Regionalizace imunitního systému
Slizniční imunita
Regionalizace imunitního systému
Periferní oblasti imunitního systému je
možno rozdělit do několika funkčních
oblastí jejichž imunitní odpověď má určité
odlišné charakteristiky.
Nejtypičtějšími kompartmenty imunitního
systému jsou:
– Lymfatické uzliny a slezina
– Imunitní systém sliznic (MALT)
– Kožní imunitní systém
Homing lymfocytů
Řízená migrace a usazování se lymfocytů u
určitých tkáních imunitního systému.
Je závislá na expresi adhezívních molekul
označovaných jako homingové receptory
na lymfocytech.
Na endoteliích cílových tkání jsou
exprimovány příslušné ligandy pro tyto
receptory, označované jako adresiny.
High endotelial venules
Specializované venuly, jsou místem kde
lymfocyty pronikají z krevního oběhu do
stromatu lymfatických uzlin nebo do
slizničního imunitního systému.
Jsou na nich adhezivní molekuly
umožňující vazbu zejména „naivních“
(panenských) T- lymfocytů.
Downloaded from: StudentConsult (on 15 July 2006 09:09 AM)
© 2005 Elsevier
Cirkulace lymfocytů
MALT (Mucous Associated
Lymphoid Tissue)
GALT (Gut Associated Lymphod tissue)
BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue)
Imunitní tkáně systému močového,
genitálního, spojivky, středního ucha….
Prsní žláza
SPOLEČNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM SLIZNIC
Nasopharynx
Plíce
Prsní žláza
Zažívací trakt
Genitourinární trakt
Vena cava
Ductus
thoracicus
Střevo
Tj. stimulace v jedné oblasti MALT vede k odpovědi
i v dalších oblastech MALT
Mléčná žláza
jako součást společného imunitního systému sliznic
Lymfatické
uzliny
Mízovod
Krevní oběh
Sliznice a
žlázy
Mléčná žláza
Peyerovy plaky
Střevo dítěte
Střevo matky
EXPRESE
• enzymy
• transplantační antigeny
• adhezivní molekuly
• receptory pro:
mikroby
cytokiny
polymerní Ig
PRODUKCE
• cytokiny
prozánětlivé
růstové faktory
chemotaktické
• antibiotické peptidy
• mediátory
INTERAKCE SE SLOŽKAMI ADAPTIVNÍ IMUNITY
Epitelové buňky jako integrální součást vrozené
imunity na sliznicích
Epitelové buňky regulují pohyb a funkční zapojení imunitních buněk
Charakteristické rysy GALT
Hlavním imunoglobulinem imunitní
odpovědi je IgA.
Existence zvláštních forem lymfocytů,
zejména tzv. intraepiteliálních lymfocytů.
Podání antigenu orální cestou vede často k
indukci imunitní tolerance.
Downloaded from: StudentConsult (on 20 July 2006 11:29 AM)
© 2005 Elsevier
Tvorba sekrečního IgA
Vlastnosti a funkce sekrečního IgA
1. Odolnost vůči proteolytickým enzymům
2. Neutralizace toxinů, virů a enzymů
3. Inhibice adherence mikroorganismů k epiteliím
4. Zábrana průniku antigenu a mikrobů
ORÁLNÍ TOLERANCE
inhibice systémové imunity následující po perorálním
podání antigenu (proteinu)
Ustavení tolerance: 5-7 dní po orální aplikaci
Trvání: několik měsíců
Fyziologicky: tolerance k antigenům potravy
Komensální (normální) mikroflora
~ 1014 bakterií, ~ 1000 druhů
~ 50% nekultivovatelných
složitý ekosystém
součást přirozené imunity sliznic a kůže
vzájemné interakce mikroorganismů
kompetice-kolonizační resistence, produkce bakteriocinů …
interakce s makroorganismem: symbiosa, komensalismus,
pathogenita, účast v metabolismu hostitele (fysiologické
funkce)
modulace imunity
Rozmanitost mikroorganismů v lidském
těle
OTU, operational taxonomic unit.
