1
Farmakologie vegetativního nervového systému
Tato prezentace je autorským dílem vytvořeným zaměstnanci Masarykovy univerzity.
Studenti mají právo pořídit si kopii prezentace pro potřeby vlastního studia.
Jakékoliv další šíření prezentace nebo její části bez svolení
Masarykovy univerzity je v rozporu se zákonem.
̶ 3. PŘEDNÁŠKA (6. 10.)
Farmakologie vegetativního nervového systému.
Receptory sympatiku a parasympatiku a možnosti jejich ovlivnění.
̶ 4. PŘEDNÁŠKA (13. 10.)
Anestetika. Periferní svalová relaxancia.
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU2
Přednášky: pátek 15.30-17.10 h (2h) UKB B11/114
2
3
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU4
Periferní nervový systém
Vegetativní
• autonomní
• regulace funkce vnitřních orgánů
• neuroimunoendokrinní
regulace organismu
Somatický
• ovlivnitelný vůlí
• inervuje kosterní svaly
3
Farmakologie sympatického nervového systému
adrenergní
4
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU7
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU8
Sympatotropní látky
Sympatomimetika
(adrenergika)
Sympatolytika
(antiadrenergika)
Přímá
Nepřímá
Neselektivní
Selektivní
Endogenní Exogenní
α1
α2
β
β2
α-lytika β-lytika
Neselektivní
α1
α2 β1
Neselektivní
5
Receptor
sympatiku
Typická lokalizace
Způsob přenosu signálu
po vazbě ligandu
α1
α2
β1
β2
β39
hladké svaly oka, cév,
dělohy, GIT, slinné žlázy
aktivace fosfolipázy C,
tvorba IP3 a DAG, ↑Ca
presynapticky inhibice adenylátcyklázy
srdce; β-buňky pankreatu,
juxtaglomerulární buňky ledvin
stimulace adenylátcyklázy
hladké svaly oka, cév,
dělohy, bronchiální
-------- II --------
adipocyty -------- II --------
▪ α1 – místní vazokonstrikce (použ. s lokálními anestetiky),
dekongesce sliznic (nos, spojivka), mydriáza a ↓ NOT
▪ α2 – snížení krevního tlaku (zpětnou vazbou v CNS),
centrálně navozená myorelaxace
▪ β1 – stimulace převodního systému  a myokardu
▪ β2 – bronchodilatace, tokolýza
▪ Nepřímá sympatomimetika – psychostimulace
̶ Nežádoucí účinky
▪ při průniku do CNS: neklid, nespavost, možnost závislosti
▪ KVS: palpitace, tachykardie, ischemické nekrózy, hypertenze
10
Sympatomimetika - indikace
6
̶ noradrenalin (stimuluje adrenergní receptory)
▪vazokonstrikce, při lokálním podání až ischemické nekrózy
̶ adrenalin (α i β rec. podobně)
▪stresový hormon dřeně nadledvin
▪kardiostimulans, antialergikum
▪(blok vyplavování HIS, bronchodilatace) – EPIPEN s.c.
̶ dopamin
▪Endogenní hlavně v CNS
▪Exogenně podaný:
▪Nízké dávky – dilatace cév mezenteria, ledvin
▪Střední dávky – stimulace srdce přes β1-rec.
▪Vysoké dávky se neužívají – vazokonstrikce přes α1-rec.
11
Neselektivní přímá SP-mimetika
̶ efedrin a pseudoefedrin
▪ bronchodilatace, dekongesce, psychostimulace, zvýšení srdeční frekvence;
riziko závislosti – výdej s omezením, Rp.
