Hormony se vztahem k reprodukci MUDr. Lenka Hromadová Obsah TSH 03 Prolaktin 15 AMH 21 Vitamín D 27 Inzulin 36 Leptin a ghrelin 44 ACTH a androgeny 52 Luteální podpora 62 TSH ▪ Produkován v hypofýze, jeho uvolňování do krevního oběhu řídí hypothalamus prostřednictvím thyreoliberinu ▪ Stanovení koncentrace TSH je zásadním vyšetřením při diagnostice poruch fce štítné žlázy ▪ Zpětnovazebně ovlivňován koncentrací T3 a T4 v séru a buňkách štítné žlázy ▪ Štítná žláza produkuje dva biologicky aktivní hormony: trijodthyronin T3 a thyroxin (tetrajodthyronin) T4, hrají důležitou roli v regulaci tělního metabolismu, k jejich produkci je nutný jod, selen, významnou roli hraje enzym thyreoidální peroxidáza TPO ▪ Ve ŠŽ se tvoří převážně T4 a menší množství T3, 80-90% T4 se v játrech dejodizuje na T3, který je 3-5x účinnější, T4 je považován za prohormon T3 ▪ V krvi se T3 a T4 váží na thyroxine binding globulin, vazba T4 je 10x vyšší než vazba T3, je stabilní zásobárnou obou hormonů, jeho hladinu zvyšují estrogeny v průběhu gravidity, užívání HAK nebo HRT, vyšší celkové množství hormonů, fT4 a fT3 se nemění. Účinky TH ▪ Metabolismus ▪ Kardiovaskulární systém ▪ Dýchací systém ▪ CNS a periferní nervový systém ▪ Svalová soustava (příčně pruhované svaly, hladká svalovina, srdeční sval) ▪ Pojivová a kostní tkáň ▪ Kůže a kožní adnexa ▪ Krvetvorba ▪ Ostatní endokrinní orgány (obrat kortizolu, zvýšená produkce prolaktinu pod vlovem TRH, zvýšení produkce růstového hormonu ▪ GIT ▪ Imunitní systém Vliv hladin thyreoidálních hormonů na MC ▪ pokles hladiny gonadotropinů, zejména LH ▪ vzestup prolaktinu ▪ pokles produkce ovariálních steroidů ▪ pokles SHBG, zvýšení periferní aromatizace androstendionu na estron ▪ snížení citlivosti estrogenních receptorů ▪ inhibice luteolytických enzymů v ovariu Klinicky ▪ menoragie, oligomenorea, anovulace Vliv hladin thyreoidálních hormonů na MC ▪ zvýšená hladina gonadotropinů, estrogenů, androgenů, SHBG ▪ Pokles hladiny volného estradiolu, androgenů ▪ Vzestup LH a ztráta jeho pulzní sekrece ▪ Nízká hladina progesteronu Klinicky ▪ polymenorea, menoragie, anovulace, amenorea, luteální insuficience Thyreopatie a reprodukce ▪ Prekoncepčně: sterilita, selhání technik AR ▪ Komplikace gravidity: potraty, těhotenská hypertenze, preeklampsie, abrupce placenty, předčasné porody, vyšší frekvence SC, gestační DM, nízká porodní hmotnost novorozence ▪ Poruchy vývoje embrya, plodu, novorozence, dítěte: ➢ TH klíčové pro vývoj nervové soustavy a růst ➢ Do 15. t.g. je plod závislý na přísunu TH od matky, poté je začne tvořit sám ➢ Embryonální fáze je nejkritičtějším obdobím ➢ Nedostatek jódu - endemická kongenitální hypothyreóza, těžké postižení dítěte s růstovou retardací, potraty a porody mrtvého plodu, zvyšuje novorozeneckou mortalitu. Mírný jodový nedostatek vyvolá ztrátu schopnosti učení a pokles IQ U neplodných žen není prekoncepční TSH ≥ 2,5 mIU/l spojeno s nepříznivými reprodukčními výsledky. ▪ V těhotenství stoupá spotřeba jodu – zvýšením produkce TH a zvýšenými ztrátami do moči při zvýšené glomerulární filtraci ▪ Podobně i kojící, pro kojence je mateřské mléko jediným zdrojem jodu, který je klíčový ro jeho neuromotorický vývoj ▪ Česká endokrinologická společnost doporučuje plošnou substituci 100 až 200 µg jodu denně pro všechny těhotné a kojící ženy, bez ohledu na to, jestli mají či nemají thyreopatii. ▪ Zdroj jodu: jodidovaná sůl, mléko, mléčné výrobky, ryby, mořské plody – pozor na těžké kovy Poruchy funkce štítné žlázy ▪ Primární hypothyreóza: ŠŽ není schopna dostatečné produkce TH, TSH je zvýšený ▪ Sekundární hypothyreóza: vázne produkce TSH v hypofýze a ŠŽ proto neprodukuje TH ▪ Hyperfunkce: ŠŽ produkuje nadměrné množství TH, TSH nízký nebo chybí ▪ Subklinická hypo a hyperthyreóza: abnormální sérové koncentrace TSH thyreoidální etiologie s normálními hladinami TH Náhodný nález, klinicky se stav neprojeví zřetelnými obtížemi, cílená anamnéza je může odhalit Autoimunitní thyreoiditis (AIT) ▪ tvorba protilátek proti antigenním strukturám ŠŽ – anti-TPO a anti-TG ▪ snížená ovariální rezerva (AMH + AFC) ▪ suboptimální odpověď na ovariální stimulaci ▪ nižší fertilization rate ▪ nižší blastocyst rate ▪ potraty a předčasné porody, a to i v případě euthyreózy ▪ nižší pravděpodobnost narození živého dítěte ▪ Terapie?: L-thyroxin, IVIG, kortikosteroidy … ▪ Suplementace vitaminem D snižuje hladinu anti-TPO Hypotézy možné souvislosti AIT s těhotenskými komplikacemi ▪ autoprotilátky proti štítné žláze lze považovat za marker generalizované autoimunitní dysfunkce v organismu, která je sama o sobě zodpovědná za zvýšené těhotenské ztráty ▪ euthyreoidní ženy s anti-TPO před těhotenstvím jsou náchylnější k rozvoji subklinické nebo zjevné hypotyreózy během těhotenství v důsledku hormonální nerovnováhy zejména v prvním trimestru ▪ autoimunita štítné žlázy je považována za jeden z rizikových faktorů neplodnosti Subklinická hypothyreóza v graviditě a prekoncepčně O nutnosti léčby u netěhotné populace se diskutuje, příklon léčit některé skupiny ČS GYN, Skřivánek, A. ▪ Doporučuje screening TSH, fT4 a anti-TPO před zamýšlenou koncepcí nebo alespoň v časné fázi gravidity u všech žen, patologie konzultována s endokrinologem. ▪ Hypotyreóza i subklinická: musí být léčena okamžitě, podle závažnosti, a pokud zdravotní stav dovolí, plnou dávkou tyroxinu s cílem dosáhnout TSH mezi 1-2 mIU /l a FT4 v horní polovině normálního pásma. CAVE: objednací lhůty ▪ Preexistující thyreopatie: co nejdříve navýšit dosavadní substituci asi 30% - endokrinolog versus ▪ 22 studií, 11 273 těhotných žen ▪ nebyl nalezen statisticky signifikantní rozdíl ve výskytu potratů, gestační hypertenze, gestačního diabetu ani malou velikostí novorozence vzhledem ke gestačnímu věku Z deníčku reprodukčního gynekologa ▪ Jako vstupní vyšetření ▪ Opakovat nejpozději po 12 měsících ▪ Metody AR až po úpravě thyreoidální patologie ▪ Častá preexistující hypothyreóza, AIT ▪ Často první zjištění v ambulanci, většinou subklinická hypothyreóza ▪ Odeslat na endokrinologii (péče v graviditě a dál v průběhu života) ▪ Hyperthyreóza vzácně Prolaktin ▪ Hormon adenohypofýzy, je produkován i v ovariu, mléčné žláze, mozku, decidui ▪ Sekrece je pod trvalým inhibičním vlivem dopaminu, který se tvoří v hypothalamu, dostává se k laktotropím buňkám hypofýzy portálním oběhem ▪ Stimulační vliv má thyreoliberin (primární hypothyreóza, při které je zvýšen), serotonin a melatonin ▪ Fyziologické funkce prolaktinu: ➢ Rozvoj mléčné žlázy, příprava na kojení a umožnění laktace, synergie hypofyzárního s prolaktinem přímo z mléčné žlázy, stimuluje syntézu všech důležitých součástí mléka (laktalbumin kasein, laktóza, lipidy), stejné účinky při přípravě prsu má placentární laktogen ➢ Stimulátor imunitních dějů – při stresu stimuluje sekreci imunomodulačních cytokinů („stresový hormon“), přisuzuje se mu ochranný účinek proti imunosupresivnímu působení kortizolu ▪ Úloha kisspeptinů: ➢ skupina strukturně podobných peptidů, odpovídají za start puberty, řídí sekreci gonadoliberinu ➢ buňky produkující kisspeptiny v hypothalamu, jejich axony končí na buňkách produkujících gonadoliberin ➢ zvýšený prolaktin inhibuje sekreci kisspeptinu, což vede k hypogonadotropnímu hypogonadismu a neplodnosti; novější údaje naznačují, že může existovat i opačný vztah - kisspeptin ovlivňuje sekreci prolaktinu ▪ Příčiny hyperprolaktinemie ➢ spánek, stres, hypoglykemie, stimulace bradavek, hypoglykémie, hypertermie (sauna), pohlavní