Farmakologie CNS a periferního nervového systému. Farmakologie endokrinního systému. Co zahrnuje farmakologie CNS a periferního NS • Látky ovlivňující vegetativní NS • Lokální anestetika • Myorelaxancia (centrální, periferní) • Celková anestetika • Psychofarmaka • Analgetika Látky ovlivňující vegetativní NS sympatikus X parasympatikus Ach je hlavním mediátorem preganglionální úrovně a parasympatiku, NA postgangliovým sympatiku Výjimky: - potní žlázy - dřeň nadledvin Funkce sympatického NS jsou zprostředkovány adrenergními receptory funkce parasympatického NS cholinergními receptory Vliv sympatiku a parasympatiku na vybrané orgány Vliv sympatiku na vybrané orgány Sympatomimetika • Přímá neselektivní (adrenalin, dopamin, noradrenalin) • Selektivní a1 (fenylefrin, midodrin, nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin, tramazolin, xylometazolin) • Selektivní a2 (brimonidin, dexmedetomidin, klonidin, methyldopa, moxonidin, rilmenidin, tizanidin) • Selektivní b1 (dobutamin, prenalterol) • Selektivní b2 (fenoterol, formoterol, indakaterol, klenbuterol, olodaterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, vilanterol) • Nepřímá (efedrin, pseudoefedrin, amfetamin, metamfetamin, tyramin) Účinky sympatomimetik • Stimulační na některé hladké svaly • a1 • Vazokonstrikce (cévy kožní, slizniční, splanchnické) • Inhibiční na některé hladké svaly • zejména b2 • vazodilatace – bronchy, GIT, cévy kosterního svalstva, děloha • U jiných minimální účinek (jiné mechanismy) • Stimulační vliv na srdce • zejména b1, částečně i b1 a a1 • chromotropní, dromotropní, inotropní, batmotropní účinek (zvýšená zátěž myokardu) • Účinky metabolické • zejména b2, částečně i a1 – glykogenolýza • b3 – lipolýza • Zvýšení glykémie Účinky sympatomimetik • Endokrinní účinky • b2 a a2 • Stimulace sekrece inzulínu • Stimulace sekrece reninu (b2) • CNS účinky • Psychostimulancia, analeptické a anorektické účinky • Presynaptická modulace uvolňování mediátorů • zejména a2 a b Sympatomimetika a kardiovaskulár • Vliv dávky – afinita k receptorům • NOR • a1 – vazokonstrikce (zvýšení systolického, diastolického i středního TK), snížení SF (vliv baroreflexu) • ADR • V malých dávkách mírná vazodilatace (b2), ve větších vazokonstrikce (a1) • Pokles – vzestup TK • ISOPRENALIN • Agonista b1 i b2 • Vazodilatace a tachykardie • Vzestup systolického TK, pokles diastolického TK • DOP • D1 – vazodilatace – ledviny, koronární arterie, mesenterické a. • b1 – střední dávky • a1 – vyšší dávky • Vzestup systolického TK bez vlivu na diastolický TK Sympatomimetika Adrenalin – noradrenalin – dopamin - dobutamin • Adrenalin • Rozšířená neodkladná resuscitace, anafylaktický šok, refrakterní astmatický záchvat, otoky horních cest dýchacích (inhalačně) • NÚ – nežádoucí oběhové reakce (tachykardie, tachyarytmie až fibrilace komor, hypertenze, riziko CMP). Úzkost, neklid, třes…Zhoršení rigidity a třesu u pacientů s Parkinsonovou chorobou • NE intranazálně • Inaktivace alkalickými roztoky • Účinek potencován sympatomimetiky, tricyklickými antidepresivy, antihistaminiky první generace • Antagonizace sympatolytiky, fenothiaziny a námelovými alkaloidy • Studie potvrdily, že zvyšuje šance na přednemocniční obnovení spontánního oběhu Adrenalin – noradrenalin – dopamin - dobutamin • Noradrenalin • Zejména jako alfa-sympatomimetikum • Zvýšení totálního periferního odporu, systolického, diastolického i středního TK • Srdeční výdej beze změny nebo snížený (vagus – reflexní bradykardie) • Snížení průtoku krve splanchnikem, ledvinami a kosterními svaly, zvýšení průtoku koronárním řečištěm • I: život ohrožující hypotenze při septickém a distribučním šoku, kontinuální infuze • NÚ: hypertenze, bolesti hlavy • NE při hypovolémii, pokud je řešitelná doplněním cirkulujících tekutin • U kardiogenního šoku kombinace s dobutaminem – synergický účinek Adrenalin – noradrenalin – dopamin - dobutamin • Dobutamin • Zejména beta1-sympatomimetikum • Dominantní působení na myokard s hlavně inotropním, ale i chronotropním účinkem • Posílení automacie SA