Reprodukce je biologický proces, při kterém organismy vytvářejí nové jedince stejného druhu. Je to klíčová vlastnost života, která umožňuje pokračování existence druhů. Definice dle Americké společnosti reprodukční medicíny (ASRM) --- neschopnost dosáhnout úspěšného těhotenství na základě lékařské, sexuální a reprodukční anamnézy pacienta, věku, fyzických nálezů, diagnostického testování nebo jejich kombinace --- potřebu lékařského zásahu, včetně, ale nikoli výhradně, použití dárcovských gamet nebo dárcovských embryí k dosažení úspěšného těhotenství, ať už individuálně nebo s partnerem u pacientů, kteří mají pravidelný, nechráněný pohlavní styk a nemají žádnou známou příčinu naznačující sníženou reprodukční schopnost u kteréhokoli z partnerů, by se vyšetření mělo zahájit po 12 měsících, pokud je ženské partnerce méně než 35 let, a po 6 měsících, pokud je jí 35 let nebo více reprodukční medicína je lékařský obor zaměřený na diagnostiku, léčbu a prevenci problémů souvisejících s reprodukcí zabývá se otázkami plodnosti, neplodnosti, hormonálních poruch, těhotenství a plánování rodiny reprodukční medicína propojuje gynekologii, endokrinologii, urologii, genetiku a imunologii, aby zajistila komplexní péči o pacienty s cílem zlepšit jejich reprodukční zdraví a kvalitu života interdisciplinární obor medicíny a biologie, který se zaměřuje na interakce mezi imunitním systémem a reprodukčním systémem oplodnění → implantace embrya → těhotenství → porod NESCHOPNOST OTĚHOTNĚNÍ NESCHOPNOST DONOŠENÍ PLODU (OPAKOVANÉ POTRATY) Těhotenství je unikátní biologický proces, při kterém tělo matky toleruje plod, který je z genetického hlediska zčásti „cizí“ (obsahuje DNA od otce). Imunitní systém matky hraje klíčovou roli v tom, aby těhotenství proběhlo úspěšně. Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). postimplantační decidua obsahuje celou řadu imunitních buněk vrozené i adaptivní imunitní odpovědi 70 % leukocytů tvoří NK buňky 20-25 % makrofágy 1,7 % dendritické buňky 3-10 % T lymfocyty velmi malá množství B lymfocytů (dříve se myslelo, že B lymfocyty nejsou přítomny) přítomnost těchto imunitně aktivních buněk podporovala teorii, která byla poprvé vyslovena sirem Peterem Medawarem TEORIE SEMIALOGENNÍHO ŠTĚPU implantující se blastocysta je semialogenní štěp, který je schopný vyvolat imunitní odpověď matky, která může vést k její rejekci tato rozvíjející imunitní odpověď měla vysvětlit přítomnost buněk imunitního systému v decidui Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). potraty nebo předčasné porody byly dávány do souvislosti se selháním těchto imunosupresivních procesů, což mělo vést k odhojení fetálně-placentární jednotky ↓ fetálně-placentární jednotka obsahující cizí paternální antigeny je v kontinuálním antagonismu s mateřským imunitním systémem, a tudíž že úspěšná implantace blastocysty a její další vývoj do plodu neustálé suprese imunitního systému matky Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). dříve na těhotenství aplikovány přístupy transplantační imunologie a terapeutické přístupy k udržení imunosuprese k provedení orgánových transplantací ↓ předpoklad, že konstantní imunosuprese je zásadní k udržení těhotenství byla několikami studiemi prokázaná za nesprávnou ↓ delece imunitních buněk v místě implantace blastocysty a inhibice klíčových signalizačních drah jako je FAS/FASL jsou velmi zásadní k udržení těhotenství a mohou vést k potratům Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). specifická delece deciduálních NK buněk → snížení cévního zásobení endometria a tím zábrana invazi trofoblastu specifická delece deciduálních dendritických buněk → nesprávná tvorba deciduy a špatné cévní zásobení endometria, které zhoršují implantaci blastocysty přítomnost buněk imunitního systému v decidui je zásadní pro normální vývoj těhotenství → buňky imunitního systému se nedostávají do decidui v odpovědi ne na přítomnost cizorodého paternálního antigenu, ale jejich