styk, farmaka (HAK, psychofarmaka, některá antihypertenziva), gravidita, laktace ➢ organické procesy v hypothalamu, prolaktinom, PCOS, periferní hypothyreóza, renální insuficience, jaterní cirhóza, postižení přední stěny hrudní – herpes zoster, ca mammae, poranění, thorakotomie ➢ idiopatická hyperPRL = žádná zjevná příčina (ev. drobný mikroprolaktinom nezachycený MR) ▪ Důsledky hyperprolaktinemie: ➢ anovulace, luteální insuficience, oligomenorea, amenorea, galaktorea, sterilita, periferní deficit estrogenů – příznaky hypoestrinismu (genitální – suchost vagíny, atrofický vag. epitel, úbytek cervik. hlenu, involuce dělohy, mimogenitální – osteopenie, osteoporóza), potraty? ➢ prolaktinomy: poruchy zraku, restrikce zorného pole, bolesti hlavy ➢ prolaktinomy u mužů: hypogonadismus, snížení libida, zhoršení potence, erektilní dysfce, gynekomastie, galaktorea, ztráta vousů a ochlupení, snížení sérové koncentrace testosteronu • Terapie ➢ dopaminergní agonisté, snižují nejdříve sekreci a pak i tvorbu prolaktinu ➢ navodit MC, umožnit otěhotnění, odstranit galaktoreu, zastavit růst makroprolaktinomu a zmenšit jeho velikost – měsíce až roky ➢ chirurgie u rezistentních prolaktinomů, pokud velikost ohrožuje zrakovou dráhu, maligní Z deníčku reprodukčního gynekologa ▪ Jako vstupní vyšetření ▪ Opakovat nejpozději po 12 měsících, samozřejmě po nasazení terapie ▪ Stanovení prolaktinu má význam pro zjištění příčin neprav. MC, poruch plodnosti ▪ Během spánku dvojnásobně vyšší, pozvolný pokles během 1-2 h, odběr 2 h po probuzení ▪ Ranní sex, nestihne se najíst a ve stresu běží na odběr, bojí se jehel ☺ ▪ Metody AR až po úpravě hladiny prolaktinu ▪ Jednoduchá a dobře snášená léčba ▪ Do 12. týdne gravidity ▪ Nejčastěji idiopatická hyperprolaktinemie ▪ Vysoké hladiny – odeslat na endokrinologii, MR AMH ▪ Prenatálně v Sertoliho buňkách varlete, vede k zániku Müllerových vývodů u plodů XY ▪ Müllerovy vývody – u plodů ženského pohlaví děloha, horní třetina pochvy, vejcovody ▪ U plodů XX produkce od 36. týdne prenatálního věku, po narození klesá a začíná se zvyšovat asi od 2. roku ▪ Vrchol ve 25 letech, pak postupný pokles s vyčerpáváním ovariální rezervy až k nule (klimakterium) ▪ Produkován v buňkách granulózy preantrálních a malých antrálních folikulů do 8 mm, hladina je závislá na jejich počtu ▪ Reguluje nábor folikulů negativní zpětnou vazbou, bez jeho přítomnosti by došlo velmi rychle k vyčerpání ovariální rezervy ▪ Podílí se na regulaci tvorby estradiolu v buňkách granulózy, vyšší koncentrace AMH tlumí aktivitu aromatázy a tedy i produkci estradiolu ▪ Stabilní hladina během menstruačního cyklu ▪ Vysoké hladiny u PCOS, v mladém věku ▪ Pokles u kuřaček, v průběhu užití HAK, u žen s endometriózou ▪ In vitro a in vivo bylo prokázáno, že AMH indukuje apoptózu buněk endometriózy, proto mají ženy s endoetriózou nižší AMH ▪ Dobrý ukazatel ovariální rezervy a pomáhá k nastavení dávky hormonální stimulace ovarií pro IVF ▪ Predikce ovariální odpovědi na stimulaci, rizika OHSS nebo rizika selhání stimulace ▪ Marker kvantitativní, nevypovídá o kvalitě oocytů (u PCOS může být snížená) ▪ Vyšetření u každé ženy před ovariální stimulací a společně s ostatními markery nastavení stimulační dávky ▪ Ženě neplánující graviditu umožní se rozhodnout o ev. vitrifikaci oocytů ▪ Nízký AMH = zvýšení time to pregnancy, optimálně 10-15 oocytů (8-20), v pokročilém reprodukčním věku další prodloužení – snížená kvalita oocytů Z deníčku reprodukčního gynekologa ▪ Před každou stimulací ▪ Spolu s AFC, citlivostí FSHR a LHCGR a hmotností pacientky (případně účel stimulace – PGT) nastavení dávky stimulačních hormonů ▪ Riziko OHSS, ale i monofolikulárního vývoje ▪ Výjimka: onkologická pacientka – zahájení bez