uzlu a zrychlení vedení AV uzlem a komorami • P: podpora selhávajícího myokardu • NÚ: tachykardie a hypertenze • KI: Inhibitory MAO, hypovolemický šok, obstrukční šok • I: alfa1-sympatomimetika (aditivní tachykardie s periferní vazodilatací), nitráty (vzestup minutového objemu a plnícího tlaku LK) • Dobutamin + dopamin = výrazný vzestup TK • Ředí se fyziologickým roztokem nebo 5% Glu, před podáním úprava volémie Rozšířená resuscitace • Adrenalin • Srdeční zástava – tonizace myokardu při KPR • Amiodaron • KPR komorové fibrilace rezistentní na kardioverzi (po 3. neúspěšném výboji) • Lidokain • Druhá volba, pokud není k dispozici amiodaron • Prevence a léčba ventrikulárních extrasystol a tachykardií spojených s akutní fází IM nebo ICHS • Trimekain • Komorová fibrilace • Atropin • Sinusová atriální nebo nodální bradykardie, pokud působí hemodynamickou nestabilitu Indikace sympatomimetik • a1 – dekongescence sliznic (přísada k lokálním anestetikům), hypotenzní stavy, navození mydriázy • a2 – hypertenze • b1 – kardiogenní šok, srdeční zástava, akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem • b2 – bronchiální astma, CHOPN, předčasný porod, anafylaktický šok • POZOR NA NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY (tachykardie, palpitace, extrasystoly, arytmie, ischémie myokardu až nekróza myokardu, úzkost, neklid, strach, nespavost, nervozita, snížení účinku po opakovaném podání, rebound hyperémie, třes kosterního svalstva) Sympatolytika • a1 (alfuzosin, doxazosin, fenoxybenzamin, fentolamin, silodosin, tamsulosin, terazosin, urapidil) • a2 (yohimbin) • Neselektivní a (námelové alkaloidy) • Selektivní b1 (viz betablokátory) • Smíšená a/b (karvedilol, labetalol) • b1 (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, karteolol, levobunolol, metoprolol, nebivolol, propranolol, sotalol, timolol) • b2 • Nepřímá (reserpin, guanetidin) a Sympatolytika - indikace • Hypertenze (a1 selektivní s dlouhým působením) – prazosin, doxazosin, terazosin • Feochromocytom • BHP – zejména a1A a a1D - tamsulosin, alfuzosin • Poruchy periferního prokrvení - a1, námelové alkaloidy • Premedikace před operací Neselektivní a1 sympatolytika • Námelové alkaloidy • Vazodilatace (CNS, periferie – zlepšení prokrvení a utilizace kyslíku, poruchy prokrvení CNS – vertigo, tinitus, poruchy sluchu) • Hypotenzní účinky, i léčba hypertenzních krizí • Uterotonické účinky • Antimigrenózní účinky • Využití i v oftalmologii (poruchy sítnice a n. opticus) a léčbě plicní hypertenze • NÚ!!! Selektivní a1 sympatolytika • Vazodilatace arteriol a vén bez nežádoucích účinků na lipidémii a glykémii (naopak zlepšení těchto parametrů) – prasozin, doxazosin, terazosin, urapidil • Relaxace hladkého svalstva močových cest – usnadnění odtoku moči – alfuzosin, tamsulosin • Hlavní použití – léčba hypertenze a symptomatická léčba BHP • Efekt první dávky (hypotenze, synkopa), bolesti hlavy, zduření nosní sliznice… Selektivní a2 sympatolytika • Yohimbin • Selektivní blokáda a2 – zvýšený výdej NOR • Vliv na MAO (inhibice) • Modulace serotonergního systému • Zvyšuje TK a SF • Dříve – léčba erektilní dysfunkce Selektivní b sympatolytika - betablokátory • Kritéria pro klasifikaci: • Kardioselektivita (b1) – výhodná, b2 = nežádoucí účinky • Neselektivní (b1 i b2) • ISA (vnitřní sympatomimetická aktivita) • Bez ISA – afinita receptoru, který obsazuje, ale neaktivuje • S ISA – afinita k receptoru spolu s vnitřní aktivitou = léčivo je parciální agonista, lepší tolerance, ale nevhodné indikace – prevence reinfarktu nebo srdečního selhání • MSA (membrány stabilizující účinek) • Další účinky na jiné adrenergní receptory Selektivní b sympatolytika - betablokátory Účinky selektivních b sympatolytik • Účinky na srdce – negativně: • Chromotropní – blokáda b1 SA uzlu, snížení srdeční frekvence • Dromotropní - blokáda b1 AV uzlu, prodloužení refrakterní fáze • Inotropní – kardiomyocyty pracovního myokardu, snížení kontraktility • Bathmotropní - kardiomyocyty pracovního myokardu, snížená excitabilita snížením membránového potenciálu