úlohou je uplatnit se v implantaci a udržování fyziologického těhotenství Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). Collins et al prokázali, že imunitní odpověď deciduálních dendritických buněk a T lymfocytů vůči fetálnímu alograftu se velice liší od odpovědi dendritických buněk a T lymfocytů u orgánových transplantací Orgánové transplantace → přímá alorekognice antigenu, u které dendritické buňky dárce prezentují dárcovské antigeny T lymfocytům příjemce Těhotenství → nepřímá alorekognice antigenu, u které dendritické buňky hostitele prezentují fetální antigeny T lymfocytům hostitele, což je navíc doprovázeno nižší úrovní antigenní prezentace Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). Srovnání antigenní prezentace u transplantací, nádorů a počátku těhotenství imunitní reakce dendritických buněk a T lymfocytů během těhotenství více odpovídají procesům vedoucím k navození tolerance než procesům T-buněčné aktivace v kontextu navození rejekce u orgánových transplantací ↓ zatímco úspěšná transplantace vyžaduje konstantní imunosupresi, úspěšné těhotenství potřebuje robustní, dynamickou a responsivní imunitní odpověď navození tolerance v úvodu těhotenství je třeba k úspěšné implantaci blastocysty, ale úspěšnost těhotenství záleží také na schopnosti imunitního systému bránit matku a plod proti vnějším vlivům Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). invadující blastocysta do mateřské decidui → paralela přijetí mikrometastáz z primárního do sekundárního orgánu ↓ proces proliferace, migrace a invaze včetně potřeby revaskuĺarizace a implantace do místa dalšího vývoje má mnoho společného s tvorbou metastáz navíc zánětlivé a imunologické procesy, které se objevují během těhotenství mají mnoho společného s procesy asociovanými s progresí nádorového bujení Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). Během první fáze implantace blastocysty, která je známá jako apozice (krok 1), dochází k volné interakci mezi blastocystou a epitelem endometria. Během připojení (krok 2) dochází k mnohem silnější interakci mezi blastocystou a epitelem, která je zprostředkována adhezními molekulami. Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). Během invaze (krok 3) pronikají buňky trofoblastu povrchovým epitelem a invadují do stromatu dělohy. Trofoblastové buňky pokračují v proliferaci a pronikání endometriem, přičemž se diferencují na nový typ buněk známý jako syncytiotrofoblast. Zánětlivé reakce (krok 4) jsou pozorovány u metastatických implantátů i během implantace blastocysty. Zánět v místě implantace podporuje angiogenezi, přestavbu tkáně a nábor makrofágů k odstranění apoptotických buněk. Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). implantace a placentace PROZÁNĚTLIVÝ STAV fetální růst PROTIZÁNĚTLIVÝ STAV porod PROZÁNĚTLIVÝ STAV uchycení blastocysty do sliznice dělohy a následná tvorba placenty je spojena s destrukcí a následnou restrukturalizací deciduy invazivním trofoektodermem → tkáňové poškození a následná úprava ↓ v místě implantace se vyskytují prozánětlivé cytokiny (IL-6, IL-8, IL-15, GM-CSF, CXCL1, CCL4, osteopontin a TNF), které produkují stromální buňky endometria a infiltrující imunitní buňky prozánětlivé prostředí a lokální zánět je zásadní pro receptivitu mateřské deciduy a pro úspěšnou implantaci a ranou placentaci lokální zánět děložní sliznice → úspěšná implantace ↓ transfer adhezivních molekul na povrch epiteliálních buněk děložní sliznice a exprese nových adhezivních molekul odstranění mucinu pokrývajícího epitel lumenu dělohy, které brání uchycení blastocysty zvýšení afinity adhezivních molekul děložního epitelu (např. L-selektinu) reorganizace adhezivních molekul v apikální povrchu epitelu lumen, aby bylo dosaženo uchycení blastocysty po úspěšném uchycení blastocysty následují období rychlého fetálního růstu a vývoje ↓ matka, placenta a plod fungují v symbióze převažuje Th2 cytokinové protizánětlivé prostředí nejdelší období těhotenství (od 13. týdne do 27. týdne) prozánětlivé signály v tomto období (např. infekce) mohou znamenat potrat nebo předčasný porod na udržení protizánětlivého stavu se podílí deciduální makrofágy, deciduální NK buňky a regulační T lymfocyty deciduální makrofágy mají M2-like fenotyp asociováno s tkáňovou obnovou během invaze trofoblastu a placentárních růstem ↓ díky vysoké fagocytární kapacitě deciduální makrofágy efektivně odstraňují umírající buňky trofoblastu, což snižuje riziko uvolnění paternálních antigenů, které by mohly spustit imunitní odpověď namířenou proti plodu na udržení protizánětlivého stavu se podílí deciduální makrofágy deciduální NK buňky regulační T lymfocyty Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). konvekční NK buňky (pNK; přítomné v periferní krvi) 2 subtypy: CD3-CD56dimCD16+ a CD3-CD56brightCD16CD3-CD56dimCD16+ (90−95 %) → potentní cytotoxický účinek CD3-CD56brightCD16- → produkce řady cytokinů, slabá cytolytická aktivita tkáňově rezidentní NK buňky (trNK; např. játra, ledviny, kůže, uterus) CD56bright deciduální NK buňky (dNK; speciální typ trNK, které se vyskytují v endometriální deciduální tkáni) → mnoho unikátních fenotypových a funkčních charakteristik v porovnání s pNK a trNK Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. deciduální NK buňky se liší od periferních NK buněk v jejich fenotypu i funkci deciduální NK buňky CD56bright CD16negative ↓ mají nízkou cytotoxicitu schopné interagovat s CD14+ deciduálními makrofágy indukují tvorbu Treg lymfocytů Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). T regulační lymfocyty hrají ústřední roli v reparaci tkáňového poškození díky jejich protizánětlivým a antiapoptotickým schopnostem ↓ hlavní role v udržování protizánětlivého stavu díky bránění rozvoje imunitní odpovědi proti paternálním antigenům ↓ tomu odpovídá systémová expanze počtu Treg lymfocytů proti paternálním antigenům v časných fázích těhotenství Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). jakmile plod dokončí svůj vývoj, je nutný přechod k prozánětlivému stavu, který je nezbytný pro porod ↓ prozánětlivá signalizační kaskáda přes NF-κB rozbíhá porod a je zásadní pro jeho průběh a dokončení dochází k ní pomocí TLR4 aktivace svými ligandy (surfaktantový protein A tvořený fetálními plícemi a molekula HBGM1 patřící mezi DAMPs, které jsou přítomné ve vysokých koncentracích koncem těhotenství) ↓ vstup imunitních buněk do myometria je zásadní pro kontrakce dělohy, porod dítěte a odloučení placenty těhotenství je proces, který zahrnuje alespoň tři fáze, z nichž každá má jedinečný zánětlivý profil odpovídající jednotlivým stadiím těhotenství ↓ normální prostředí je částečně utvářeno normální mikrobiotou, která však může být narušena vnějšími podněty, jako jsou infekce ↓ úspěch těhotenství tedy ve velké míře závisí na schopnosti imunitního systému udržet rovnováhu v každé konkrétní fázi Mor et al. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol 17, 469–482 (2017). definována dle WHO jako neschopnost početí po dobu 12 měsíců při pravidelném sexuálním styku 2−4 krát týdně bez užívání kontraceptivních metod ↓ předpokládá se, že celosvětově týká 10−15 % párů v reprodukčním věku (60−80 miliónu lidí) přibližně polovina příčin na straně mužů a polovina příčin na straně žen P R I M Á R N Í A S E K U N D Á R N Í I N F E R T I L I T A primární infertilita postihuje ženy, které nikdy předtím neotěhotněly sekundární infertilita postihuje ženy, které v minulosti otěhotněly, ale nedaří se jim otěhotnět znovu žena mladší 35 let → 12 měsíců neúspěšného snažení o potomka → řešení infertility žena věku 35−40 let → 6 měsíců neúspěšného snažení o potomka → řešení infertility žena starší 40 let nebo ženy s nepravidelným menstruačním cyklem nebo jinými rizikovými faktory (endometrióza, záněty pánve, operaci v oblasti pánve, abnormality reprodukčního traktu, známé partnerovy potíže s fertilitou) → řešení infertility ještě dříve ovariální dysfunkce