▪ výroba pervitinu – 20 tbl asi 1 g = 5 dávek
▪ nemoci z nachlazení – neřeší příčinu, neléčí
Nepřímá sympatomimetika
▪ MÚ: blok re-uptake NA, inhibují degradační enzymy, vytěsňují NA ze
zásobních vezikul = zvyšují hladinu NA v CNS
▪ IMAO -A: antidepresiva – moklobemid, -B: antiparkinsonika – selegilin
▪ inhibitory COMT: antiparkinsonika – entakapon, tolkapon, opikapon
̶ amfetaminy (psychostimulanty, dobře pronikají HEB)
̶ methylfenidát – selektivně zvyšuje NA v oblastech mozku, které řídí
soustředění (terapie ADHD)
12
Neselektivní přímá mimetika – exogenní
7
13
Selektivní α1-sympatomimetika
vazokonstringencia, mydriatika, dekongescencia
̶ fenylefrin
▪ silný účinek, chybí centrální účinek
▪ dekongesce nosní a spojivkové sliznice, mydriatikum
̶ tetryzolin, xylometazolin, oxymetazolin, nafazolin
▪ oční a nosní kapky, nosní spreje
▪ dlouhodobé podávání → down-regulace receptorů
– medikamentózní rýma („sanorinismus“)
→ nekrózy, narušení funkce řasinek
14
• MÚ: zpětnou vazbou snižují aktivaci sympatiku
• NÚ: sedace, spavost, únava, sucho v ústech, ortostatická hypotenze,
při vysazení riziko hypertenzní krize (down-regulace receptorů)
̶ methyldopa – antihypertenzivum pro těhotné
̶ dexmedetomidin – sedace na JIP
̶ brimodinin, klonidin
• antiglaukomatika (oční kapky a gely)
• snižují tvorbu komorové oční vody
a zvyšují její odtok
̶ tizanidin – centrální myorelaxans
• mícha a supraspinální struktury
• blokuje uvolňování aspartátu a glutamátu
(excitační AMK)
Selektivní α2-sympatomimetika
8
̶ isoprenalin – kardiostimulans, bronchodilatans, působí jako adrenalin, ale déle
̶ dobutamin – β1>β2, ↑ inotropie, vazodilatace (terapie šoku),
dobutaminová zátěžová echokardiografie
Přímá selektivní β2-sympatomimetika
1) TOKOLYTIKA
▪ MÚ: selektivní agonisté β2-receptorů dělohy
▪ relaxace hladké svaloviny
▪ IND: hrozící předčasný porod po 20. TT
▪ NÚ: tachykardie, arytmie, ischemie myokardu
▪ monitoring KVS matky i plodu (ovlivnění β1 receptorů)
̶ hexoprenalin15
Přímá neselektivní β-sympatomimetika
16
Selektivní β2-sympatomimetika
2) BRONCHODILATANCIA
▪MÚ: agonisté β2-recetorů bronchů
▪selektivita není absolutní – možnost KVS NÚ (p.o.)
▪relaxace hladké svaloviny bronchů
▪Úlevové léky při astmatickém záchvatu (inh., p.o.)
▪dlouhodobé podávání → down-regulace receptorů
→ ↓ účinku obvyklých dávek
▪Krátkodobě působící: salbutamol, fenoterol, terbutalin
▪Středně/dlouhodobě působící: formoterol, salmeterol,
indakaterol, klenbuterol
Selektivní β3-sympatomimetika
̶ mirabegron
▪močové spazmolytikum
9
17
α-sympatolytika
̶ NESELEKTIVNÍ α-SYMPATOLYTIKA
Námelové alkaloidy
• z Claviceps purpurea
• dříve intoxikace napadeným obilím – gangrény, poruchy CNS
• MÚ: komplexní = adrenergní, serotonergní, dopaminergní
▪ alkaloidy – účinek spíše vazokonstrikční (angiospasmy)
▪ dihydroderiváty – především vazodilatační
▪ další deriváty – dopaminergní látky (bromokriptin, LSD)
▪ účinek uterotonický
• indikace:
̶ profylaxe migrény (5-HT receptory), čípky IPLP
̶ uterotonika – využití u poporodní atonie a krvácení
̶ vazodilatancia – využití při poruchách prokrvení (isch. choroba DK apod.)
̶ k zástavě laktace, Parkinsonova nemoc - bromokriptin
18
Selektivní α-sympatolytika
1) α1-SYMPATOLYTIKA
▪relaxace hladkých svalů (cévy, sfinktery, uretra, prostata)
▪fenomén první dávky
̶ terazosin
▪antihypertenzivum, urologikum (terapie BPH)
̶ tamsulosin, alfuzosin, silodosin
▪selektivní pro receptory uretry a prostaty
▪terapie benigní hyperplazie prostaty (BPH)
̶ urapidil
▪komplexní účinek – adrenergní, serotonergní a histaminergní
▪vazodilatans, antihypertenzivum
2) α2-SYMPATOLYTIKA – yohimbin (vazodilatace v pánevní oblasti)
10
19
β-sympatolytika
▪MÚ: β-blokátory = antagonisté β-receptorů
▪↓ inotropie, ↓ vodivosti, ↓ spotřeby kyslíku myokardem
▪↓ aktivaci RAAS systému (↓ hladinu reninu)
▪NÚ: mohou negativně ovlivnit MTB parametry (β3-receptory), navodit
bronchokonstrikci (β2-receptory)
▪IND:
▪Hypertenze, arytmie, angina pectoris a ICHS
▪Thyreotoxikóza
▪Psychiatrie – anxieta, abstinenční příznaky (třes, palpitace)
▪Glaukom – ↓ produkci komorové vody
▪REBOUND FENOMÉN – vysazovat postupně!