do více negativních hodnot • Snížení metabolických nároků a spotřeby kyslíku • Prodloužení diastoly a zlepšení perfúze srdce • Snížení rizika vzniku arytmií a náhlé smrti • Snížení remodelačního vlivu katecholaminů • Hypotenzní účinek – snížení MSV, sekrece reninu, tonu sympatiku, změna citlivosti baroreceptorů, snížení uvolňování NOR • Indikace: hypertenze, ICHS, chronické srdeční selhání, arytmie, dále glaukom, prevence migrény, léčba úzkosti (adjuvantní) • !!!Kontraindikace u akutního srdečního selhání nebo dekompenzace chronického srdečního selhání, dále bradykardií, CHOPN a ICHDK, pozor u diabetiků • NÚ: bronchokonstrikce, metabolické NÚ (zvýšené riziko hypoglykémie u diabetiků), metabiolismus lipidů, bradykardie a AV blokády, poruchy periferního prokrvení, únava a snížená tolerance na zvýšenou zátěž, děsivé sny až deprese, rebound fenomén Nepřímá sympatolytika • Neinteragují s adrenergními receptory • Ovlivňují syntézu, skladování a uvolňování katecholaminů • Reserpin • Guanetidin Látky ovlivňující parasympatikus - parasympatomimetika • Přímá parasympatomimetika – acetylcholin, muskarin, nikotin, karbachol, suxametonium, vareniklinin – interakce s příslušnými receptory • Nepřímá parasympatomimetika – zvýšení obsahu acetylcholinu, zejména inhibicí AChE a BuChE • Nepřímá parasympatomimetika reverzibilní – ambenonium, distigmin, donepezil, edrofonium, fyzostigmin, galantamin, neostigmin, pyridostigmin, rivastigmin • Nepřímá parasympatomimetika ireverzibilní – organofosfáty Přímá parasympatomimetika • Acetylcholin – pokles TK, bradykardie, uvolnění NO s vazodilatací, srdeční zástava – nepoužívá se • Muskarin – dobře se vstřebává z GIT – mióza, zvýšená perspirace, salivace, lakrimace • Nikotin – agonista N receptorů – stimulace CNS (limbický systém, ganglia vegetativního NS) s uvolněním neurotransmiterů – euforie, zlepšení nálady, zlepšení koncentrace, zvýšená SF a TK, vazokostrikce, zrychlení pasáže GIT • Karbachol – oční lékařství • Pilokarpin – snížení nitroočního tlaku (oft.) • Vareniklinin – parciální agonista N, symptomy z vysazení nikotinu • Suxametonium – depolaritační blokána (NS ploténka) – periferní myorelaxans • Metacholin, betanechol – zvýšení GIT motility, překonání retence moči Indikace přímých parasympatomimetik • Úzká • Neurogenní a postoperační ileus • Retence moči • Oftalmologie – léčba glaukomu Nepřímá parasympatomimetika • Dle lipofility/hydrofility • Terciální aminy lipofilní – CNS, dobrá absorpce z GIT • Kvartérní amoniové soli hydrofilní • Indikace • Postoperační a neurogenní ileus, retence moči (neostigmin) • Centrální i periferní parézy • Léčba glaukomu (fyzostigmin) • Myastenia gravis (neostigmin, pyridostigmin, edrophonium) • Překonání neuromuskulární blokády • Léčba demence Alzheimerova typu (donepezil, rivastigmin, galantamin) Parasympatolytika • Kompetitivní inhibice účinku ACH • Přímá versus nepřímá • Nejcitlivější slinné, bronchiální a potní žlázy • Nejmenší citlivost parietální buňky žaludku Účinky parasympatolytik • CNS (M mechanismus při poruchách vestibulárního aparátu, potlačení třesu při Parkinsonově chorobě, stimulace vagových center v míše - bradykardie) • Oko – m. sphincter pupillae (M, mydriáza, cykloplegie) • Srdce – M SA uzlu (tachykardie bez vlivu na TK) • Plíce – bronchodilatace a snížení sekrece • GIT – potlačení zejména motility, méně sekrece (žaludeční sekrece zůstává prakticky zachována) , relaxace stěny orgánů GIT, snížení peristaltiky, zpomalené vyprazdňování žaludku, zvýšení tonu sfinkterů, obstipace • Termoregulace – potlačení pocení (zvýšení teploty při podání vysokých dávek) Indikace parasympatolytik • Parkinsonismus • Kinetózy • Bradykardie • Navození mydriázy • GIT poruchy • Léčba CHOPN a astmatu • Prevence stimulace n. vagus (narkóza – laryngospasmus, bronchospasmus…) • Léčba otrav organofosfáty • Otrava houbami • NÚ: suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza, cykloplegie, stimulace až excitace CNS, zvýšená tělesná teplota Přímá parasympatolytika • Atropin, hyoscyamin, skopolamin • Premedikace