s anovulací (25−35 %) patologie v oblasti vejcovodů (20−25 %) endometrióza (10−20 %) patologie v oblasti dělohy (5−10 %) nevysvětlitelná infertilita (20−30 %) Szamatowicz et al.: Proven and unproven methods for diagnosis and treatment of infertility. Adv Med Sci. 2020 Mar;65(1):93- 96. imunopatologie jako hlavní diagnóza vedoucí k neplodnosti a k potřebě léčby některou z technik asistované reprodukce byla v Národním registru asistované reprodukce ČR zastoupena v roce 2020 necelými 4,4 % https://www.uzis.cz/res/f/008420/asistreprodukce2020.pdf kongenitální urogenitální abnormality (kryptorchidismus) získané urogenitální abnormality (vazektomie) malignity (karcinom varlat) zvýšená skrotální teplota (varikokéla) endokrinní dysfunkce (hypogonadotropický hypogonadismus) genetické abnormality (Klinefelterůc syndrom) imunologické faktory (protilátky proti spermiím) Minhas et al.: EAU Working Group on Male Sexual and Reproductive Health. European Association of Urology Guidelines on Male Sexual and Reproductive Health: 2021 Update on Male Infertility. Eur Urol. 2021 Nov;80(5). Vzhledem k tomu, že proces lidské reprodukce zahrnuje velké množství faktorů, může být využita široká škála testů na zjištění neplodnosti. Některé testy se zaměřují přímo na těhotenství, jiné jsou pouze částečně účinné, zatímco další by neměly být neplodným párům doporučovány. Dne 1. ledna 2017 vydala společnost United Healthcare komerční lékařskou politiku týkající se „Diagnostiky a léčby neplodnosti“ (aktualizovanou v letech 2018 a 2019), která byla podpořena mnoha původními publikacemi – včetně prohlášení Americké společnosti pro reprodukční medicínu (ASRM). V této politice lze najít seznam ověřených a neověřených metod diagnostiky a léčby neplodnosti. UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. následující testy nebo postupy jsou pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti prokázané a medicínsky nezbytné protilátky proti spermiím (ASA) počet antrálních folikulů kryokonzervace spermií, semene nebo embryí pro jednotlivce, kteří podstupují léčbu asistovanými reprodukčními technologiemi nebo kteří plánují podstoupit terapie ohrožující jejich reprodukční zdraví, jako je chemoterapie rakoviny kryoprezervace chirurgicky získaných spermií kryoprezervace zralých oocytů (vajíček) pro ženy, které podstupují léčbu asistovanými reprodukčními technologiemi nebo které plánují podstoupit terapie ohrožující jejich reprodukční zdraví, jako je chemoterapie rakoviny UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. následující testy nebo postupy jsou pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti prokázané a medicínsky nezbytné kryokonzervace nadbytečných embryí nebo v případech, kdy je záměrem zmrazit všechna embrya za účelem volitelného přenosu jednoho embrya genetické testování (mutace genu cystické fibrózy, karyotypizace pro chromozomální abnormality, testování na mikrodelece Y-chromozomu) testování hladin hormonů (Antimülleriánský hormon /AMH/, estradiol, folikuly stimulující hormon /FSH/, luteinizační hormon /LH/, progesteron, prolaktin, testosteron /celkový a volný/, hormon stimulující štítnou žlázu /TSH/) UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. následující testy nebo postupy jsou pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti prokázané a medicínsky nezbytné hysterosalpingografie (HSG) diagnostická hysteroskopie diagnostická laparoskopie s nebo bez chromotubace (test průchodnosti vejcovodů) počet leukocytů ve spermatu ultrazvuk pánve (transabdominální nebo transvaginální) postejakulační analýza moči UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. následující testy nebo postupy jsou pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti prokázané a medicínsky nezbytné ultrazvuk skróta, varlat nebo transrektální ultrazvuk analýza spermatu ultrazvuk dělohy s nebo bez aplikace fyziologického roztoku biopsie varlete vasografie UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. vzhledem