Imunologická přecitlivělost Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU FN u sv. Anny v Brně Jiří Litzman Definice Přecitlivělost (hypersenzitivita) • Objektivně reprodukovatelné příznaky nebo projevy vyvolané expozicí definovanými podněty v dávce, která je u normálních jedinců tolerována. • Pokud je navozena specifickými imunologickými mechanismy, mluvíme o alergii. Imunopatologické reakce jsou klasicky děleny do 4 základních typů podle Gella a Coombse: • Reakce I. typu = časná přecitlivělost, atopická přecitlivělost (zprostředkovaná IgE protilátkami) • Reakce II. typu = cytotoxická (zprostředkovaná protilátkami jiného typu než IgE, tvorba IgG a IgM schopnost aktivovat komplement, hemolytická choroba novorozenců, orgánově specifické autoimunity) • Reakce III. typu = imunokomplexová (zprostředkovaná nejčastěji IgG a komplementem, GF, vaskulitidy, artritidy) • Reakce IV. typu = pozdní, buněčná, také oddálený typ přecitlivělosti (zprostředkovaná T lymfocyty a makrofágy) Definice Alergen • Alergen exogenní antigen, který predisponovaných osob vyvolává abnormální (alergickou) reakci • Chemicky glykoproteiny a proteiny Patofyziologie Alergická reakce I. typu Bezpříznaková senzibilizace (senzitizace) Klinicky manifestní onemocnění Mastocyt (žírná buňka) Žírná buňka může aktivována nejen alergenem ale řadou jiných stimulů Antigen (alergen) Degranulation Neuropeptidy (např. substance P) Stem cell faktor Complement fragments (C3a, C5a) Cytokiny (např. , IL4, IL6) Chemokiny (RANTES) MIP 1α Bakteriální peptidy Lékové, potravinové histaminoliberátory Následky aktivace žírné buňky Mediátory časné a pozdní reakce Release of granules Activated phospholipase A2 Release of histamine, proteolytic enzymes, heparin, chemotactic factors Preformed mediators Arachidonic acid Cyclo-oxygenase pathway Lypoxygenase pathway Prostaglandis Leukotrienes Newly-synthesized mediators Antigen (alergen) Phospholipase A2 Okamžitá a pozdní fáze alergické reakce Mediátory žírných buněk • Preformované: Histamin, heparin, tryptáza… • Nově syntetizované: leukotrieny, prostaglandiny • Cytokiny: TNF-a (stimimulce zánětu), TGF-b, IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) , IL-6 (mj stimulace tvorby imunoglobulinů, včetně IgE). Biologické efekty histaminu • H1: zvýšení permeability postkapilárních venul, vasodilatace, zvýšení tvorby hlenu nosní sliznicí, kontrakce hladké svaloviny bronchů, zažívacího traktu a dělohy, • H2: zvýšení sekrece žaludeční šťávy, zvýšená produkce hlenu v dýchacích cestách Eosinofilní granulocyty • Hypersenzitivitu I. typu doprovází většinou eosinofilní zánět tkání. • Eosinofily produkují řadu toxických produktů: major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil-derived neurotoxin (EDNT), eosinophil peroxidase (EPO) - jedná se o proteiny toxické pro řadu buněk, včetně epitelií dýchacích cest. Alergeny • Inhalační: – Pyly – traviny, stromy, plevele – Roztoči domácího prachu – Zvířecí alergeny – Plísně • Potravinové – Mléko – vejce – Ořechy – Mořské plody • Léky – Penicilinová antibiotika, lokální anestetika • Injekční – Jed blanokřídlého hmyzu www.pylovasluzba.cz www.polleninfo.org Klinická manifestace I typu alergie Klinické projevy atopické přecitlivělosti • Alergická konjunktivitida • Alergická rýma • Astma bronchiale • Alergie GIT traktu • Kopřivka a angioedém • Atopický ekzém • Anafylaktický šok Alergická konjunktivitida http://www.healthcentral.com/allergy/h/toddler-and-conjunctivitis.html Alergická rýma • Alergická rýma (AR) je zánětlivé onemocnění nosní sliznice. • Příznaky jsou: převážně svědivá iritace nosní sliznice, kýchání, vodnatá hypersekrece a obturace nosu. • Chronická rýma je definována přítomností alespoň dvou uvedených příznaků minimálně l hodinu denně po většinu dní. • Prevalence alergické rýmy podle různých zdrojů