před celkovou anestezií • Bradykardicko-hypotenzní syndrom • Předávkování betablokátory • GIT – antiemetický a spasmolytický účinek (butylskopolamin, fenpiverin, otilonium) • Parkinsonova choroba (biperiden, procyklidin) • Astma, CHOPN (ipratropium, tiotropium, umeklidinium, aklidinium) • Syndrom hyperaktivního močového měchýře (darifenacin, fesoterodin, solifenacin, tolterodin) Nepřímá parasympatolytika • Látky potlačující syntézu Ach – hemicholinium • Látky blokující transport Ach – vesamikol • Látky zabraňující uvolnění Ach do synaptické štěrbiny – botulotoxin • Indikace • Blefarospasmus • Hemifaciální spasmy • Laryngeální dysfonie • Dystonie hlavy a krku • Strabizmus • Křeče • Rektální spazmy • Hyperhidróza • Hypersalivace Lokální anestetika • Lokální anestezie • Povrchová (topická, slizniční) – aplikace na kůži nebo sliznice • Infiltrační – aplikace do oblasti zranění či plánovaného výkonu (svalstvo, podkoží) • Svodná – aplikace do blízkosti nervového svazku • Regionální (svodná) – nervové kmeny – neuroaxiální blokády • Epidurální – aplikace k výstupům nervových kořenů z páteře, další – kaudální, subarachnoidální Mechanismus účinku • C versus A vlákna • Vstřebávání do systémového oběhu (vazokonstrikční látky – adrenalin) • Štěpení esterázami (esterové typy již v plazmě) Lokální anestetika - rozdělení • Nástup účinku: • Rychlý (lidokain, mepivakain, artikain) • Středně rychlý (ropivakain) • Pomalý (prokain, tetrakain, trimekain, bupivakain, levobupivakain) • Struktura • Esterická (kokain, prokain, benzokain, tetrakain) • Amidová (aktikain, trimekain, lidokain, mepivakain, bupivakain, levobupivakain, prilokain, ropivakain) Nežádoucí účinky lokálních anestetik • Nesprávná aplikace • masivní pokles TK s bradykardií • Toxický efekt na nervovou tkáň • Ischemie až nekróza vlivem vazokonstrikce • Správná aplikace • Vzrušení, neklid, logorhea, zmatenost, poruchy vidění, hučení v uších, kovová pachuť v ústech, chvění a třes končetin • Ztráta vědomí • Tachypnoe, • Toxická reakce Myorelaxancia • Periferní versus centrální • Vazba na Ach receptory nikotinového typu (periferní) • Zesílení GABA-ergní transmise (centrální) Myorelaxancia - rozdělení Periferní myorelaxancia • Interference s přenosem vzruchu na nervosvalové ploténce • Postsynaptické cholinergní receptory svalových buněk • Nedepolarizující – kompetitivní antagonisté Nm receptorů • Depolarizující – depolarizace s následnou repolarizací a svalovou relaxací • Botulotoxin Nedepolarizující periferní myorelaxancia • Kompetitivní antagonisté N, vazba na a podjednotku receptorů = brání aktivaci iontového kanálu • Nutnost blokovat alespoň 70% receptorů • Dynamický proces (soutěžení s Ach) • Mivakurium, rokuronium, atrakurium, pankuronium • Dále kurare, některé hadí jedy Depolarizující periferní myorelaxancia • Agonisté Nm receptorů s pomalejším štěpením než Ach • Iniciálně způsobují depolarizaci • Nejprve malé silně inervované svaly, poté svaly končetin a trupu, nakonec bránice a mezižeberní svaly • Suxametonium • Indikace: svalová relaxace při chirurgických výkonech (použití menšího množství celkového anestetika) • Dlouhodobá řízená ventilace • Intubace pacientů v kritickém stavu • Antagonisté: neostigmin, pyridostigmin, edrofonium (zvýšení dostupnosti Ach) • Sugammadex – vazba s PM Centrální myorelaxancia • Bolestivé kontrakce kosterních svalů • Centrální bolesti se svalovými spasmy • Spastické syndromy • MÚ: • Zesílení GABA-ergní transmise • a2 stimulace • Vliv na napěťově řízené sodíkové kanály • Inhibice uvolnění vápenatých iontů ze sarkoplazmatického retikula (dantrolen) = disociace excitace a kontrakce u kosterních svalů Centrální myorelaxancia • Současná sedace a anxiolýza • Útlum, únava, spavost • KI: myastenia gravis, svalová hypotonie, spánková apnoe • Benzodiazepiny (diazepam) • Baklofen • Tizanidin • Mefenoxalon, Guaifenezin • Tolperison • Orfenadrin, thiokolchikozid Celková anestetika • Reverzibilní útlum CNS s redukcí vnímání a reakcí na nociceptivní podněty • Bezvědomí, amnézie a analgezie, vyřazení reflexních