▪MASKUJÍ PROJEVY HYPOGLYKÉMIE – CAVE u diabetes mellitus
21
Rozdělení β-blokátorů
1) NESELEKTIVNÍ BEZ ISA
̶ timolol (antiglaukomatikum)
̶ propranolol
̶
2) NESELEKTIVNÍ S ISA
̶ karteolol (antiglaukomatikum)
̶ bez NÚ na MTB
3) KARDIOSELEKTIVNÍ S ISA
acebutolol, celiprolol
slabší účinek na β2-rec.
4) KARDIOSELEKTIVNÍ BEZ ISA
metoprolol, atenolol, bisoprolol
betaxolol (antiglaukomatikum)
esmolol (antiarytmikum)
5) VAZODILATAČNÍ – labetalol, karvedilol
11
Farmakologie
parasympatického nervového systému
cholinergní
Parasympatikus
̶ kraniosakrální systém -) vychází z míchy s hlavovými nervy
(III, VII, IX a X) a 2. - 4. sakrálního segmentu
̶ NT a receptory:
̶ pregangliový: Ach -) NN receptor
̶ postgangliový: Ach -) M receptor
12
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU26
+ ino, chrono, dromo,
batmotropně ()
- ino, chrono,
- dromo, batmotropně
vazokonstrikce (),
dilatace ()
relaxace dutých org. ()
kontrakce sfinkterů ()
zvýšení tonu
a motility dutých org.
uvolnění sfinkterů
relaxace bronchů ()
bronchokonstrikce
relaxace ()
kontrakce dělohy ()
mydriáza ()
akomodace do dálky ()
mióza, NT
sekrece žláz
inhibice slinění
stimulace slinění
13
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU28
Vliv parasympatiku na orgány:
oko mióza, akomodace do blízka, ↓ NOT
srdce a KVS ↓ frekvence, ↓ síly stahu, ↓ krevního tlaku
bronchy bronchokonstrikce, ↑ sekrece žláz
GIT ↑ sekrece a motility, ↓ tonu sfinkterů, kontrakce
žlučníku, syntéza glykogenu v játrech
UGT ↓ tonu sfinkterů, ↑ tonu stěn (mikce), erekce
žlázy ↑ sekrece, sliny tekuté a hojné
= anabolický stav organismu, tvorba zásob
Farmakologické ovlivnění PS
̶ MIMETIKA: - přímá stimulace receptorů
- inhibice acetylcholinesterasy (AChE)
↓ srdeční frekvence, ↓ síly stahu, zpomalení vedení vzruchu,
↓ spotřeby kyslíku myokardem; vazodilatace cév (často reflexně
spuštěn S); sekrece v dých. cestách, bronchokonstrikce; mikce,
↑ peristaltiky a sekrece GIT; ↑ kognitivních funkcí, tremor; mióza,
uvolnění Schlemmova kanálu = ↓ nitroočního tlaku
̶ LYTIKA: - prostupující HEB (terciární N)
- neprostupující HEB (kvartérní N)
zrychlení srdeční akce; bronchodilatace, ↓ funkce řasinek; relaxace
hladkých svalů, ↓ motility GIT, ↓ HCl; ↓ kognitivních funkcí;
cykloplegie, mydriáza, uzavření Schlemmova kanálu = ↑ NOT
14
Látky ovlivňující cholinergní systém
ve smyslu plus
Mimetika Cholinolytika
1)Anticholinergní látky (anti-N,M)
2)Antimuskarinové l. (anti-M)
= parasympatolytika
Nepřímá
inhibitory AChE
následně dojde
ke stimulaci M+N
Cholinomimetika
Parasympatomimetika (M)
Přímá (M,N)
+
Cholinomimetika přímá
̶ agonisté na M a N rec.
̶ acetylcholin (ACh)
̶ špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB
̶ po i.v. rychle rozkládán -) hydrolýza AChE
̶ pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava
̶ zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece
̶ nauzea, kašel, dyspnoe
̶ dilatace cév: uvolnění NO
̶ estery ACh: karbachol
̶ kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší odolnost vůči AChE
̶ stimuluje žlázovou sekreci + GI trakt
̶ miotikum
̶ KI - obstrukce GIT
̶ nikotin – prostupuje HEB, stimulace CNS a GIT, závislost
15
Parasympatomimetika
̶ muskarin (Amanita muscaria)
̶ M-rec.
̶ toxikologický význam
̶ pilokarpin (Pilocarpus iaborandi)
̶ M-rec.