znalosti AMH, odběr krve a případná úprava dávky v průběhu Hladinu 1,5 ng/ml považujeme pro stimulaci za nízkou a ke stimulaci volíme vyšší dávky FSH Vitamín D • 2 biologické formy: D3 cholekalciferol (živočišného původu) a D2 ergokalciferol (rostlinného původu) • V kůži prekurzor vitamínu D3 = 7-dehydrocholesterol • Slunečním zářením dochází k přeměně na D3 • V játrech hydroxylace na 25-hydroxycholekalciferol = kalcidiol; je stabilnější než kalcitriol, koncentrace v plazmě dobrým ukazatelem stavu vit. D v organismu • V ledvinách další hydroxylace na 1,25dihydroxycholekalciferol = kalcitriol – vlastní účinná forma vitamínu D3 • Regulátor tvorby: sérová hladina Ca a P, parathormon ▪ Hlavní funkcí vit. D je resorpce kalcia střevem ▪ Hypovitaminóza vede k poklesu hladiny kalcia v krvi - podnět pro zvýšení sekrece parathormonu příštítnými tělísky ▪ Parathormon udržuje homeostázu kalcia, při poklesu hladiny kalcia v krvi mobilizuje kalcium z kostí, zvyšuje zpětnou resorpci kalcia a snižuje resorpci fosforu v ledvinách ▪ Zdroje vit. D ➢ slunce, rybí tuk, vaječný žloutek, játra, tučné mléko a mléčné výrobky, ergokalciferol v houbách ➢ potravinové doplňky Studie ukazují, že užití D2 (rostliny, houby) zvýší sérové hladiny kalcidiolu 3x méně než užití D3. ▪ Rizikové faktory pro insuficienci vit. D věk, nízká expozice slunečnímu záření (indoorové aktivity, roční období, oblečení, opalovací krémy), tmavá kůže, znečištěné ovzduší, mraky, těhotné, kojící, gravidity v krátkých intervalech, obezita, malabsorpce (např. střevní zánětlivá onemocnění, Crohnova choroba, stav po bariatrické operaci, celiakie, vegani a vegetariáni a lidé s vysokým podílem rostlinné stravy, onemocnění jater, onemocnění ledvin ▪ Účinky kostní metabolismus, svalové funkce, nervosvalový přenos, adekvátní funkce imunitního systému včetně protinádorové imunity - stimuluje apoptózu a diferenciaci karcinomových buněk, inhibuje jejich proliferaci, vyšší hladina kalcidiolu zvyšuje účinnost inzulinu, jeho nízká hladina zvyšuje rezistenci k inzulinu, myokard, cévní endotel, zvládání zánětlivých procesů, deprese, únavy, stresu, ▪ Důsledky hypovitaminózy rachitis v dětství, osteomalacie, osteoporóza, nižší svalová síla a hmota, myopatie (bolesti svalů, svalová slabost, poruchy rovnováhy, pády, fraktury), kardiovaskul. onem., onkologická onem., Alzheimerova demence, DM, poruchy imunity Reprodukce ▪ VDR: ovarium, endometrium, vejcovody, decidua, placenta, prostata, semenné váčky, nadvarle, Sertoliho bb, spermatocyty, spermatogonie ▪ Deficit vitaminu D u žen s PCOS, endometriózou, pánevní bolestí, infertilitou ▪ Vitamin D zvyšuje AMH ▪ Snižuje anti-TPO ▪ Hraje klíčovou roli v procesu implantace, invazi trofoblastu, decidualizaci endometria, porucha implantace embrya alterací imunitního systému v děloze ▪ Pozitivní korelace mezi hladinou vit D a celkovým počtem, pohyblivostí, progr. pohyblivostí a morfologií spermií ▪ Suplementace zvyšuje clinical pregnancy rate Suplementace ▪ Plod získává vit D transplacentárně, důležité je udržení dostatečné hladiny vit. D v krvi těhotné, doporučená denní dávka 1 000-2 000 IU/den ▪ Po porodu hladina vit. D rychle klesá, je nutná jeho substituce 500 – 1 000 IU/den, množství ve stravě je nedostatečné, podává se do 12-18 měsíců, ▪ Několik genů regulujících vit. D, genetické varianty - porucha metabolismu a regulace aktivity vit. D, deficience vit. D jak před, tak po suplementaci ▪ Toxická dávka: 20 000 – 40 000 IU po dobu několika týdnů, akumulace v organizmu ▪ Nechutenství, únava, bolesti hlavy, nauzea, polydipsie a polyurie, pocení, průjmy a parestezie, hyperkalcemie, hyperkalciurie, výskyt ledvinových kamenů, kalcifikace měkkých tkání, ledvinných tubulů, nefrokalcinóza, změny