1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Erytropoéza je proces tvorby erytrocytů, který probíhá převážně v kostní dřeni.
1.Stimulus pro erytropoézu: Pokles hladiny kyslíku (hypoxie) v těle stimuluje
produkci erytropoetinu (EPO) v ledvinách.
2.HIF (hypoxický indukovatelný faktor): Hypoxický indukovatelný faktor
(HIF) je transkripční faktor, který hraje klíčovou roli v regulaci buněčné
odpovědi na hypoxii, tedy na nízkou hladinu kyslíku v prostředí. Jeho hlavní
funkce a mechanismus působení zahrnují následující aspekty:
1. Stabilizace a aktivace HIF
•Normální podmínky: V přítomnosti dostatečného množství kyslíku je HIF
hydroxylačně destabilizován pomocí enzymů zvaných hydroxylázy (např.
prolylhydroxyláza). To vede k jeho degradaci v proteazomech.
•Hypoxie: Při nízké hladině kyslíku se aktivita hydroxyláz snižuje, což
umožňuje HIF stabilizaci. Stabilizovaný HIF se dimerizuje s HIF-β (ARNT) a
vytváří aktivní komplex.
2. Transkripční aktivita
•Cílové geny: Aktivovaný HIF se váže na specifické sekvence DNA v
promotorových oblastech genů, které regulují různé biologické procesy. Mezi
tyto geny patří:
• Erytropoetin (EPO): Zvyšuje produkci červených krvinek.
11
• Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF): Podporuje
angiogenezi (tvorbu nových cév).
• Glukózový transporter (GLUT1): Zvyšuje příjem glukózy.
3. Odpověď na hypoxii
•Zvýšení EPO: EPO zvyšuje erytropoézu v kostní dřeni, což zvyšuje počet
červených krvinek a zlepšuje transport kyslíku.
•Angiogeneze: VEGF podporuje tvorbu nových cév, což zajišťuje lepší
prokrvení a přísun kyslíku do tkání.
•Metabolické přizpůsobení: HIF ovlivňuje metabolismus buněk, podporuje
anaerobní glykolýzu a snižuje oxidační metabolismus, což je výhodné při
nedostatku kyslíku.
Hlavní kroky erytropoézy:
1. Proerytroblast: Nejranější stádium vývoje erytrocytů.
2. Erytroblast: Prekurzory, které ztrácejí jádro a začínají syntetizovat
hemoglobin.
3. Retikulocyt: Mladé červené krvinky, které se uvolňují do krevního
oběhu.
4. Erytrocyt: Zralé červené krvinky, které transportují kyslík.
Erytropoéza probíhá především v červené kostní dřeni, a to jak u dospělých,
tak u dětí (u nich i v játrech a slezině). Tato regulace je důležitá pro udržení
adekvátního množství červených krvinek a kyslíkové kapacity krve.
11
1. Životní cyklus erytrocytů
•Erytrocyty mají průměrnou životnost přibližně 120 dní. Po uplynutí této doby
ztrácejí schopnost efektivně transportovat kyslík a stávají se náchylnými k
poškození.
2. Identifikace a odstranění
•Slezina: Slezina hraje hlavní roli v odstraňování starých nebo poškozených
erytrocytů. Speciální buňky (makrofágy) detekují změny v membráně
červených krvinek, jako je ztluštění nebo oxidace lipidů, a iniciují jejich
odstranění.
•Játra: I když je slezina hlavním místem, játra také podílejí na procesu
odstranění erytrocytů, zejména v případě, že je slezina nefunkční.
3. Degradace hemoglobinu
•Rozklad hemoglobinu: Když jsou erytrocyty zničeny, hemoglobin se
uvolňuje a štěpí na dvě hlavní složky: globin (bílkovinná část) a heme (železo
obsahující porfyrin).
•Metabolismus heme: Heme se přeměňuje na bilirubin v makrofázích sleziny
a jater. Tento proces zahrnuje enzymy, jako je heme oxygenáza, která
rozkládá heme na biliverdin (zelený pigment) a poté na bilirubin.
Transport bilirubinu
12
•Nepřímý (volný) bilirubin: Po vzniku se bilirubin váže na albumin v krvi, což
zvyšuje jeho rozpustnost a usnadňuje transport do jater. Tento typ bilirubinu je
lipofilní (rozpustný v tucích) a nemůže být vylučován močí.
Metabolismus v játrech
•Ukončení metabolismu: V játrech se bilirubin přeměňuje na konjugovaný
bilirubin (přímý bilirubin) pomocí enzymu UDP-glukuronyltransferázy, který
přidává kyselinu glukuronovou. Tato konjugace zvyšuje vodní rozpustnost
bilirubinu.