Imunologické mechanismy vagíny
(a ektocervixu)
Skvamózní epitel s těsnými spoji.
Význam fyziologické flóry, predominantně Lactobacilly.
Udržují pH. Produkují antimikrobiální peptidy.
APC – v epiteliální vrstvě Langerhansovy buňky, hlouběji
makrofágy a dendritické buňky.
Lymfatická podslizniční tkáň není vyvinuta. K prezentaci
antigenů lymfocytům dochází v lymfatických uzlinách. za
fyziologických okolností je T-i B-lymfocytů velmi málo.
Významnou část tvoří gd T-lymfocyty.
Časté jsou NK buňky a jiné ILC buňky.
Imunologické aspekty endometria
Velmi “nestabilní prostředí“ dané menstruačním cyklem.
Pravděpodobně bez fyziologické mikroflóry
Počty T-lymfocytů jsou během cyklu téměř stabilní, častěji
se jedná o CD8+ lymfocyty, ty ale mají snížené cytotoxické
vlastnosti. Zvýšený je i počet T-reg lymfocytů.
Významnou složkou jsou ILC, včetně NK buněk. Jejich
počet stoupá při ovulaci a zvýšený počet přetrvává v
těhotenství. NK bb mají malou cytotoxickou aktivitu
produkují angiogenní a trofoblat přitahující faktory.
Mechanismy obrany proti infekcím
Jiří Litzman
Faktory ovlivňující tíží
klinických příznaků infekce
Faktory mikroorganismu
– Dávka
– Virulence
– Cesta vstupu
Faktory pacienta
– Integrita nespecifických bariér
– Kompetence specifického imunitního systému
– Genetické vlivy
– Primární nebo sekundární reakce
– Současná jiná infekce
Imunitní mechanismy obrany
proti virovým infekcím
– Nespecifická imunita
» Interferony ( a a b)
» Přirození zabíječi (NK buňky)
» Receptorům podobné struktury v sekretech
– Specifická imunita
» Protilátky - neutralizace extracelulárních virů
» Tc lymfocyty - eliminace virem infikovaných buněk
Mechanismy obrany virů proti
imunitnímu systému
– Antigenní varianty
» antigenní drift - malé změny
» antigenní shift - výrazná změna antigenního složení
– Dlouhodobé přežívání v hostiteli
» Persistence viru (např. virus hepatitidy B)
» Virová latence - virový genom přežívá uvnitř buňky,
nedochází však k expresi virových částic (např. virus
herpes simplex)
» Transformace buňky
– Imunosupresivní působení viru
Postižení organismu způsobené
imunitní reakcí na viry
Autoimunitní fenomény: hemolytická anémie
indukovaná EBV, autoimunitní hepatitis po
infekci HBV.
Imunokomplexové postižení: HBV, některé
vaskulitidy.
Tc - mediované postižení: spalničky
(exantém), coxackie viry (myokarditida).
Mechanismy obrany proti
bakteriálním infekcím
– Nespecifická imunita
» mechanické bariéry
» fagocytující buňky
» komplementový systém, klasická i alternativní cesta
– Specifická imunita
» protilátky - opsonizují, aktivují komplementový
systém, neutralizují toxiny
» T-lymfocyty - zejména proti nitrobuněčným
baktériím
Mechanismy ochrany baktérií
proti imunitnímu systému
– Antifagocytární mechanismy: produkce toxinů,
antifagocytární pouzdra
– Inhibice komplementového systému: M-protein Str.
pyogenes, E. coli, N. meningitidis
– Antigenní varianty - Borrelia recurrentis
– Proteázy hydrolyzující IgA - Neisserie,
Haemophilus spp.