k nedostatečným důkazům o účinnosti jsou následující metody neprokázané a nejsou medicínsky nezbytné pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti kultivace embryí společně s jinými buňkami nebo speciálně připraveným prostředím, které napodobuje podmínky dělohy (tato metoda má za cíl zlepšit vývoj embrya a zvýšit šanci na úspěšnou implantaci a těhotenství) počítačem asistovaná analýza spermií (CASA) → (laboratorní technologie využívající počítačový systém ke zhodnocení kvality a charakteristik spermatu) kryokonzervace nezralých oocytů (vajíček), vaječné tkáně nebo varlatové tkáně EmbryoGlue® (obsahuje vysoké koncentrace hyaluronanu (hyaluronové kyseliny) → zvyšuje adhezivní vlastnosti embrya, což pomáhá lepšímu přichycení embrya k děložní sliznici , což je přírodní látka přítomná v lidském těle, zejména v děložní sliznici. UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. vzhledem k nedostatečným důkazům o účinnosti jsou následující metody neprokázané a nejsou medicínsky nezbytné pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti test na vazbu hyaluronanu (HBA) → je laboratorní test používaný k hodnocení zralosti a funkčnosti spermií. Tento test měří schopnost spermií vázat se na hyaluronan (hyaluronovou kyselinu), což je látka přirozeně přítomná v obalu kolem vajíčka (kumulus oophorus) v ženském reprodukčním traktu. in vitro zralení oocytů (IVM) → je metoda asistované reprodukce, při které jsou nezralá vajíčka odebrána z vaječníků a následně dozrávají v laboratorních podmínkách mimo tělo ženy. inhibin B (produkován buňkami granulózy v ovariálních folikulech, především během raných fází menstruačního cyklu (folikulární fáze), slouží jako ukazatel aktivity vaječníků, tedy počtu a kvality vyvíjejících se folikulů, hladina inhibinu B je využívána k hodnocení ovariální rezervy, což je počet a kvalita zbývajících vajíček ve vaječnících) UnitedHeathCare Commercial Medical Policy. Infertility diagnosis and treatment Available at: https://www.uhcprovider.com/content/dam/provider/docs/public/ policies/comm-medical-drug/infertility-diagnosis-treatment.pdf; 2017. vzhledem k nedostatečným důkazům o účinnosti jsou následující metody neprokázané a nejsou medicínsky nezbytné pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti postkoitální test penetrace cervikálního hlenu test na reaktivní kyslíkové formy (ROS) → měří hladinu reaktivních kyslíkových radikálů ve vzorku spermatu (např. peroxid vodíku, superoxid nebo hydroxylové radikály), které mohou při nadměrné koncentraci poškozovat buňky, včetně spermií test akrozomální reakce spermií → diagnostický test, který hodnotí schopnost spermií podstoupit akrozomální reakci, což je klíčový proces při oplodnění vajíčka. Tato reakce umožňuje spermiím uvolnit enzymy, které jim pomáhají proniknout obalem vajíčka (zona pellucida) a oplodnit ho. test kapacitace spermií → kapacitace je série biochemických změn, které se dějí v spermii po jejím vstupu do ženského reprodukčního traktu: změna permeability membrán pro ionty (klíčové pro akrozomální reakci), vyšší pohyblivost spermií), aktivace enzymů potřebných pro průnik průnik do vajíčka (klíčové pro akrozomální reakci) Szamatowicz et al.: Proven and unproven methods for diagnosis and treatment of infertility. Adv Med Sci. 2020 Mar;65(1):93- 96. vzhledem k nedostatečným důkazům o účinnosti jsou následující metody neprokázané a nejsou medicínsky nezbytné pro diagnostiku nebo léčbu neplodnosti testy integrity/fragmentace DNA spermií [např. test struktury chromatinů spermií (SCSA), test elektroforézy na jedné buňce (Comet), test dUTP značení konečného štěpení (TUNEL), test disperze chromatinů spermií (SCD) nebo test dekomprese DNA spermií™ (SDD) testy penetrace spermií testování děložní/endometriální receptivity léčby ke zlepšení děložní/endometriální receptivity (např. imunoterapie, škrábání endometria, dilatace děložní tepny) Szamatowicz et al.: Proven and unproven