•Konjugovaný bilirubin: Tento typ bilirubinu je vodou rozpustný a může být
vylučován do žluči.
Vylučování bilirubinu
•Žluč: Konjugovaný bilirubin je vylučován do žluči a poté do střev, kde se
podílí na trávení tuků.
•Střevní metabolismus: V tlustém střevě se bilirubin metabolizuje na
urobilinogen a stercobilin. Urobilinogen může být reabsorvován a vylučován
močí jako urobilin, což dává moči její žlutou barvu. Stercobilin je zodpovědný
za hnědou barvu stolice.
4. Regulace zániku erytrocytů
•Homeostáza: Tělo reguluje množství nově vytvářených erytrocytů v kostní
dřeni na základě potřeby a zániku starých červených krvinek, což zajišťuje
stabilní hladinu červených krvinek v oběhu.
12
13
14
15
16
Hemoglobin je železo obsahující bílkovina, která se nachází v červených
krvinkách a je klíčová pro přenos kyslíku v těle. Jeho hlavní funkcí je vázat
kyslík v plicích a přenášet ho do tkání a orgánů, kde ho uvolňuje, a zároveň
přebírat oxid uhličitý, který je následně transportován zpět do plic, aby byl
vydechnut.
Struktura hemoglobinu:
Hemoglobin se skládá ze čtyř podjednotek, z nichž každá obsahuje:
1.Globinová část – proteinová část.
2.Hém – neproteinová část obsahující železo, na které se váže kyslík.
Každá molekula hemoglobinu může vázat až čtyři molekuly kyslíku, což
umožňuje efektivní transport kyslíku krví.
Typy hemoglobinu:
•HbA (dospělý hemoglobin) – převládající forma hemoglobinu u dospělých.
•HbF (fetální hemoglobin) – forma přítomná u plodu, která má vyšší afinitu
ke kyslíku, což umožňuje efektivnější přenos kyslíku z matky na plod.
Hladina hemoglobinu:
Normální hladiny hemoglobinu se liší v závislosti na věku, pohlaví a dalších
faktorech:
17
•U mužů: 130–170 g/l
•U žen: 120–160 g/l
•U dětí se hladiny liší v závislosti na věku.
17
18
Helmholtzova dvojvrstva erytrocytů:
Povrch erytrocytů je nabitý záporně kvůli fosfolipidům a specifickým
bílkovinám, které jsou součástí jejich membrány (zejména kyselina sialová).
Když se erytrocyty nacházejí v prostředí krevní plazmy, která je roztokem
obsahujícím různé ionty (např. sodík, draslík, chlorid), dochází k vytvoření
dvojvrstvy podobné Helmholtzově dvojvrstvě.
Tato dvojvrstva by se mohla skládat z:
1.Vnitřní vrstvy (povrch erytrocytu) – povrch erytrocytu je záporně nabitý
kvůli specifickým molekulám na membráně, což přitahuje kladně nabité ionty
(např. ionty sodíku) z okolního prostředí.
2.Vnější vrstvy (difúzní vrstva) – tato vrstva je tvořena ionty z plazmy, které
kompenzují záporný náboj povrchu erytrocytů. Ionty jsou v této vrstvě
uspořádány méně pevně než v první vrstvě a jejich koncentrace klesá s
rostoucí vzdáleností od buněčné membrány.
19
20
21
22
23
24
25
26
27
Vazokonstrikce: Po poranění cévy se spouští reflexní vazokonstrikce, což
zúží cévu a sníží prokrvení.
Adheze trombocytů: Trombocyty se vážou na exponované kolagenní vlákna
v místě poranění. Tento proces je zprostředkován von Willebrandovým
faktorem (vWF), který se váže na kolagen a trombocyty.
Aktivace trombocytů: Po adhezi se trombocyty aktivují, mění svůj tvar (z
kulatého na hvězdicový) a začínají uvolňovat různé látky (ADP, tromboxan A2),
které podporují další adhezi a agregaci.
Agregace trombocytů: Aktivované trombocyty se spojují dohromady, čímž
vytvářejí primární zátku, která uzavírá poškozenou cévu.
28
29
30
31
32
Buněčný model krevního srážení, známý také jako FAZR model (zkratka z
anglických fází: Formation, Amplification, Zonation, Restriction), představuje
moderní pohled na hemostázu, tedy na proces zastavení krvácení
prostřednictvím tvorby krevní sraženiny.
FAZR model zahrnuje čtyři hlavní fáze:
1. Formation/Iniciation (Tvorba)
Tato fáze zahrnuje primární odpověď cévního systému na poranění. Proces
začíná:
•Cévní poranění: Po poranění cévní stěny dochází k expozici podkladového
kolagenu a subendoteliálních struktur.