– Sekvestrace v avaskulárních prostorech- Salmonella
typhi ve žlučníku
– Intracelulární parazitismus
– L-formy baktérií
Poškození organismu způsobené
imunitní reakcí proti baktériím
Indukce autoimunity
– Zkřížená reaktivita bakteriálních
a tělových antigenů - revmatická horečka
– II. typ přecitlivělosti - autoimunitní hemolytická
anémie při mykoplasmové infekci
– HSP - indukce RA mykobaktériemi?
– Superantigeny (Streptokoky, Stafylokoky)
Imunokomplexové postižení (postreptoková
glomerulonefritida)
IV. typ přecitlivělosti - kavitace při TBC
Imunita proti mykotickým infekcím
Většinou se jedná pouze o oportunní patogeny,
hluboké mykózy se objevují pouze u výrazně
imunodeficitních pacientů. U imunokompeteních
osob nacházíme pouze povrchové mykózy.
Uplatňuje se zejména správná funkce
fagocytujících buněk a T-lymfocytů.
Protilátky jsou tvořeny, jejich průkaz může mít
diagnostický význam. Nemají ale větší protektivní
význam.
Možnosti ovlivnění imunitní
reaktivity
Základní imunomodulační
přístupy
Imunosuprese: antigen-nespecifické snížení imunitní
reaktivity
Imunopotenciace, imunostimulace: antigen-nespecifické
zvýšení imunitní reaktivity
Indukce imunitní tolerance: vyvolání antigen- specifické
neodpovídavosti
Vakcinace (umělá aktivní imunizace): indukce antigenspecifické
imunitní odpovědi a paměti
(Umělá) pasívní imunizace: přenesení chybějících
protektivních protilátek
Imunizace
Aktivní nebo pasivní
Přirozená nebo arteficiální (umělá)
Aktivní imunizace
= vakcinace
Pasivní imunizace
Rychlost nástupu Opožděná Okamžitá
Délka účinnosti Dlouhodobá Krátkodobá
(maximálně týdny)
Použití Dlouhodobá
profylaxe
Terapie, krátkodová
profylaxe
Umělá imunizace
Aktivní umělá imunizace
= vakcinace
Protilátková odpověď po první
a opakované imunizaci
Secondary antibody responsePrimary antibody
response
IgM
IgG
Firstexporsure
Serumantibodytiters
Weeks
Secondexposureto
antigen
Autran B., et al.: Science 2004; 305: 205-208
Následky dětské poliomyelitidy
Novorozenecký tetanus
Železné plíce
Vliv očkování na výskyt infekčních onemocnění v USA
Ten Great Public Health Achievements in the
20th Century (CDC)
•Vaccination to reduce epidemic diseases
•Improved motor vehicle safety.
•Safer workplaces
•Control of infectious diseases
•Decline in death from cardiovascular disease
•Food Safety
•Improvements in maternal and child health
•Family planning
•Fluoridation of drinking water
•Reductions in prevalence of tobacco use
WHO: top 10 threats to global health
in 20191. Air pollution and climate change
2. Noncommunicable diseases (NCDs)
3. Global influenza pandemic
4. Fragile and vulnerable settings
5. Antimicrobial resistance
6. Ebola and other high-threat pathogens
7. Weak primary healthcare
8. Vaccine hesitancy
9. Dengue
10. HIV
Vakcíny první generace
Atenuované mikroby: spalničky, zarděnky, příušnice, rotaviry,
varicella, BCG (proti TBC), poliomyelitis, cholera, žlutá zimnice
Obvykle výborná imunogenicita, nebezpečí reverze patogenicity
Inaktivované mikroorganismy: poliomyelitis, vzteklina, hepatitis
A, klíšťová encefalitida, cholera, mor, dříve pertusse, pokusy o
vakcinaci proti SAR-Cov2
Vzhledem k horší imunogenicitě jsou nutné opakovaná očkování.