aktivity a obranných pohybů a vegetativní útlum • 4 stádia • Zásada – kombinace • Mechanismus účinku • Biofyzikální teorie – ovlivnění stavu membrán včetně iontových kanálů • Biochemická teorie – reakce se specifickými vazebnými místy s ovlivněním iontového transportu (zejména sodíkové, draslíkové a chloridové kanály) • Pozn. Disociativní anestezie – disociace vztahů mezi thalamokortikálním a limbickým systémem - ketamin Minimální alveolární koncentrace - MAC • Koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která brání u 50 % pacientů motorické reakci na chirurgickou incizi (blízký parametru ED50) • Meyerův-Overtonův zákon Premedikace celkové anestezie • Benzodiazepiny – anxiolýza pacienta, sedace a amnézie na provedený výkon • Midazolam, diazepam, flunitrazepam, lorazepam • Barbituráty – profylaxe křečí • Neuroleptika – sedativa v premedikaci, droperidol; pozn. neuroleptanalgézie • Antihistaminika – profylaxe vzniku anafylaktických reakcí, prometazin, difenhydramin • Parasympatolytika – prevence reflexní bradykardie • a2 adrenergní agonisté – anxiolýza, sedace, analgezie • Opioidy – bolestivé stavy Inhalační anestetika • NÚ: útlum dechového a kardiovaskulárního systému, pokles TK v důsledku vazodilatace (s reflexní tachykardií), svalová relaxace a relaxace děložní svaloviny, možná hepatotoxicita, maligní hypertermie • Oxid dusný • Xenon – téměř ideální IA • Halotan • Izofluran, sevofluran, desfluran, • Nitrožilní: • barbituráty – thiopental, metohexital, thiamylal • Ostatní – propofol, etomidat, ketamin Antiparkinsonika • degenerace dopaminergních neuronů v substantia nigra = Parkinsonova choroba • Dopaminergní deplece v bazálních gangliích (zejména ve striatu) • Svalová rigidita, třes (klidový), posturální dysfunkce, bradykinéza • ! Parkinsonův syndrom Antiparkinsonika • Prekurzory dopaminu – levodopa spolu s inhibitory periferních dekarboxyláz karbidopou nebo benserazidem • Starší pacienti, pacienti s přidruženými chorobami, pacienti s těžším průběhem nemoci • Interakce se železem, spiramycinem, anticholinergních látek (absorpce), benzodiazepiny, antipsychotika, tricyklická antidepresiva a další – snížení účinku • Baklofen – bolesti hlavy, zmatenost, halucinace • NÚ: nauzea, zvracení, hypotenze, únava, halucinace, nespavost… • Agonisté dopaminergních receptorů (D2) • Monoterapie, v pokročilých fázích v kombinaci s levodopou • Bromokriptin, kabergolin, pergolid (ergolinové); pramipexol, ropinirol, rotigotin (neergolinové) • NÚ: fibrotické změny orgánů u ergolinových • Nadměrná somnolence, hypotenze Antiparkinsonika • Inhibitory MAO B • Inhibice dopaminu v synaptické štěrbině • Selegilin, rasagilin • Inhibitory COMT • Entakapon, tolkapon • Zvyšují dostupnost levodopy v CNS • Anticholinergní látky • Vyrovnání dysbalance mezi dopaminergním a cholinergním systémem • Zmírnění symptomů • Negativní vliv na kognitivní funkce • Biperiden, procyklidin, benzatropin • Amantadin Kognitiva • Demence – deteriorace intelektu, chování a osobnosti v důsledku difúzního poškození mozkových hemisfér (zejména cerebrální kortex a hipokampus) • Alzheimerova demence • Vaskulární demence • Inhibitory acetylcholinesteráz • Donepezil, rivastigmin, galantamin • NÚ: nauzea, průjem, závratě, třes • Memantin – inhibitor NMDA inotropních receptorů – pouze symptomatická léčba • Extrakty jinanu dvoulaločného – inhibice PAF, antioxidační působení, vliv na počet cholinergních receptorů, inhibice cGMP Nootropika • Látky zlepšující kognitivní funkce, které byly navozeny metabolickými či organickými změnami mozku • V ČR piracetam, pyritinol, vinpocetin • Látky zvyšující množství transmiterů • Cholinergika – piracetam • Dopaminergika • Serotonergika – 5-hydroxytryptofan, sertralin?, naftidrofuryl • Látky ovlivňující metabolismus neuronů • Pyritinol – zvýšení plazmatické koncentrace ATP • Vinpocetin – snížení viskozity krve a agregaci trombocytů • Kyselina lipoová – aantioxidační působení, antineuropatický účinek • Acetyl-L-karnitin – transport MK • ostatní Antiepileptika • Epilepsie – opakující se záchvaty