methods for diagnosis and treatment of infertility. Adv Med Sci. 2020 Mar;65(1):93- 96. sterilita, stav po neúspěchu dvou a více embryotransferů kvalitních embryí sterilita u žen s již známou diagnózou poruchy imunity (např. systémové a orgánové autoimunity, klinicky manifestní imunodeficience, léčené malignity) stav po dvou časných potratech nebo po jedné těhotenské ztrátě v pokročilé graviditě anamnestický údaj o těhotenské komplikaci v předchozí graviditě (nitroděložní růstová retardace plodu, nitroděložní úmrtí plodu, preeklampsie, syndrom HELLP) Malíčková et al.: Current possibilities of diagnostics and treatment of immunological causes of female infertility. Cas Lek Cesk. 2021 Winter;160(1):5-13. v poslední době nabývá vyšetření imunitního systému v reprodukci na významu zejména u pacientek s opakovanými potraty (RPL) opakovaným selháváním implantace (RIF) nevysvětlitelnou neplodností (UI) současná guidelines nezařazují imunologické vyšetření do algoritmu diagnostiky opakovaného selhání implantace a nevysvětlitelnou neplodností s výjimkou opakovaných potratů (vyloučení antifosfolipidového syndromu) imunitní dysregulace může stát za 20%−30% příčin neplodnosti Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDROM CELIAKIE AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY vyloučení přítomnosti dalších autoimunitních onemocnění Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. autoimunitní onemocnění způsobené cirkulujícími autoprotilátkami, které rozpoznávají fosfolipidy na povrchu buněk a proteiny vázající fosfolipidy → výsledkem je zvýšené riziko trombotických událostí, morbidit těhotenství a různých dalších autoimunitních a zánětlivých komplikací ↓ vyskytuje se až u 1/3 pacientů se SLE, ale může se vyskytovat také jako primární APS bez vazby na jiné autoimunitní onemocnění ↓ prevalence 40−50 případů na 100 000 obyvatel incidence 1−2 případy na 100 000 obyvatel Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. asntifosfolipidový syndrom je jednou z hlavních příčin opakovaných potratů, přičemž ženy s APS mají vyšší riziko ztráty těhotenství, zejména v druhé polovině těhotenství ↓ potraty mohou být způsobeny tím, že antifosfolipidové protilátky mohou poškodit krevní cévy v placentě, což může vést k ischemii a následnému odmítnutí plodu Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. ANTIFOSFOLIPIDOVÉ PROTILÁTKY (APA) antikardiolipinové protilátky (ACLA) protilátky proti β2-glykoproteinu 1 (B2GPI) lupus antikoagulans (skupina protilátek, které cílují na fosfolipidy, které jsou součástí buněčných membrán, a na fosfolipid-vázající proteiny → prodloužení fosfolipidově závislého testu srážlivosti (např. aPTT), důkazy o inhibičním účinku v plazmě pacienta (např. míchání s normální plazmou neopravilo prodloužený čas srážení, jak by se očekávalo u jednoduchého deficitu faktoru), důkazy, že inhibiční aktivita může být potlačena přidáním nadměrného množství fosfolipidů) Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. NK buňky hrají klíčovou roli v maternofetální toleranci a hrání plod před rozvojem infekčních komplikací uterinní NK buňky hrají kritickou roli v udržení těhotenství → regulace placentární invaze a tvorby maternálních cév ↓ ženy s neúspěšným embryotransferem (ET) měly signifikantně vyšší počet periferních NK buněk než ženy s úspěšným ET cytotoxicita NK buněk byla v době ET signifikantně nižší u úspěšně otěhotnělých žen v porovnání s ženami s neúspěšným ET nebo následným potratem Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. zona pellucida → extracelulární matrix kolem oocytu tvořena 4 typy glykoproteinů a produkována oocytem v průběhu oogeneze ↓ protilátky proti ZP (AZPAb – anti-zona pellucida antibodies) brání vstupu spermie do vajíčka při přirozené nebo umělé fertilizaci ↓ Indikace stanovení → opakované mikroaborty, opakovaně neúspěšné embryotransfery a endometrióza stanovení metodou ELISA (výskyt AZPab cca v 5 % případů) Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. heterogenní skupiny protilátek namířených proti různým strukturám ovaria (folikulárním strukturám, membrana granulosa, buňkám theca folliculi interna nebo buňkám žlutého tělíska) ↓ možnost ovariálního poškození či dysfunkce a snížení ovariální rezervy a upozorňuje na vhodnost vyšetření dalších orgánově specifických či nespecifických autoimunitních onemocnění ↓ přítomnost není důvodem pro paušální imunointervenční léčbu stanovení metodou ELISA nebo NIF (výskyt cca v 4 % případů) Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. mohou být zodpovědné za některé případy mužské infertility snižují schopnost přirozeného početí i úspěšnost technologií asistované reprodukce ↓ interpretace jejich přítomnosti ve vztahu k fertilitě je obtížná chybí standardizace metodik jejich měření a údaje o jejich prevalenci v běžné zdravé populaci Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. protilátky proti spermiím jsou detekovány v séru mužů i žen, seminální tekutině volně nebo vázané na spermiích a v sekretech reprodukčního tlaku žen IgG anti-spermatické protilátky → predominance v séru IgA anti-spermatické protilátky → predominance v slizničních sekretech (cervikální hlen, seminální plazma) ↓ oba typy protilátek se mohou vázat na povrchové antigeny spermií někteří autoři se domnívají, že IgA protilátky mohou mít větší vliv na potíže s fertilitou, i když mnoho studií testuje jen IgG Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143. Malickova et al.: Současné možnosti diagnostiky a léčby imunologických příčin ženské neplodnosti. Čas. Lék. čes. 2021; 160: 5-13 mechanismus účinku prednisolonu není objasněn → inhibice plaentárních tkáňových Th1 cytokinů, která vede ke zvýšení Th1/Th2 poměru Na jedné straně existují studie podporující účinnost kortikoidů … Abdolmohammadi-Vahid et al.: Novel immunotherapeutic approaches for treatment of infertility. Biomed Pharmacother. 2016 Dec;84:1449- 1459. Robertson et al.: Corticosteroid therapy in assisted reproduction - immune suppression is a faulty premise. Hum Reprod. 2016 Oct;31(10):2164-73. … na druhé straně aktivace imunitního systému s kontrolovaným zánětem je nezbytná pro implantaci embrya a pokračování těhotenství a potlačení imunitní funkce pravděpodobně narušuje implantaci a ohrožuje vývoj placenty u většiny žen Imunitní buňky podporují receptivitu endometria tím, že zvyšují schopnost přichycení, stimulují remodelaci cév a vytvářejí imunitní toleranci. podávání glukokortikoidů může být spojeno jak s pozitivními, tak s negativními účinky na plodnost a těhotenství, pravděpodobně v závislosti na imunitních parametrech jednotlivých žen Robertson et al.: Corticosteroid therapy in assisted reproduction - immune suppression is a faulty premise. Hum Reprod. 2016 Oct;31(10):2164-73. glukokortikoidy nejsou doporučovány ženám s opakovanými potraty nebo opakovanými selháními IVF, pokud nejsou přítomny autoimunitní protilátky podávání glukokortikoidů při absenci autoimunity nezlepšuje míru implantace a představuje riziko pro zdravý výsledek těhotenství k jednoznačnému určení, zda a které specifické podskupiny žen mohou reagovat na léčbu glukokortikoidy, jsou zapotřebí klinické studie s dostatečnou statistickou silou a komplexní analýzou imunitních parametrů endometria podávání IVIG/SCIG léčby v reprodukční imunologii je kontroverzní užíváno off label při opakovaném selhávání implantace chybí randomizované kontrolní studie reprodukční imunologie je poměrně mladý obor nacházející se na pomezí reprodukční medicíny a klinické imunologie přispívá k detekci nesprávné funkce složek nespecifické i specifické humoralní i buněčné imunity, které ve svém důsledku mohou negativně ovlivnit schopnost početí a donošení dítěte stále chybí dostatek znalostí ohledně úlohy imunitních mechanismů v reprodukčních pochodech Kwak-Kim et al.: The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertility and Sterility. 2022 Jun;117(6):1132-1143.