Vakcíny druhé generace
Využívají imunogenní části mikrooganismů získané přímo z mikrobů nebo
rekombinantními mechanismy
Toxoidy: tetanus, záškrt
Podjednotkové :chřipkové vakcíny, pertusse, Novavax (anti SARS-Cov_2)
Polysacharidové – buď „nativní“ – špatná imunogennost, hlavně v prvních 2
letech života, nebo konjugované na proteinobé nosiče (např. tetanický nebo
difterický toxoid): Heamophilus influenzae B (konjugovaná), Meningococcus
(konjugované i nekonjugované ), Pneumococcus (konjugovaná)
Rekombinantní: hepatitis B
Virus-like particles (neobsahují DNA): papilomaviry
Vektorové vakcíny – genet. informace o antigenech je vnesena rekombinantní
technologií do virů (neschopných se v lidském těle množit) – ani COVID
vakcíny firem Astra-Zeneca, Johnson & Johnson
Virový vektor
DNA
Uvolněný protein
Golgiho aparát
Jádro
Adenovirová vektorová vakcína
RNA vakcíny
RNA pro syntézu protektivních virových antigenů
je vnesena do buněk, ty krátkodobě produkují
virové proteiny.
Schválené EMA: Comirnaty (Pfizer-BioNTech),
Moderna,
Science for Society 2021 43
RNA vakcína
Golgiho aparát
Jádro
mRNA vakcína Lipidový obal
mRNA
Protein
Protein
Ribosom
CD8+
T-lymfocyt
HLA-I komplex
CD4+
T lymfocyt
HLA-II antigen
Pasivní umělá imunizace
Principem je dodání specifických protilátek
chránících proti rozvoji onemocnění nebo
léčících onemocnění.
Je používána zejména u infekčních chorob
nebo onemocnění způsobených toxiny.
Účinek je „okamžitý“ ale krátkodobý.
Nedochází ke vzniku specifické imunitní
paměti.
Antiséra používaná v lidské medicíně
Antibakteriální: tetanus (liské), botulismus (koňské),
antigangrenózní (koňské), záškrt (koňské)
Protivirová: hepatitida B (lidské), vzteklina (koňské),
varicella-zoster (lidské), CMV (lidské),
Proti hadím a pavoučím jedům (koňská)
Anti Rh (lidské)
Monoklonální protilátky používané k
pasivní antimikrobiální imunizaci
Řada preparátů namířených proti viru SAR-Cov-2 –
terapie i profylaxe
Monoklonální protilátka namířená proti RS viru
(palivizumab) je podávána výrazně nedonošeným (a
dalším ohroženým) dětem jako profylaxe.
Terapeutický efekt nemá.
Nespecifické imunoglobulinové
preparáty
Extrakcí etanolem je možno z plazmy získat
imunoglobulinou frakci – jako 16% roztok je
označován jako „normální imunoglobulin“.
Obsahuje zejména IgG, stopy dalších tříd jsou
terapeuticky zanedbatelné.
Další manipulací (odstranění polymerů IgG) je
možno získat deriváty k intravenóznímu podání.
Nově jsou používány i imunoglobuliny pro
subkutánní léčbu.
V současné době jsou výhradně používány
preparáty intravenózní a subkutánní.
Využití nespecifických
imunoglobulinových derivátů - I
Substituce defektní tvorby protilátek
u nemocných s primárními nebo sekundárními
hypogamaglobulinémiemi.
Vždy se jedná pouze o substituci IgG! Ostatní třídy
imunoglobulinů nejsou v používaných preparátech v
terapeuticky významných koncentracích přítomny (jsou
aktivně odstraňovány).
Vždy se jedná o dlouhodobou léčbu, u nemocných s
primárními hypogamaglobulinémiemi o léčbu
celoživotní.
Využití nespecifických
imunoglobulinových derivátů - II
Vysoké dávky intravenózních preparátů se používají
jako protizánětlivá a imunosupresívní léčba u
závažných autoimunitních zánětlivých chorob.