patologické mozkové aktivity se širokou škálou symptomů • Cíl farmakoterapie = prevence vzniku záchvatů pomocí co nejnižší dávky a počtu antiepileptik • Základ léčby = monoterapie jedním ze základních antiepileptik • Nepříznivý vliv terapie na fertilitu mužů i žen, riziko malformace plodu (těhotenství) • Mechanismus účinku: • Modifikace iontových kanálů nebo systémů (sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté), které jsou zodpovědné za přenos vzruchu • inhibice napěťově řízeného sodíkového kanálu (fenytoin, karbamazepin, lamotrigin, valproát) • Inhibice napěťově řízeného T-typu vápníkových kanálů (ethosuximid) • Zesílení účinku inhibičního přenosu (GABA, glycin) – benzodiazepiny, valproát, vigabatrin, barbituráty, tiagabin • Pokles excitatorní aktivity (glutamát, aspartát) – felbamát, valproát, lamotrigin Antiepileptika Antiepileptika - rozdělení • Hydantoiny • Fenytoin • Barbituráty • Fenobarbital, primidon • Sukcinimidy • Ethosuximid • Deriváty karboxamidu • Karbamazepin, oxkarbazepin, rufinamid, eslikarbazepin • Deriváty MK • Kyselina valproová, vigabatrin, tiagabin • Ostatní • Sultiam, lamotrigin, topiramat, gabapentin, levetiracetam, zonisamid, pregabalin, stiripentol Léčba roztroušené sklerózy • RS = chronické zánětlivé onemocnění CNS, které vede k demyelinizaci nervových vláken (autoimunitní onemocnění) • Léčba ataky • prednisolon, methylprednisolon, cytostatika cyklofosfamid, mitoxantron, dále plazmaferéza • Snížená aktivita onemocnění • Interferony (beta-1a, beta-1b) s výrazně imunomodulačním účinkem; NÚ: flu-like syndrom • Glatiramer acetát – kopolymer odpovídající bazickému myelinovému proteinu – „falešný cíl“ • Natalizumab – monoklonální protilátka proti adhezivní molekule na povrchu lymfocytů • Intravenózní imunoglobuliny • Imunosupresiva v nízkých dávkách – azathioprin, methotrexat • Fingolimod – zabraňuje vstupu lymfocytů do CNS Léčiva k léčbě závratí • Betahistin – relaxace sfinkterů prekapilár vnitřního ucha • Cinarizin – selektivní blokátor vápníkových kanálů T typu, které mají výrazný vazokonstrikční účinek • Flunarizin Antidepresiva a stabilizátory nálady • Léčba afektivních poruch (deprese, mánie, bipolární afektivní porucha, dystymie) • Porucha afektivity neo nálady směrem k depresi, nebo euforii, spolu s dalšími příznaky • Monoaminová hypotéza vzniku deprese – porucha v přenosu serotoninu, noradrenalinu a dopaminu • Antidepresiva, anxiolytika, thymoprofylaktika, neuroleptika/antipsychotika, psychostimulancia Antidepresiva • epizodu unipolární deprese prodělá alespoň jednou za život 20 % žen a 10 % mužů (2:1) • každý rok asi 100 milionů lidí trpí depresí (celosvětově) • u deprese je 30krát vyšší riziko sebevraždy než v normální populaci cca 400 000 lidí a 10krát více pokusů • celoživotní výskyt (prevalence) bipolární poruchy je 1% populace • celoživotní výskyt dysthymie je 3 - 5% populace Mechanismus vzniku deprese Kdy se používají antidepresiva Obecné indikace antidepresiv • Deprese • Posttraumatická stressová porucha • Hyperkinetická porucha pozornosti (terapie 2.volby) • Algické syndromy • Narkolepsie Specifické indikace serotoninergních antidepresiv • Panická porucha • Obsedantně -kompulzivní porucha/syndrom • Mentální bulimie • Sociální fobie, event. i specifické fobie Rozdělení antidepresiv • Inhibitory vychytávání aminů • I. Generace – tricyklika a tetracyklika • II. Generace – heterocyklika • III. Generace – SSRI, SARI, DARI, NARI • IV. Generace – SNDRI, DNRI • V. generace – SNDRI • Přímé ovlivnění receptorů • a2-blokátory (NaSSA) • Agonisté 5-HT1A • Inhibitory biodegradace IMAO • ireverzibilní • Selektivní • Ostatní • Agomelanin • Pozn. U těžkých depresí je účinnější působení na více mediátorů Tricyklická antidepresiva Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) amitriptylin Amitriptylin 75-225 imipramin Melipramin 75-225 notriptylin Nortrilen 50-150 clomipramin Anafranil, Hydiphen 75-225 dibenzepin Noveril 120-720 dosulepin Prothiaden 75-225 lofepramin Tymelyt 70-210 Nežádoucí účinky TCA 1. Vegetativní: sucho v ústech, zvýšené pocení, porucha akomodace, tachykardie, palpitace, posturální hypotenze. 