v převodním systému srdečním sérové hladiny vit. D nmo/l ng/ml těžký deficit < 25 < 10 deficit 25-50 10-20 nedostatek 50-75 20-30 optimum 75-250 30-100 intoxikace > 400 > 160 Z deníčku reprodukčního gynekologa ▪ Jako vstupní vyšetření ▪ Při deficitu se nebát podat vyšší dávky vitamínu D: 2 000 až 4 000 IU/den ▪ Přenos embrya až po úpravě ▪ Na podzim a v zimě 88 % pacientů REPROMEDY hypovitaminóza D Inzulin ▪ Hormon produkovaný v β-buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu ▪ Zodpovědný za utilizaci glukózy: ➢ z krve převádí glukózu do buněk ➢ slouží k energetickému metabolismu buněk ➢ snižuje tím glykemii ➢ část přijaté glukózy se přemění na zásobní cukr = glykogen (uloží se v játrech a příčně pruhovaném svalstvu); při nedostatku glukózy glukagon (antagonista inzulinu) rozkládá glykogen, zvyšuje tak hladinu glukózy v krvi ➢ zvýšení hmotnosti = zvýšení inzulinové rezistence = relativní nedostatek inzulinu = DM Syndrom polycystických ovarií ▪ Nejčastější endokrinopatie žen ve fertilním věku (5-10% žen) ▪ Chronická anovulace s hyperandrogenémií Etiopatogeneza ▪ Tonická hypersekrece LH v adenohypofýze ▪ Nadprodukce androgenů v ovariu, akumulace malých folikulů způsobená zástavou růstu ve stadiu o prům. 5-7 mm ▪ Inzulinová rezistence ▪ Hypersekrece inzulinu ▪ Genetické vlivy a vlivy prostředí ▪ Dědičnost podobná jako u DM 2. typu – ke vzniku je potřeba několik genetických variant s mírným efektem ▪ Vlivy prostředí: dieta – vysoký přívod nasycených tuků, endokrinní disruptory (bisfenol A podporuje produkci androgenů a navozuje inzulinovou rezistenci) Pro diagnózu PCOS stačí 2 ze 3 symptomů: ▪ UZ obraz polycystických ovarií – akumulace malých folikulů způsobená zástavou růstu ve stadiu o prům. 5-7 mm, 25 malých folikulů v ovariu nebo zvětšený objem ovarií (dáno nadprodukcí androgenů) ▪ Klinické obrazy hyperandrogenizmu (hirsutismus, akné, alopecie) nebo laboratorní průkaz hyperandrogenémie ▪ Oligo-anovulace ▪ Rozmanitost klinického obrazu ➢ Oligo-amenorea, anovulace, sterilita, vyšší riziko potratů, patol. průběhu gravidity, porodnických komplikací, hyperandrogenémie, hirsutismus, akné, androgenní (frontoparietální) alopecie, obezita, inzulinová rezistence ➢ Na druhé straně ženy s PCO bez dalších klinických známek ▪ Spouštěcím faktorem který vede ke klinickým projevům, je nárůst tělesné hmotnosti ▪ Obezita zhoršuje všechny projevy PCOS ▪ Na druhou stranu hyperandrogenémie zvyšuje kumulaci viscerálního tuku ▪ Obezita je spojená s inzulinovou rezistencí, která hraje důležitou roli při vzniku PCOS ▪ IR je spojená s hyperinzulinemií, která vede ke snížení SHBG v játrech a podporuje působení LH na tvorbu androgenů v ovariu ▪ IR je ale přítomna u PCOS i bez obezity Pozdní rizika PCOS ▪ DM 2. typu ▪ ICHS ▪ metabolický syndrom (vyšší lačná glykemie, hypertenze, hypertriglyceridémie, nižší hladina HDL-cholesterolu, vyšší poměr pas - boky WHR), ▪ hyperkoagulační stav ▪ ca endometria, deprese ▪ steatóza jater ▪ spánková apnoe Terapie ▪ Kauzální není k dispozici, léčí se jednotlivé symptomy ▪ HAK, gestageny cyklicky ▪ Metformin: inzulinový senzitizátor – snížení hladiny androgenů, snížení LH a inzulinemie, tím pádem navození ovulace, úprava MC ▪ Inzulinová rezistence a hyperinzulinemie zasahuje do metabolizmu androgenů na několika úrovních. Inzulin inhibuje jaterní produkci SHBG (hlavni transportní protein pro androgeny) – to vede ke zvýšení jejich volné formy, stimuluje ovariální produkci androgenů ▪ Metformin senzitizuje receptory, tím pádem sníží hladinu inzulinu, in vitro v thekálních buňkách inhiboval syntézu androgenů, normalizace UZ obrazu PCOS, snížení nadprodukce androgenů přispívá k navození ovulačních cyklů ▪ Terapie off label, dle SPC Metformin