kolísá od 10 do 20% . Astma bronchiale • Definice: Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, ve kterém se účastní mnoho buněčných populací a buněčných produktů. Většinou dominuje eosinofilní zánět. • Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. • Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je reverzibilní buď spontánně nebo po léčbě. Kopřivka • Kopřivka (urtikárie) je monomorfní exantém charakterizovaný prchavým výsevem pomfů (zarudlé, svědivé, vystouplé), způsobeným otokem kůže Atopický ekzém • Atopický ekzém (atopická dermatitida) je neinfekční kožní zánětlivé onemocnění http://www.dermanet.cz/cs/vzdelavani/mu j-zivot-s-ekzemem/ Anafylaxe Anafylaxe definice • Anafylaktická reakce (anafylaxe) je akutní alergická reakce, vznikající nejčastěji na podkladě imunopatologické reakce I.typu mediované protilátkami IgE. • Nejtěžší, život ohrožující formou anafylaktické reakce je anafylaktický šok. • Potraviny, léky , hmyzí jedy , diagnostické a léčebné alergenové extrakty (vakcíny), latex… Anafylaktický šok - projevy Tachykardie, hypotenze, arytmie, srdeční zástava Závratě, bolesti hlavy, mdloby, ztráta vědomí Dušnost, sípání, otok dýchacích cest,zástava dechu, cyanóza Kopřivka, svědění, otok rtů a jazyka Nosní kongesce, kýchání, chrapot, laryngeální edém, kašel Nausea, zvracení, průjem, křečovité bolesti břicha, průjem Děložní křeče Nutno odlišit od vasovagální reakce (např způsobené strachem)- nacházíme spíše bradykardii než tachykardii, nejsou přítomny příznaky mimo oběhovou soustavu. Anafylaktický šok - spouštěče Potravinové alergeny (až 30% smrtelných příp.) Hmyzí jed (žihadlo, u 3% dosp., a 1% dětí) Léky (antibiotika, nesteroidní antiflogistika, lokální anestetika) Latex Námaha Idiopatická anafylaxe Anafylaktický šok – první pomoc Uložit pacienta do protišokové polohy! K zabránění zástavy dýchání a činnosti srdce při těžkých anafylaktických reakcích je nutné podat co nejrychleji intramuskulárně adrenalin Autoinjektory – u dětí 0,15 mg u dospělých 0,3 mg v případě potřeby za 5-15 min. opakovat Imunopatologické reakce II. typu (cytotoxický typ přecitlivělosti) • IgG nebo IgM protilátky • Cytotoxicita je způsobena aktivací komplementového systému, mechanismem ADCC nebo opsonizací. • Uplatňuje se u autoimunitních chorob (cytotoxický efekt autoprotilátek), u hemolytických reakcí způsobených protilátkami proti krevním skupinám • Do této skupiny bývá řazen i patogenetický účinek antireceptorových protilátek, např. u myasthenia gravis) Imunokomplexová onemocnění (III. typ imunopatologické reakce) • Jsou způsobena ukládáním imunokomplexů mimo místa jejich normálního metabolismu. • V případě, že imunitní komplexy cirkulují v krvi (malé, rozpustné imunokomplexy někdy při nadbytku antigenu), dochází k jejich ukládání hlavně do stěny cév nebo glomerulů. • Méně často se setkáváme s onemocněními způsobenými imunokomplexy deponovanými v místě svého vzniku (obrovské imunokomplexy při nadbytku precipitujících protilátek). • Aktivací komplementového systému a fagocytujících buněk vyvolávají imunokomplexy lokální zánětlivou reakci. Reakce pozdní (IV., delayed, buněčné) přecitlivělosti Patogeneticky se uplatňují T-lymfocyty ( Th1 a často makrofágy nebo Tc lymfocyty) Příklady chorob, v jejichž patogenezi se uplatňuje buněčný (IV.) typ přecitlivělosti • Kontaktní ekzém (např. IV. typ přecitlivělosti na nikl) • Často přecitlivělost na kovy a různé dentální materiály • Kavitace při tuberkulóze • Sarkoidóza • Některé typy vaskulitid • Autoimunitní choroby v jejichž patogenezi hrají důležitou roli T-lymfocyty (RS) Přecitlivělost IV. typu na nikl Imunodeficitní stavy Jiří Litzman Imunodeficitní stavy • Primární – Následek genetické poruchy – Obvykle závažné, poměrně řídké • Sekundármí – Důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu... – Velmi