2. Somatické: obstipace, průjmy, nauzea, závratě, bolest hlavy, poruchy močení (dysurie, oligurie), alergické kožní reakce. 3. Extrapyramidové: akathisie, tremor. 4. Kardiotoxické: prodloužení až blokáda A-V vedení, arytmie. 5. Epileptogenní: zvyšení pohotovosti k epileptickým záchvatům. 6. Psychické: farmakogenní stavy zmatenosti (hl. u starých lidí), přesmyk deprese do mánie. SSRI antidepresiva Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) fluvoxamin Fevarin 100-300 fluoxetin Prozac, Deprex 20-60 sertralin Zoloft 50-200 citalopram Seropram, Citalec 20-40 escitalopram Cipralex 10-20 paroxetin Seroxat 20-60 Pozn. Abstinenční syndrom z vysazení SSRI (závratě, agitovanost, únava, nauzea, průjem, bolesti hlavy, nespavost, živé sny…) Nežádoucí účinky - nauzea, zvracení, průjmy či obstipace, bolest hlavy, nespavost, tremor, sexuální dysfunkce Duální antidepresiva Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) SNRI (inhibitory zpětného vychytávání 5-HT a NA) venlafaxin Efectin 37,5-375 milnacipran Dalcipran 50-100 duloxetin Cymbalta 40-120 NaSSA (blokáda alfa-2-presynapt.+ alfa-2-heteroreceptorů+ 5-HT2 a 5-HT3 receptorů) mirtazapin Remeron, Esprital 15-45 mianserin Lerivon 30-150 NDRI (inhibitory zpětného vychytávání NA a DA) bupropion Wellbutrin 150-300 Jiná antidepresiva Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) NRI (inhibitory reuptake NA) reboxetin Edronax 4-10 SARI (serotonin antagonist/reuptake inhibitor) trazodon Trittico 75-300 ***Zvýšení reuptake serotoninu – farmakol. paradox tianeptin Coaxil 25-50 MaSSA (agonista MT1, MT2/antagonista 5-HT2c rec.) agomelatin Valdoxan 25-50 Thymoprofylaktika • Léčiva k léčbě mánie a bipolární poruchy • Lithium • Vysoká účinnost a výrazné snížení rizika sebevraždy • Úzké terapeutické rozpětí • Četné nežádoucí účinky (žízeň, sucho v ústech, tremor, polyurie, bolesti hlavy, průjem • Karbamazepin • Valproát • Lamotrigin Antipsychotika • Schizofrenie a schizofrenní poruchy • Bipolární porucha – manická fáze • Psychotická deprese – komb. s antidepresivy • Zvládání akutního neklidu u drog.intoxikací • Poruchy chování u dementních, ment. retardovaných a autistických pacientů • Poruchy chování s agresivitou u disociální por.osobn. • Sexuální deviace • Léčba tiků a Tourettova syndromu Antipsychotika Generický název Firemní názvy (příklady) Denní dávky (mg) Sedativní chlorpromazin Plegomazin 50-700 levomepromazin Tisercin 50-600 chlorprothixen Chlorprothixen 50-500 Incisivní haloperidol Haloperidol, Haldol 3-40 perfenazin Perfenazin 10-80 melperon Buronil 25-200 Nežádoucí účinky: - Parkinsonský hypokinetickohypertonický syndrom - Akutní dystonie - Akathisie - Tardivní dyskineze - Maligní neuroleptický syndrom Antipsychotika - netypická S rysy atypičnosti SDA MARTA Stimulancia Zvýšení aktivity excitačních neurotransmiterů Anxiolytika • Léčiva určená pro léčbu úzkostných poruch (včetně reakce na stres) • Zlatým standardem jsou benzodiazepiny • alosterické modulátory GABA-A receptorů (zvyšují afinitu receptoru ke GABA) • Anxiolytický, sedativní, antikolvulzivní a myorelaxační účinek • Riziko vzniku závislosti • Anterográdní amnézie (midazolam) • Krátkodobě působící (midazolam, oxazepam) • Střednědobě působící (flunitrazepam, alprazolam, bromazepam) • Dlouhodobě působící (diazepam, klonazepam a další) • První volbou nyní SSRI, SNRI a pregabalin • Zvláštní postavení má buspiron (agonista 5HT1A) • Dříve barbituráty, výjimečně antihistaminika (hydroxyzin, difenhydramin) Hypnotika • Nespavost = poruchy usínání, přerušovaný spánek, nebo časné probouzení • Primární i sekundární příčiny (antidepresiva, antihypertenziva, metylxantiny, sympatomimetika, hormonální přípravky, antiepileptika, anticholinergika a další) • Význam rostlinných přípravků • I. Generace (barbituráty) • II. Generace (benzodiazepiny – nitrazepam, flunitrazepam, diazepam) • III. Generace (nebenzodiazepinová hypnotika – zolpidem, zopiklon, zaleplon – vazba na a podjednotku GABA-A – stimulace inhibičního účinku GABA) Analgetika – anodyna (opioidní) • Středně silná až silná bolest především viscerálního původu, akutní nebo chronická • Působení na opioidní receptory – MOR/KOR/DOR s různou afinitou • Moznosti ovlivnění bolesti • Na úrovni nocisenzorů - lokální anestetika, analgetika-antipyretika a NSA • 2. Ovlivnění membrán nervových vláken - místní anestetika, některá antiarytmika, některé betablokátory • 3. Potlačení přenosu na míšní úrovni - opioidy, místní anestetika, klonidin; • 4. Hypotalamo-limbická oblast - ovlivnění afektivní složky bolesti - opioidy, antidepresiva, neuroleptika • 5. Aktivace descendentního inhibičního systému - opioidy, antidepresiva • 6. Na úrovni talamo-kortikální - opioidní analgetika, některá analgetika-antipyretika, některá NSA Opioidní receptory a jejich účinky Význam opioidních receptorů v účincích opioidů MOR DOR KOR Analgezie - Supraspinální +++ - - Spinální ++ ++ + - Periferní ++ - ++ Dechová deprese +++ ++ Zúžení zorniček ++ - + Snížení motility GIT ++ ++ + Euforie +++ - Dysforie - - +++ Sedace ++ - ++ Tělesná závislost +++ - ++ Pozn. Naloxon, naltrexon Opioidní analgetika • Step-down/step-up principy • Klasifikace • Agonisté OR (morfin, fentanyl) • Smíšení agonisté/antagonisté (buprenorfin, pentazocin,nalbufin) • Antagonisté (naloxon) • Slabé opioidy (butorfanol, dihydrokdein, kodein, nalbufin, pentazocin, propoxyfen, tramadol) • Silné opioidy (buprenorfin, fentanyl,hydromorfon, metadon, morfin, oxykodon, pethidin, piritramid, remifentanyl, sufentanyl) Neopioidní analgetika a NSA • Dělení podle chemické struktury • Dělení podle afinity k jednotlivým typům COX • Pozn. paracetamol Neopioidní analgetika a NSA Nežádoucí účinky Hormonální léčiva – hypotalamické a hypofyzární hormony • Somatostatin a jeho analoga • Gonadoliberin a jeho analoga • Gonadorelin • GnRH agonisté (triptorelin, goserelin, nafarelin, leuprorelin) • GnRH antagonisté (cetrorelix, degarelix, ganirelix) • Rekombinantní růstový hormon – pegvisomant • CG, LH, FSH • Lidský rekombinantní tyreotropin • Vasopresin a jeho analoga (desmopresin, terlipresin) Tyreoidální léčiva a hormony příštítných tělísek • Deriváty parathormonu – teriparatid, rekombinantní lidský parathormon • Kalcimimetika – cinakalcet, etelkalcetid • Lososí kalcitonin Hormony kůry a dřeně nadledvin • Glukokortikoidy • K substituční léčbě – hydrokortizon, kortizon acetát • K systémové léčbě – prednison, methylprednison, dexamethazon • K lokální aplikacidexamethazon, triamcinolon, betametazon • Mineralokortikoidy – fludrokortizon • Antagonisté aldosteronu – spironolakton, kankreonát, epleronon • Inhibitory steroidogeneze – metyrapon, etomidát, mitotan • Katecholaminy – adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin Androgeny a antiandrogeny, • Testosteron undekanoát • Směs esterů testosteronu • Testosteron izobutyrát • Testosteron ve formě gelů a náplastí • Látky navozující androgenní deprivaci • GnRH agonisté a antagonisté • Inhibitory 5a-reduktázy – dutasterid, finasterid • Antiandrogeny – cyproteron, megestrol, medroxyprogesteron (vše acetát) • Specifické inhibitory syntézy – abirateron • Inhibitory signalizace androgenního receptoru - enzalutamid Gynekologika • Hormonální substituční léčba • Hormonální kontraceptiva a abortiva • Estrogenní složka – potlačení inkrece FSH – zabránění vzniku dominantního folikulu, stabilita endometria, snížení schopnosti nidace, zvýšení viskozity hlenu v cervixu, omezení pohyblivosti vejcovodů • Gestagenní složka – potlačení ovulace • Selektivní modulátory estrogenových receptorů – bazedoxifen, klomifen, ospemifen, raloxifen, tamoxifen, toremifen • Uterotonika – posílení stahu děložního svalstva – metylergometrin, prostaglandiny (dinoprost, dinoproston, karboprost, misoprostol) • Tokolytika – atosiban • Gonadotropiny a antigonadotropiny Děkuji vám za pozornost • Zdroje obrázků: • Volně dostupné obrázky na google.com • Katzung, Trevor: Basic and clinical pharmacology, 14th Edition, McGraw-Hill (2017) • Švihovec a kol.: Farmakologie, Grada (2018)