určen k léčbě DM ▪ Antiandrogeny v léčbě kožních manifestací Režimová opatření ▪ Snížení hmotnosti – vede k obnově ovulace, poklesu hladin androgenů, zlepšení lipidového profilu, inzulinové senzitivity, a to při poklesu hmotnosti už o 5-10% ▪ Fyzická aktivita i bez redukce hmotnosti má přímý pozitivní účinek na zlepšení inzulinové senzitivity ▪ Už 4 h cvičení týdně snížil výskyt DM 2. typu u pacientů s vysokým rizikem vzniku DM ▪ Úprava životního stylu (pohybová aktivita) je 2x účinnější v prevenci rozvoje DM a kardiovask. nemocí ve srovnání s užitím inzul. senzitizátorů Leptin, ghrelin ▪ Leptin je hormon produkovaný v adipocytech (tukových buňkách) ▪ Místem působení je hypothalamus, kde reguluje příjem potravy ▪ Vysoká hladina leptinu = pocit sytosti, potlačení chuti k jídlu, snížení příjmu potravy ▪ Nízká hladina leptinu = pocit hladu ▪ Ovlivňuje metabolismus a výdej energie: Může zvyšovat energetický výdej stimulací produkce tepla (termogeneze) a podporou fyzické aktivity ▪ Podílí se na regulaci ukládání a využití tuků v těle: Pomáhá inhibovat syntézu a ukládání tuků a podporuje odbourávání uložených tuků (lipolýzu) ▪ Hladinu leptinu ovlivňují různé faktory, včetně hmotnosti tělesného tuku, stavu výživy a hormonů. Vyšší hladina tělesného tuku obecně vede ke zvýšené produkci leptinu, zatímco nižší hladina tělesného tuku vede ke snížené produkci leptinu. Leptinová rezistence ▪ Tělo přestává reagovat na účinky leptinu ▪ Při leptinové rezistenci je sice hladina leptinu zvýšená, ale mozek na signály adekvátně nereaguje, chybí pocit sytosti ▪ Běžně se spojuje s obezitou ▪ Přispívá k obtížím při hubnutí a udržení poklesu hmotnosti ▪ Přetrvávající hlad a zvýšený příjem potravy ▪ Podpora správné funkce leptinu ➢ Zdravý životní styl - pravidelná fyzická aktivita, dostatečný spánek, vyvážená strava, omezení přejídání se ➢ Zlepšení citlivosti na inzulín ➢ Zvládání stresu Leptin a plodnost ▪ Ovulační cykly jsou mnohem více než s prostým množstvím tuku v organizmu spojeny s energetickou bilancí (pozitivní = přibývání na hmotnosti, negativní = ubývání hmotnosti) a energetickým tokem (kolik energie je spotřebováno a vydáno) ▪ Pokud je energetická bilance vysoce negativní (žena hladoví) nebo je energetický tok velmi vysoký (žena extrémně cvičí, i když spotřebuje dostatek kalorií), ovariální cyklus se zastaví a ženy přestanou menstruovat ▪ Hladina leptinu mimo ideální rozmezí může mít negativní vliv na kvalitu vajíček a výsledek při oplodnění in vitro ▪ Leptin stimuluje produkci gonadoliberinu v hypothalamu, zvyšuje produkci FSH a LH ▪ Může podporovat vývoj a implantaci embryí ▪ Zvýšené hladiny u pacientek s endometriózou ▪ Ghrelin je hormon vyráběný v žaludeční sliznici a částečně ve vyšších partiích střeva ▪ Receptory: hypothalamus, hypofýza, ovarium, endometrium, embryo, placenta, testes ▪ Hladiny se zvyšují při hladovění a redukci hmotnosti ▪ Stimuluje chuť k jídlu, zvyšuje pocit hladu a příjem potravy ▪ Zvyšuje motorickou aktivitu a bdělost, tím se organizmus stimuluje k vyhledávání potravy, stimuluje preferenci pro tučná jídla ▪ Snižuje výdej energie a podporuje tvorbu a ukládání tuku = zajištuje pozitivní energetickou bilanci ▪ Zvýšené hladiny inzulinu, např. postprandiálně, sekreci ghrelinu snižují ▪ U nekompenzovaného DM chybí inzulin, ghrelin není inhibován = hyperfagie Ghrelin a plodnost ▪ Redukuje frekvenci pulzů GnRH pravděpodobně snížením produkce kisspeptinů ▪ Snižuje frekvenci pulzů LH, může potlačovat i sekreci FSH a ovlivnit tak folikulogenezi ▪ Je možné, že inhibuje vývoj embrya, snižuje počet buněk v blastocystě, inhibuje implantaci embrya. ▪ U mužů inhibuje proliferaci Leydigových buněk, tlumí sekreci testosteronu, reguluje spermatogenezi ▪ V pokusu