̶ terciální N atom - zvýšená lipofilita, dobře prochází do CNS i do rohovky
̶ oftalmologie - miotikum - antiglaukomatikum (snižuje nitrooční tlak)
Symptomy intoxikace parasympatomimetiky
̶ mióza, slinění, slzení, pocení, bradykardie, sklon k hypotenzi
̶ ztížené dýchání (bronchokonstrikce, bronchiální hypersekrece)
̶ průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT)
̶ antidotum: ATROPIN
Cholinomimetika nepřímá
̶ blokují AChE
Reverzibilní blokátory AChE
̶ fyzostigmin (prostup HEB), neostigmin, pyridostigmin
I: glaukom, myasthenia gravis, ileus
Dlouhodobé blokátory AChE
̶ organofosfáty: sarin, tabun, soman
̶ rozpustnost v tucích umožňuje rychlý vstup do org., prostup HEB
̶ antidotum: obidoxim (reaktivátory AChE)
reverzibilně
ireverzibilně
16
Látky ovlivňující cholinergní systém
ve smyslu mínus
Cholinolytika
- Anticholinergní látky (anti-N,M)
- Antimuskarinové l. (anti-M)
= parasympatolytika
Nepřímá
inhibitory AChE
následně dojde
ke stimulaci M+N
Cholinomimetika
Parasympatomimetika (M)
Přímá (M,N)
+
Parasympatolytika
̶ kompetitivní antagonisté ACh na M rec.
atropin, skopolamin
17
Účinky atropinu
dávka
(mg)
účinek
0,5
bradykardie, snížení slinění (suchost v ústech)
a pocení
1,0
zrychlení srdeční frekvence, mírná mydriáza,
zástava sekrece slin
2,0
tachykardie, mydriáza a snížená schopnost
oka akomodovat (vidění na blízko)
5,0
předchozí účinky dále zesíleny, poruchy
polykání, únava, bolest hlavy, poruchy mikce,
snížení střevní peristaltiky (zácpa), kůže suchá
a horká
10,0
další zesílení účinku, tep rychlý a slabý,
neostré vidění, kůže červená, horká, suchá.
Ataxie, neklid, excitace CNS (halucinace,
delirium), kóma
žlázy > oko + srdce > hl. svalovina > CNS
̶ MÚ: kompetitivní antagonisté M-receptorů
̶ IND: spazmolytika – dráždivý tračník, hyperaktivní moč. měchýř
• kinetózy – skopolamin
• bronchodilatancia při astmatu
• premedikace před celk. anestezií (↓ sekrece GIT a žláz)
• úprava bradykardií – atropin, ipratropium
• mydriatika pro diagnostické účely (vyš. očního pozadí)
• terapie Parkinsonovy choroby – úprava nadbytku ACh
̶ KI: glaukom, benigní hyperplazie prostaty, tachyarytmie,
paralytický ileus, relativní KI u geriatrických pacientů
38
Parasympatolytika
18
Parasympatolytika
S TERCIÁRNÍM
N V MOLEKULE
S KVARTÉRNÍM N
V MOLEKULE
(blok. M receptory) blok. M, N receptory
atropin
homatropin (synt.)
skopolamin
tropikamid
orfenadrin
butylskopolamin
fenpiverin
propiverin
solifenacin (M3)
darifenacin (M3)
trospium
oxybutynin
ipratropium
tiotropium
1. PS-LYTIKA S CENTRÁLNÍMI ÚČINKY
̶ atropin, skopolamin
̶ oftalmologika – mydriatika: tropikamid, cyklopentolát, homatropin
̶ antiparkinsonika – biperiden, procyklidin
̶ centrální myorelaxans – orfenadrin (antimuskarinové, antihistaminové úč.)
2. PS-LYTIKA S PŘEVAHOU PERIFERNÍCH ÚČINKŮ
̶ spazmolytika GIT – butylskopolamin, fenpiverin, otilonium
̶ spazmolytika moč. měchýře – solifenacin, propiverin, trospium,
oxybutynin, fesoterodin, tolterodin
̶ bronchodilatancia – ipratropium, tiotropium, aklidinium, umeklidinium,
glykopyronium
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU40
19
Farmakologie VNS pro bakalářské obory / Farmakologický ústav LF MU41
Anticholinergní účinky jiných léčiv
• H1-antihistaminika 1. generace – bisulepin apod.
• antidepresiva 1. generace – dosulepin, amitriptylin, klomipramin, apod.
• antipsychotika 1. generace – chlorpromazin apod.
NÚ: sucho v ústech, suchá kůže, zácpa, retence moči, tachykardie,
kognitivní poruchy, zmatenost, světloplachost, cykloplegie...
Kontraindikace anticholinergik
̶ glaukom, zejména typ s uzavřeným úhlem
̶ hypertrofie prostaty (zesílené nebezpečí retence moče)
̶ paralytický ileus
̶ tachyarytmie
Příští přednáška:
Anestetika a periferní svalová relaxancia
Kontakt:
Jana Pistovčáková: piana@mail.muni.cz