Hormony hypothalamu a
adenohypofýzy.
HypothalamusVentrolaterální medula
(srdce, žaludek)
Amygdala
(asociační oblasti neokortexu,
čichový bulbus, hippokampální
formace, podkorové struktury
včetně mozkového kmene)
Hipokampus
(asociační oblasti neokortexu,
thalamu, jader RF a dalších)
Nucleus solitarius
(viscerosensitivní informace –
srdce, plíce, GIT, cévy –
baro/chemoR) Locus coeruleus
(prefrontální kortex, N.
paragigantocellularis – integrace
vnějších a autonomních stimulů
– stres, panika)
Orbitofrontální kortex
(senzorické vjemy, reakce na
odměnu/trest)
Řízení tělesné teploty
Neuroendokrinní řízení
Apetitivní chování (hlad,
žízeň, sexuální chování)
Obranné reakce
Autonomní nervový
systém (modulace)
Biorytmy a jejich řízení
Lamina terminalis
(krev a její složení)
Chování
Cirkumventrikulární orgány
CC – corpus calosum
OC – chiasma opticum
ac – commisura anterior
pc – commisura posterior
AP – area postrema
CP – choroidní plexus
ME – eminentia mediana
NH – neurohypofýza
OVLT – organum vasculosum
laminae terminalis
PI – šišinka
SCO – subkomisurální orgán
SFO – subfornikální orgán
Eminentia mediana
- Aferentní senzorický orgán
- Funkční spojení mezi hypothalamem a
hypofýzou
- Místo vstupu některých hormonů z
cirkulace (fenestrace) – leptin
- PŘEVOD HUMORÁLNÍ FAKTORY HYPOTALAMICKÉ
REGULAČNÍ
NEURONY
OVLT
- Regulace autonomních procesů
- Termoregulace
- Osmolalita krve
- Regulace sekrece GnRH stimulovaná
estrogeny
Subfornikální orgán
- Homeostáza tělesných tekutin
- Regulace krevního tlaku (R pro ANP a ATII)
- Regulace sekrece oxytocinu
Area postrema
- Aference (n. vagus, n. glossopharyn-
geus)
- R pro GLP-1 a amylin
- Chemosenzorické neurony s osmoR
- „detekce“ přítomnosti toxinů
- Koordinovaná regulace TK (R pro
ATII, ADH, ANP)
Subkomisurální orgán
- Převážně neznámá funkce
- R pro neuropeptidy a neurotransmitery
- ? Produkce somatostatinu
- „vychytávání“ monoaminů z CSF
Hypothalamo-hypofyzární osa
Fyzikální a emoční stres Senzorické informace Imunitní systém
hypothalamus GHRH GHIH GnIHGnRH CRH TRH PIHADH Oxytocin
adenohypofýza GH LH/FSH ACTH TSH PRL
IGF-1
Estrogeny
Progesteron
Testosteron
Aldosteron
Kortizol
Androgeny
T3/T4
Laktace,sexuálníchování
Energetickýmetabolismusa
termoregulace
periferie
CÍLOVÉ TKÁNĚ
Mobilizaceenergetických
substrátůastres
Reprodukce
Růstavývoj
Osmolalita
Porod,laktace,mateřské
chování
Anatomické a funkční spojení hypothalamu a hypofýzy
SON – supraoptické jádro, PVH – paraventrikulární jádro, PeVH – periventrikulární jádro, Arc – arkuátní jádro, LHA –
laterální hypothalamická oblast
Adenohypofýza
PRODUKCE HORMONŮ POD PŘÍMOU KONTROLOU HYPOTHALAMU
- ACTH – adrenokortikotropní hormon
- TSH – thyreotropin hormon
- GH – růstový (somatotropní) hormon
- PRL – prolaktin
- LH – luteinizační hormon
- FSH – folikuly stimulující hormon
Buňky
adehohypofýzy
Zastoupení
Hypothalamický
hormon(y)
Hormony
adenohypofýzy
Lokalizace
Laktotropní Až 25 % dopamin prolaktin Celá AH
Kortikotropní Cca 20 % CRH POMC – ACTH, bLPH,
a-MSH, b-
end.