•Adheze trombocytů: Trombocyty (destičky) se okamžitě vážou na
expozovaný kolagen přes specifické receptory, jako je glykoprotein Ib a
fibrinogenový receptor (GPIIb/IIIa).
•Iniciace srážení: Expozice tkáňového faktoru (TF) na poškozené buněčné
povrchy spouští extrinzickou dráhu koagulace. Tkáňový faktor aktivuje faktor
VIIa, což vede ke spuštění koagulační kaskády a produkci malého množství
trombinu.
2. Amplification (Amplifikace)
V této fázi dochází k výraznému zesílení koagulačního procesu, aby byl
33
zajištěn dostatek trombinu pro efektivní tvorbu fibrinu:
•Aktivace trombocytů: Malé množství trombinu vytvořené v první fázi aktivuje
trombocyty. Aktivované trombocyty uvolňují látky, jako je adenosin difosfát
(ADP) a thromboxan A₂, které dále stimulují další destičky k hromadění na
místě poranění.
•Aktivace faktorů V a VIII: Trombocytový povrch poskytuje prostředí, kde se
aktivují klíčové koagulační faktory (faktor V a faktor VIII), čímž se zvýší
produkce trombinu.
3. Zonation (Zonace)
Tato fáze představuje organizaci sraženiny na buněčné úrovni. Dochází k
tomu, že krevní sraženina se vytváří jako struktura s různými zónami aktivace,
přičemž různé buněčné a molekulární procesy probíhají současně:
•Tvorba fibrinu: Trombin konvertuje fibrinogen na nerozpustný fibrin, který
tvoří síťovitou strukturu a poskytuje základ pro mechanickou stabilitu
sraženiny.
•Zonace krevní sraženiny: V krevní sraženině vznikají zóny s vyšší a nižší
koncentrací aktivovaných trombocytů a fibrinu. Na periferii sraženiny je menší
koncentrace trombinu a aktivovaných faktorů, zatímco v centrální části je
aktivita koagulačních faktorů nejvyšší.
4. Restriction (Omezení)
Tato fáze zahrnuje procesy, které zabraňují nekontrolovanému rozšíření
srážení mimo poškozené místo. K tomu dochází prostřednictvím inhibičních
mechanismů, které omezují šíření koagulačního procesu:
•Antikoagulační faktory: Bílkoviny jako antitrombin III, protein C a protein
S se vážou na aktivní koagulační faktory a inaktivují je, aby nedošlo k
nekontrolovanému srážení.
•Fibrinolýza: Po vytvoření sraženiny začíná její odbourávání pomocí enzymu
plazminu, který rozkládá fibrinovou síť. Tento proces je regulován, aby se
zabránilo příliš rychlé degradaci sraženiny.
33
1. Antikoagulační proteiny
•Antitrombin III (ATIII): Tento protein inhibuje aktivované koagulační faktory,
zejména trombin (faktor IIa) a faktory Xa, IXa a XIa. Je aktivován heparinem,
což zvyšuje jeho antikoagulační účinek.
•Proteiny C a S: Aktivovaný protein C (APC) inaktivuje faktory Va a VIIIa, což
snižuje tvorbu trombinu a zabraňuje dalšímu srážení. Protein S slouží jako
kofaktor pro APC.
2. Inhibice trombocytů
•Aspirin: Tento lék inhibuje cyklooxygenázu (COX), enzym, který je
zodpovědný za syntézu tromboxanu A2, což je faktor podporující agregaci
trombocytů. Tímto způsobem aspirin snižuje agregaci trombocytů.
•P2Y12 inhibitory: Látky jako clopidogrel a ticagrelor blokují receptor P2Y12
na trombocytech, což zabraňuje účinkům ADP a snižuje agregaci trombocytů.
3. Fibrinolýza
•Plasminogen a plasmin: Plasminogen je aktivován na plasmin, což je
enzym, který štěpí fibrin a rozpouští sraženiny. Regulace fibrinolýzy je klíčová
pro udržení rovnováhy v srážecím procesu.
•Tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA): Tento faktor je produkován
endotelovými buňkami a stimuluje aktivaci plasminogenu na plasmin.
34
4. Endotelová funkce
•Endoteliální buňky: Tyto buňky, které vystýlají cévy, produkují různé faktory,
které inhibují srážení, jako je prostacyklin (PGI2), který zabraňuje agregaci
trombocytů a vazokonstrikci.
5. Základní mechanizmy
•Přítomnost aniontových povrchů: Srážení krve je aktivováno kontaktem s
negativně nabitými plochami. V přítomnosti dostatečných aniontových
povrchů, jako je endoteliální vrstva, je srážení omezováno.
•pH a iontové prostředí: Změny v pH a koncentraci iontů (např. vápníku)
mohou ovlivnit aktivaci koagulačních faktorů a trombocytů.
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72