časté, s výjimkou AIDS a granulocytopenií obvykle mírně probíhající Klinická manifestace imunodeficiencí • Výskyt závažných infekčních komplikací: pneumonie, sinusitidy, meningitidy, abscesy. • Infekce mohou být způsobeny atypickými agens (oportunními patogeny). • Infekce špatně odpovídají na konvenční léčbu. • Zvýšená frekvence banálních infekcí. • Častěji než v běžné populaci se objevují některá nádorová onemocnění. Varovné známky primárních imunodeficiencí • Otitis media čtyřikrát a častěji za rok • Pneumonie alespoň dvakrát do roka • Opakující se infekce hluboko v tkáních nebo na neobvyklých místech (svaly, játra) • Infekce vyvolané oportunními mikroby • Abnormální reakce na živé vakcíny • Neúspěch cílené antibiotické terapie • Rodinná anamnéza Těžký kombinovaný imunodefcit (SCID) Deficit T- i B-lymfocytů SCID, t-GVHR, generalizovaní BCG-itis SCID nejčastější klinické příznaky • Porucha funkce T- i B- lymfocytů • Velmi časný nástup obtíží - první měsíce života • Závažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu • Chronické průjmy, ne vždy lze prokázat etiologické agens. • Kožní infekce, exantémy • Neprospívání i při nepřítomnosti průjmů • V současné době by případy měly být zachyceny neonatálním screenigem (TREC, KREC). Poruchy tvorby protilátek • Projevují se především komplikovanými a častými infekcemi dýchacích cest. • Mohou se objevit i meningitidy nebo průjmy. • Kauzálním agens většiny infekcí jsou opouzdřené baktérie (Haemophilus, Pneumokok..). Běžná variabilní imunodeficience (CVID) • Hypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti. • Dominují příznaky infekcí dýchacích cest opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy. Může dojít k vývinu bronchiektázií a/nebo plicní fibrózy. • Někteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí. • Častý je výskyt autoimunitních chorob - hlavně perniciózní anémie. • Laboratorně nacházíme pokles hladin imunoglobulinů, B- lymfocyty bývají přítomny. Selektivní deficit IgA • Prevalence v naší populaci 1:400 osob. • Většina IgA deficitních osob je zcela bez klinických obtíží. • Klinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku. • Je prokázán i zvýšený výskyt autoimunitních chorob, snad i alergií. • Pozor na výskyt anti-IgA protilátek! T-lymfocytární primární imunodeficity • Většinou v kombinaci s dalšími neimunodeficitními příznaky. • Náchylnost k virovým, mykotickým a mykobakteriálním infekcím. DiGeorgeův syndrom • Frekvence se udává až 1:4000 porodů • Porucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky. • Poruchy vývoje srdce a velkých cév- Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberantní pravá a. subclavia. • Porucha vývoje příštitných tělísek → hypokalcemické křeče. • Porucha vývoje thymu → T-lymfocytární imunodeficit. • Typická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, mikrognacie, hypertelorismus, široké a krátké philtrum. • Diagnóza: mikrodelece 22q11.2 . DiGeorgeův syndrom Deficience komplementového systému • C1-C4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLElike), náchylnost k pyogenním infekcím. • C3-C9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy. Hereditární angioedém • Způsoben deficitem C1 INH • Dominantně dědičný • Dochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci... • Vazoaktivní peptidy (C3a, C5a, ale zejména bradykinin) způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edému. • Klinické příznaky- nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše • Obvyklá léčba otoků – antihistaminika, steroidy.. jsou neúčinné. HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM (HAE) • vrozený deficit C1-INH • C1-INH reguluje - komplement - kinin/kallikrein - koagulační systém • edém postihuje (ataky): - respirační trakt - gastrointestinální trakt - podkoží Poruchy fagocytózy • Manifestací je především sklon ke tvorbě abscesů (případně flegmón). • Ze stomatologický problémů jsou na prvním místě závažné gingivitidy, stomatitidy • Z mikrobů se uplatňují především baktérie a plísně. Další dobře definované imunodeficity • Většinou komplexní vrozené imunodeficity doprovázené dalšími neimunodeficitními příznaky. Léčba primárních imunodefciencí • SCID a další těžké kombinované imunodeficity: transplantace hematopoetických buněk, pokusy o genovou terapii. • Protilátkové imunodeficity: imunoglobulinová substituce • Někdy antibiotická profylaxe Sekundární imunodeficity • Poruchy metabolismu - urémie, diabetes, malnutrice • Iatrogenní vlivy - cytostatika, imunosuprese • Nádorová onemocnění • Virová onemocnění - AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza • Splenektomie • Stres Imunodeficience po splenektomii • Způsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (deficit tuftsinu), snížená tvorba antipolysacharidových protilátek. • Nejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse. • Prevence: očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC. Onemocnění způsobené HIV Způsob přenosu HIV 1. Sexuálně - nechráněným stykem s HIV+ 2. Parenterálně - nitrožilní narkomané, příjemci krve a krevních derivátů 3. Vertikálně - z HIV+ matky na dítě Struktura HIV HIV infikuje: • Lymfocyty T s transmembránovým glykoproteinem CD4 =subpopulace Th • Makrofágy • Některé typy dendritických buněk Buněčné receptory pro HIV • CD4 – vazba na gp120 • CCR5 a CXCR4 – chemokinové receptory (nosiči alely CCR5Δ32 jsou výrazně rezistentnější proti infekci pohlavní cestou a mají při infekci lepší prognózu) Cyklus HIV v napadené buňce Vliv počtu CD4+ lymfocytů na symptolatologiii HIV infekce Klasifikace HIV infekce podle CDC 3 klinické kategorie A asymptomatický průběh B „malé“ oportunní infekce C „velké“ oportunní infekce a jiné stavy definující AIDS Klasifikace HIV infekce podle CDC 3 laboratorní kategorie laboratorní kategorie abs.počet CD4+ podílCD4+ na celk.poč. lymfo v % 1 > 500 > 29 % 2 200-500 14 – 29 % 3 < 200 < 14 % Klinická kategorie A • akutní (primární) HIV infekce • asymptomatická HIV infekce • perzistující generalizovaná lymfadenopatie HIV PRIMOINFEKCE • akutní retrovirový syndrom,primární HIV infekce, syndrom infekční mononukleózy, („mononucleosis-like syndrom“) • 50-70% infikovaných • 2-6 týdnů po expozici Klinická kategorie B • horečka >38,5 st.C déle než měsíc • průjem déle než měsíc • orofaryngeální kandidová infekce • vulvovaginální kandidová infekce (chronická nebo obtížně léčitelná) • herpes zoster recidivující nebo postihující více dermatomů • orální „vlasatá“ leukoplakie Vlasatá leukoplakie na jazyku http://www.intelligentdental.com Klinická kategorie C ( AIDS ) • pneumocystová pneumonie • toxoplazmová encefalitida • ezofageální, tracheální, bronchiální nebo plicní kandidóza • chronický anální herpes simplex nebo herpetická bronchitida, pneumonie nebo ezofagitida • CMV retinitida, generalizovaná CMV infekce • progresivní multifokální leukoencefalopatie • mykobakteriální infekce Klinická kategorie C ( AIDS ) • Kaposiho sarkom • maligní lymfomy (Burkittův, imunoblastický a primární cerebrální lymfom) Kaposiho sarkom Kaposiho sarkom Kaposiho sarkom v ústech https://www.oncologynurseadvisor.com Kaposiho sarkom v ústech Klinická kategorie C ( AIDS ) • HIV encefalopatie • „wasting syndrom“ Wasting syndrome Terapie AIDS • Antiretrovirová – Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy – Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy – Inhibitory HIV proteinázy – Inhibitory fůze – Inhibice integrázy • Profylaxe pneumocystové pneumonie (co- STRATEGIE LÉČBY • HAART - Highly Active Anti Retroviral Therapy • Mega-HAART Diagnostika HIV infekce • Půkaz protilátek – ELISA – Western blott • Průkaz antigenu p 24