na zvířatech snižuje objem ovaria, průměr folikulů, počet corpora lutea a luteálních buněk, tloušťku thekální vrstvy a zony pellucidy, negativně ovlivňuje produkci progesteronu a estradiolu buňkami granulózy Z deníčku reprodukčního gynekologa ▪ Motivovat pacienty k redukci hmotnosti ▪ Nutriční terapeutka ▪ Jídelníček na webu ▪ Fyzická aktivita ▪ Léky k redukci hmotnosti Analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) Stimuluje sekreci inzulinu, potlačuje produkci glukagonu, snižuje chuť k jídlu. ▪ Obezita: abortion rate 26 % ▪ V ambulantních podmínkách není v případě extrémní (morbidní) obezity možná anestezie ▪ Nosnost operačního stolu ▪ Metformin před IVF a ponechat do konce 1. trimestru – sníží riziko potratu podvýživa 18,5 – 20 kg/m² norma 20 – 25 kg/m² nadváha 25 – 30 kg/m² obezita 30 – 40 kg/m² extrémní obezita > 40 kg/m² ACTH, androgen y ▪ ACTH hormon hypothalamo-hypofyzárně-adrenokortikální osy ▪ Stimulován kortikoliberinem CHR, zpětnovazebně inhibován kortizolem ▪ Váže se na receptory v kůře nadledvin – tvorba kortizolu a androgenů ▪ Kůra nadledvin: ➢ glukokortikoidy (kortizol) ➢ mineralokortikoidy (aldosteron) ➢ androgeny (dehydroepiandrosteron DHEA a sulfát DHEAS) ▪ Sekrece aldosteronu je regulována systémem renin-angiotenzin. Renin je enzym secerovaný juxtaglomelurálními bb ledvin, jeho sekrece je stimulována hlavně sníženým perfúzním tlakem ledvin a koncentrací NaCl. Odštěpuje z angiotenzinogenu angiotenzin I, který je dále působením angiotenzin-konvertujícího enzymu konvertován na angiotenzin II, ten působí vazokonstrikčně na arterioly a stimuluje sekrece aldosteronu. ▪ Kortizol: účinky protizánětlivé, imunosupresivní, na metabolismus sacharidů (stimulace glukoneogeneze, syntézy a ukládání glykogenu, inhibice periferní utlizace glukózy), na metabolismus bílkovin, tuků, na vodní a elektrolytovou rovnováhu, na kostní tkáň (inhibice osteoblastické aktivity), na kardiovaskulární systém (hypertenzní účinek), na CNS (poruchy chování, kognitivních funkcí, deprese) ▪ Aldosteron je hlavním regulátorem natrémie, kalémie a objemu extracelulární tekutiny, resorpce natira doprovázena resorpcí vody, regulace krevní tlaku, stimuluje exkreci kalia ▪ Androgeny: dehydroepiandrosteron a jeho sulfát DHEAS, nestimulují androgenní receptor, ale slouží jako prekurzor testosteronu, na který se mění v periferních tkáních ➢ Nejsou pro život nezbytné, mají velký význam v pubertě (adrenarche), u žen v pozdějším věku (libido, metabolismus kostí) ➢ U mužů je hlavní zdrojem testosteronu produkce v Leydigových bb varlat, u ženy je produkován v ovariu a je substrátem pro tvorbu estrogenů. Testosteron se dál konvertuje na dihydrotestosteron a zesiluje androgenní účinek ➢ V ovariu: v bb theca folliculi pod kontrolou LH z cholesterolu přes pregnenolon a progesteron se tvoří androstendion a testosteron, slouží jako prekurzor estrogenů v bb granulózy enzymem aromatázou pod vlivem FSH Kongenitální adrenální hyperplazie CAH ▪ AR onemocnění ▪ 3 základní jednotky podle deficitní aktivity některého z enzymů steroidogeneze ▪ provázená poruchou syntézy glukokortikoidů a mineralokortikidů ▪ tvoří se méně kortizolu, který zpětnovazebně neinhibuje CHR a ACTH ▪ hyperstimulace kůry nadledvin a hypersekrece steroidů před enzymatickým blokem Deficit 21-OH nejčastější ➢ Klasická prostá virilizující ➢ Klasická se solnou poruchou ➢ Neklasická (late onset) ▪ klinicky je významná nadprodukce androgenů (virilizace) ▪ u forem se solnou poruchou nedostatek hormonů s mineralokortikoidní aktivitou ▪ Rozvrat elekrolytového a vodního prostředí ▪ Novorozenecký screening ▪ Late onset později, virilizace, hirsutismus ▪ Vyšetřit v případě anovulace, PCOS Deficit 11β-OH AR ▪ nadprodukce androgenů ▪ nadprodukce 11-deoxykortizolu může vést k hypertenzi (mineralokortikoidní aktivita) Defict 3β-HSD 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase ▪ vzácně ▪ nadměrně tvořené androgeny jsou ▪ jen slabými androgeny Off label využití exogenních androgenů ▪ AR receptory ve vaječníku od stadia primárního folikulu, i ve stromatu ovaria ▪ U hyperandrogenních žen zvýšený počet malých antrálních folikulů - role androgenů ▪ Hrají důležitou roli v časném folikulárním vývoji a proliferaci granulózových buněk ▪ Hladiny cirkulujících androgenů s věkem klesají ▪ Předléčba androgeny se záměrem zlepšit reprodukční výsledky ▪ Podávání androgenů u žen vyššího věku, se špatnou odpovědí na léčbu FSH ▪ Snižuje celkovou dávku gonadotropinů, nezlepšuje výsledky těhotenství ▪ Metaanalýza 28 studií, 3002 žen, 14 hodnotilo vliv testosteronu, 14 DHEA ➢ Testosteron v rámci IVF pravděpodobně zvyšuje šanci na otěhotnění u poor responders ➢ DHEA má malý nebo žádný vliv ➢ Testosteron ani DHEA pravděpodobně nesnižují riziko potratů Z deníčku reprodukčního gynekologa ▪ DHEA ani testosteron se v ČR neužívají ▪ Anovulační cykly, PCOS: vyšetření CAH (součást mol.-gen. vyšetření PANDA carrier) ▪ V případě záchytu přenašečství u obou partnerů PGT-M Luteální podpora ▪ Pro implantaci embrya a udržení těhotenství je nezbytně nutný progesteron ▪ Hladina v krvi musí být dostatečně vysoká ▪ Hladina progesteronu nutná k histologickému zrání endometria je nedostačující pro implantaci embrya ▪ Vyšší hladiny progesteronu nemají škodlivý vliv ▪ V přirozeném MC progesteron z c. luteum na vrcholu své sekrece (5 dnů po ovulaci) otevírá tzv. implantační okno – lze ověřit geneticky z bioptovaného endometria ▪ Implantační okno: období, v němž je endometrium připraveno k implantaci embrya ▪ V cyklu IVF obvykle mnohočetná corpora lutea, dostatek progesteronu ▪ Mnohem častěji přenos kryokonzervovaného embrya ▪ Modifikovaný nativní cyklus nebo HRT příprava endometria ▪ Progesteron podáváme parenterálně (vaginálně, subkutánně, intramuskulárně) ▪ Dostatečná koncentrace progesteronu v séru: 28 až 34 nmol/l (8,75 až 10,6 ng/ml) ▪ Nižší hladina v době KET: zvýšit dávkování, první záchranná dávka může být podána 1 den před KET nebo v den KET ▪ „Záchranný progesteron“ do 10. až 12. týdne těhotenství ▪ Má mít jinou formu než původně podaná (většinou vaginální, záchranný v s.c. injekcích) ▪ Některé faktory mohou změnit hladinu progesteronu po vaginální aplikaci (pohlavní styk, individuální rozdíly ve vaginální absorpci, distribuci a metabolismu), ve studiích zvýšení denní dávky ze 600 mg na 1200 mg nestačilo ke zlepšení klinického výsledku ▪ Ženy s vyšším BMI vyšší dávky progesteronu od začátku podávání ▪ KET v HRT v srovnání s KET v nativním MC: vyšší výskyt těhotenských komplikací (hypertenze, preeklampsie, těžší průběh preeklamspie, makrosomie plodu, potermínový porod, poporodní krvácení, anatomické a vaskulární patologie placenty, malperfuze, tvorba subchoriálních trombů), anomálie pupečníku včetně marginálního úponu ▪ Uvažovalo se o vlivu kryokonzervace ▪ Patrně z důvodu absence žlutého tělíska, v HRT potlačena ovulace, c. luteum chybí ▪ CL produkuje nejen E2 a P, ale také vazoaktivní látky, jako je relaxin a vaskulární endoteliální růstový faktor (VGEF), které nejsou v HRT cyklu podávány ▪ Předpokládá se jejich pozitivní vliv na počáteční implantaci ▪ Retrospektivní studie: ➢ 9726 jednočetných těhotenství po KET; incidence preeklampsie 8,2 % u HRT cyklů ve srovnání, 4,4 % u přirozených cyklů ➢ 14 373 jednočetných těhotenství po KET (10 211 přirozených cyklů a 4 162 programovaných cyklů), výskyt preeklampsie v HRT 8,6 %, v nativních cyklech 3,8 %, (p < 0,05) MUDr. Lenka Hromadová lhromadova@repromeda.cz