Mechanismus je komplexní (inhibice fagocytózy,
tlumení funkce B-lymfocytů, zásah do regulačních
funkcí T-lymfocytů).
Účinnost je variabilní a ne vždy přesně predikovatelná.
Jednoznačnou indikací je Kawasakiho choroba. U
imunitní trombocytopenické purpura (ITP), pokud
není možno použít jiné přístupy.
Pro použití imunoglobulinů v prevenci potratů
nejsou dostatečně jasné důkazy. Nejedná se o
obecně uznávanou indikaci.
Imunosupresivní léčba
Antigen-nespecifické snížení imunitní odpovídavosti.
Indikována především u autoimunitních chorob, vaskulitid a u
pacientů po transplantacích.
Výjimečně používána u těžkých alergických chorob nebo u
onemocnění způsobených nadměrnou aktivací
T-lymfocytů (psoriáza).
Léčba vždy vede k sekundárnímu imunodeficitu - náchylnosti
k infekcím a častějšímu výskytu malignit, zejména
lymfatického systému.
Ke snížení výskytu vedlejších reakcí se obvykle používá
kombinovaná léčba.
Antiproliferativní imunosupresiva
Antagonisté kyseliny listové - metotrexat
Alkylační látky - cyklofosfamid
Purinové analogy- azathioprin
Inhibitory inosinmonofosfát dehydrogenázy mykofenolát
mofetil
Imunusupresiva zasahující do
metabolismu IL-2
Kalcineurinové inhibitory: Blokují funkci
Ca 2+-dependentního kalcineurinu, tím blokují
aktivaci NF-AT. Nedojde k derepresi genu pro
IL-2.
– Cyklosporin A- vazba na cyklofilin
– Tacrolimus vazba na FK 506 BF
Sirolimus (Rapamycin) - blokuje přenos signálu
z IL-2, též se váže na FK 506 BF.
Glukokortikoidy jako imunosupresiva
Imunosupresivně působí především vysoké dávky (0,5-1 mg
Prednisonu/kg/den). Nižší dávky mají pouze protizánětlivý
efekt.
Mechanismy účinky:
– Snížená produkce cytokinů (IL-1, TNF-a, IL-2)
– Snížení exprese adhezivních molekul
– Inhibice exprese HLA-II
– Inhibice fosfolipázy A2 v granulocytech - blok tvorby metabolitů kyseliny
arachidonové.
Vedlejší činky: redistribuce tuku, vznik vředové choroby,
steroidní diabetes, hypertenze, poruchy růstu dětí, hypokalémie,
osteoporóza, katarakta, psychózy....
Využití monoklonálních protilátek v léčbě
autoimunitních a zánětlivých chorob
Imnosupresivní léčba:
– Anti-CD3 (dnes už vyjímečně)
– Anti-CD20
– Anti-CD52
Protizánětlivá léčba
– Blokáda prozánětlivých cytokinů:
» Anti –TNF-a, IL-6, IL-1
– Blokáda adhezivních molekul:
» Anti-integrin a4b1 (léčba roztroušené mozkomíšní sklerózy)
» Anti-CD11a (léčba psoriázy)
Protialergická léčba
– anti-IgE
Imunopotenciační léky
Onkologická léčba:
Imunostimulací cytokiny – hlavně IL-2, IFN-a,g
Blokáda imunosupresivně působících T-lymfocytárních check-pointů –
nyní zejména blokáda PD-1 a CTLA-4 .
Léčba pacientů s různými klinickými příznaky imunodeficitu(časté, závažné
infekce), obvykle u pacientů bez průkazu jasného laboratorního
imunodeficitu
Bakteriální „imunomodulátory“: Broncho-vaxom,
V ČR a SR používán dialyzát lidských leukocytů („transfer faktor“)
Mnoho dalších „potravinových doplňků“, kterým ale chybí klinický
průkaz účinnosti (stejně jako některým látkám výše uvedeným)