantation by Year of Transplant Unrelated Transplants Facilitated by NMDP/Be The Match (1987-2016) 20 Leg-rank B-value •- CIBMTR a 12 is HONÍ HÉ AF IER TRANSPLANT SOURCE ' ' ' tit i o& ~|k • Krevní obraz, krevní nátěr, imunofenotypizace I^O©v^^^v ~{ • Více než 5000 B buněk/uJ v periferní krvi 3*0% JO ^(ř^PlS* *J\< • Klonalita pomocíflowcytometrie muni MED Rizikové faktory CLL •Delece a nebo mutace TP53 •IGHV mutace •Sérový B2 mikroglobulin •Vysoký věk (>65 let) The chronic lymphocytic leukemia - international prognostic index (CLL-IPI). Characteristic Points Age > 65 years 1 Rai Stage I-IV 1 Unmutated IGHV genes 2 Serum ß2 microglobulin >3.5 g/dL 2 Dell7pl3 by FISH or TP53 mutation 4 Total score 0-10 Total Score CLL-IPI Risk Group 0-1 Low 2-3 Intermediate 4-6 High 7-10 Very high mu ME Léčba CLL • Chlorambucil - alkylační činidlo • Purinová analoga -fludarabin, pentostatin, cladribin • Monoklonální protilátka - antiCD20 (rituximab) • Ibrutinib - inhibitor bruton tyrosin kinázy, FDA schváleno Venetoclax - inhibitor BCL2, FDA schváleno m u r j i MED A Progression-free Survival According to Independent Assessment 100- 1 -0 90-80-70- í y Sb —-£ -s CL. > 60-50 ■10 iO- _ w 20- C 10-0- No, at Risk Ibrutinib Chlorambucil ,+h,T Chlc.rsmt.ucil • ■m ": Chlorambucil Ibrutinib Median (mo) 18.9 NR Hazard ratio, 0,16 (95% CI. 0.09-0.2*): PtO.001 1 ifi 133 133 121 —r ■ 50 95 -r- ".2 6 -1-1- 12 15 Months -r t- 1Í 21 24 27 12; /4 21 10 CLL CLL-IPI category OS at 5 years Potential clinical consequence Low-risk 93.2% Do not treat Intermediate-risk 79.3% Do not treat except if the disease is really symptomatic High-risk 63.3% Treatment indicated except if the disease is asymptomatic Very high-risk 23.3% If you need to treat do not use chemotherapy but rather targeted agents or treatment in clinical trials muni MED Nádorová onemocnění krvetvorby Lýmf o my • maligní proliferace lymfatické tkáně (uzliny) - buňky lymfoidní řady (B,T) • Solidní nádor krevních buněk • 1832 popsány Dr. Hodgkinem • Nejčastější nádory krve • 5,3 % všech nádorů • šíření do dalších uzlin a lymfatické tkáně orgánů • dle histologie - Hodgkinův (častější u mužů) • - non-Hodgkinovy lymfomy B, T, NK Lýmf o my Nejčastější lymfomy: • difúzni velkobuněčný B-lymfom (30 %) • folikulární lymfom (22 %) • MALT-lymfom (8 %) • chronická B-lymfatická leukémie/lymfocytární lymfom (7 %) • lymfom z plášťové zóny = mantle cell lymphoma (6 %) Všechny maligní lymfomy se mohou prezentovat jako tzv. B příznaky: • úbytek hmotnosti (10 % / půl roku), • subfebrilie / febrilie, noční pocení muni MED Hodgkinovy lymfomy • Nebolestivé zvětšení uzlin (krční, axilární) • Horečka, svědění, pocení, malátnost, únava, pokles hmotnosti; • splenomegalie • kašel, dusnost • výpotek, infiltrace parenchymatózních orgánů, skeletu (při pokročilém postižení). • Etiologie neznámá - genetika, HIV, EBV • Mezi 20-30 lety, prudce nahoru po 50 Hodgkinovy lymfomy typ I: převaha lymfocytů (málo Reed-Sternberg buněk), nej lepší prognóza (5 %) typ II: nodulárně-sklerotický (nodulární ložiska, buňky (retikulární, lymfocyty, histiocyty) v kolagenních vláknech (70 %) typ III: smíšený (20-25 %) typ IV: klasický, hodně Reed-Sternberg buněk, (nejhorší prognóza) (1 %) Reed-Sternberg buňky - abnormálně velké lymfocyty charakteristické pro lymfomy mnohojaderné Hodgkinuv lymfom muni MED Non-hodgkinovy lymfomy • Heterogenní skupina nádorů (cca 40 typů) • Vycházejí většinou z mízních uzlin, které se v dětském věku rychle lokálně šíří a metastázují • Při diagnóze mají dvě třetiny nemocných pokročilá stadia nemoci. • U dětí vysoce maligní nádory - velmi intenzivní chemo - léčba úspěšná v cca 80 % případů • U dospělých - středně maligní muni MED Nádorová onemocnění krvetvorby muni MED Mnohočetný myelom MM • Druhé nejčastější krevní nádorové onemocnění • 10 % hematologických malignit • Věk při diagnóze 65 let • Incidence 4/100 000 • Častější u mužů • Patogeneze několikastupňová Red marrow where plasma cells are made- Multiple Myeloma Normal plasma cells Antibodies Multiple myeloma cells (abnormal plasma cells) 95 2014 Terese Window LLC U.S. Govt, f as certain rtghls Hájek, 2012 Anderson, 2011 muni MED Patogeneze MM - několikastupňový proces Klonální plazmatické buňky Klonální nádorové plazmatické buňky 00 0 o0 0©0§ Iniciace Progrese Zárodečné centrum Kostní dřeň Periferní krev B buňka zář. centra MGUS r ŕ MM PCL t Primární genetické změny translokace IGH hyperdiploidie Sekundární genetické změny: abnormality v počtu kopií bypometylace DNA získané mutace Mikioprostředí nádoru m u r j i ED • Infiltrace kostní dřeně maligními plazmatickými buňkami • Kostní léze • Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (M-lg) v séru a/nebo moči Zdravá kostní dřeň MM kostní dřeň www.pathologyatlas.co Projevy MM útlum kostní dřeně: anemie, pokles imunity, krvácivé projevy narušení kostí: bolest, samovolné zlomeniny tvorba defektních imunoglobulinů: hyperviskozita, pokles imunity i ED Diagnóza MM Poměrně obtížná: bolest, slabost, nevýkonnost, opakované infekce, únava Počet myelomových buněk v kostní dřeni Přítomnost abnormální bílkoviny v krvi/moči Typické změny na kostech 'mun 1 MED Léčba MM tohle jsme vyzkoušeli Léčba MM ...a tohle používáme • Chemoterapie • Transplantace kostní dřeně • Imunomodulační léky • Inhibitory proteasomu Hájek, 2012 Anderson, 2011 MU Nl MED Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory muni ED Thalidomid - první IMID • 1953-Chemie Grünenthal • 1957-distribuce • Sedativum, hypnotikum • Proti ranní nevolnosti u těhotných žen • Těžký teratogen • Nebyl dostatečně otestován - jen na krysách • 10 000 dětí takto narozených - 40 % dětí prežilo • FDA - Dr. Francis Kelsey - nepovolila užití thalidomidu v USA White House Archive IDIUNI MED Dr. Francis Kelsey (1914-2015) Thalidomidové děti ....dnes Thalidomid - pokračování... 1964 - Jason Sheskin - pacient s leprou a těžkými komplikacemi 1993- Judah Folkman - angiogeneze, solidní nádory ale i hematologické 1994 - refrakterní MM pacient - thalidomid - klinická studie 1/3 pacientů odpověď 2006-FDA-léčba MM Nepříjemné vedlejší účinky - neuropatie Sedlaříková, 2012 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory MUNI ED Proteazomové inhibitory • Proteasom - proteolytický komplex pro degradaci ubikvitinovaných proteinů • MM buňky produkují velké množství proteinů - inhibice proteasomu vede k hromadění proteinů v buňce a apoptóze • Bortezomib - první lék na této bázi schválený pro léčbu MM Unfoldedrmisfolded proteins Ubiquitinated protein aggregates DACi ■ Praleasoimal degradation -L. Ubiquitinated f protein - t Protein degradalic Lysosomal degradation Microtubule Protein degradation ö 2011 American Association for Cancer Research Mcrteccfar Cancer Therapeutics Abwih MUNI MED III. Přežívání pacientů s hematoonkologickými onemocněními Blood Lung Prostate Breast Bowei cancer cancer cancer cancer cancer Increase in blood cancer survival rates Incidence a přežití Estimated New Cases [%) of Leukemia. Lymphoma and Myeloma, 2020 Myeloma 18% Figure 1. Source: CancerFock & Figures, 2020. American Cancer Society; 2020. Five-Year Relative Survival Rates by Year of Diagnosis 1960-1963" ■ 1975-1977 ■1990-1992 ■2009-2015 Figure 2. Source: SEER (Surveillance. Epidemiology, and End Results) Cancer Statistics Review, 1975-2016. National Cancer Institute; 2019. •The difference in rates between 1975-1977 and 2009-2015 is statistically significant (jx.05). "Survival rate among whites (the only data available) muni MED MUNI MED Děkuji za pozornost