Anteromediální
region
Thyreotropní Cca 5 % TRH TSH Anteromediální
region
Gonadotropní Až 15 % GnRH LH/FSH Posterolaterální
region
Somatotropní Cca 40 % GHRH/GHIH GH Posterolaterální
region
Osa GHRH/GHIH-GH-IGF
Somatoliberin (GHRH, growth hormone-releasing hormone)
Charakteristika
- Dvě biologické formy (40/44 AMK)
- Nucleus ventromedialis, nucleus arcuatus
- Ektopická exprese (nádory)
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Rychlá sekrece GH
- Synergie s estrogeny, glukokortikoidy
- Za přítomnosti GNHR a ghrelinu výrazná sekrece GH
Další funkce a místa tvorby
- Regulace spánku (SCN)
- Orexigenní faktor
- Hojení ran - kůže
- Vaječníky, děloha
- Placenta
- Neznámý význam
- Možný alternativní sestřih
Klinický význam
- Dnes bez klinického významu
- GHRP
Regulace sekrece
- Stimulace sekrece
- Ghrelin
- Leptin
- Galanin
- GABA
− a2-adrenergní a dopaminergní
input
- Inhibice sekrece
- CRH
− b2-adrenergní input
Somatostatin (GHIH, growth hormone–inhibiting hormone )
Charakteristika
- SST-14 (CNS – periventrikulární jádra) a SST-28 (GIT)
- Neurotransmiter – neuromodulátor
- Blokuje uvolňování GH
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Regulace sekrece GH
- Inhibice TSH
- Inhibice sekrece PRL a ACTH
Další funkce a místa tvorby
- Myenterický plexus
- Epiteliální buňky GIT
- Endokrinní pankreas – autokrinie i parakrinie
- Cortex, laterální septum, amygdala, retikulární jádro thalamu
- Hypokampus, jádra mozkového kmene
- Kortistatin s afinitou k SSTR1-5 – neuromodulátor (ant. Ach)
- neurotransmiter
- parakrinie
Klinický význam
- Analoga somatostatinu (oktreotid,
lanreotid, vapreotid, seglitid,
pasireotid)
- Terapie akromegalie, nádorů
produkujících TSH a
neuroendokrinních nádorů
- ! Nežádoucí GIT účinky
- Zobrazovací metody (111In-
somatostatin)
- Možné uplatnění v léčbě
nádorových onemocnění
Hlavní účinky somatostatinu
Inhibice sekrece hormonů Inhibice GIT Další
Adenohypofýza – TSH, GH, ACTH,
PRL
Žaludeční a duodenální sekrece
včetně HCl
Inhibice aktivovaných imunitních
buněk
GIT – gastrin, sekretin, motilin,
GLP-1, GIP, VIP
Vyprazdňování žaludku Inhibice růstu (proliferace) nádorů
Endokrinní pankreas – insulin,
glukagon, (somatostatin)
Sekrece pankreatických enzymů a
bikarbonátů
Ledviny - renin Odtok žluči
Snížení průtoku krve GITem
Stimulace intestinální absorpce
vody a elektrolytů
Růstový hormon (GH)
Charakteristika
Hypofyzární GH:
- Somatotropní a somatomamotropní buňky AH
- Somatomamotropní buňky secernují i prolaktin
Extrahypofyzární GH – parakrinní a autokrinní
mechanismus:
- Placenta (GH-V, placentární laktogeny – hCS-A, hCS-B)
- Mozek
- Imunitní systém
- Prsní tkáň
- Testikulární tkáň (spermatogeneze)
- Diurnální rytmicita s maximem během spánku (první epizoda
spánku pomalých vln)
- Sekrece tonická a pulzní
- Velmi nízká bazální sekrece, pokles spolu s věkem (pík v
pubertě, poté první pokles)
Stimulace sekrece GH - shrnutí
Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory
Cvičení Arginin, lysin Akromegálie
Stres různého původu Neuropeptidy (ghrelin, RHRH, galanin,
opioidy – m receptory, melatonin)
TRH, GnRH
Spánek Neurotransmitery (agonisti a2-AR,
antagonisti b-AR, M1 agonisti, 5-HTD1
agonisti, H1 agonisti)
Glu, Arg
Pokles posprandiální glykémie GABA IL-1, 2, 6
Hladovění Dopamin (D2R) Deplece proteinů
Inzulinem navozená hypoglykémie Estrogeny Hladovění, anorexia nervosa
Testosteron Selhání ledvin
Glukokortikoidy (akutně, ne chronicky) Jaterní cirhóza
DM 1. typu
Inhibice sekrece GH - shrnutí
Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory
Postprandiální hyperglykémie, infuze
glukózy
Somatostatin Akromegálie
Zvýšené množství FAA v plazmě Kalcitonin L-DOPA
Zvýšená koncentrace GH v plazmě Neuropeptid Y Agonisti D2R
Zvýšená koncentrace IGF-1 v plazmě CRH Phentolamin
REM spánek Neurotransmitery (antagonisti a1,2AR,
agonisti b-AR, H1 antagonisti,
antagonisti serotoninových
receptorů, agonisti nikotinových
cholinergních receptorů)
Galanin
Stárnutí (věk) Glukokortikoidy (chronicky) Obezita
Hypothyroidismus
Hyperthyroidismus
Mechanismus účinku růstového hormonu
Přímý účinek
Nepřímý účinek
- IGF-1 - játra
- Volný (1 %)
- Vázaný – šest vazebných proteinů – IGFBP1-6
- IGF-1 během těhotenství – vzestup pod vlivem placentárního GH
Co ovlivňuje účinek růstového hormonu?
- Množství a způsob sekrece GH
- Poměr mezi izoformami GH
- Vazba na vazebný protein pro GH
- Vazba na buněčný receptor
- Další osud receptoru pro GH a buněčná signalizace
- Tvorba a sekrece IGF-1
- Vazba IGF-1 na vazebné proteiny
- Vazba IGF-1 na příslušný receptor včetně další buněčné signalizace
Volná forma (cca 30 %)
Forma vázaná na vazebné proteiny pro
GH (cca 70 %)
- GHBP s vysokou afinitou – část
odštěpeného receptoru pro GH
- důsledek downregulace receptorů
pro GH
- (+) hyperinzulinémie, hormony
tukové tkáně
- Transformovaný proteinázový
inhibitor a2-makroglobulin
Biologické účinky osy GH-IGF-1
• Růstové a vývojové účinky
• Vliv na fetální a embryonální vývoj (IGF-2/1)
• Vliv na lineární růst (lokální účinek IGF-1)
• Metabolické účinky
• Metabolismus proteinů, lipidů a sacharidů
• Orgánově specifické účinky
• Účinek na ledviny (zvýšení GF, stimulace reabsorpce Na, fosfátů a vody, stimulace tvorby kalcitriolu,
reninu a erytropoetinu)
• Účinek na GIT (stimulace tvorby epitelu, transportu vody a minerálů, zvyšuje resorpci B12)
• Účinek na svaly (svalová hypertrofie – lokálně IGF-1)
• Imunitní systém (stimulace proliferace B a T, tvorby cytokinů a NK)
• Hojení ran (lokálně IGF-1)
METABOLICKÉ
-Energetický metabolismus
-Metabolismus cukrů, tuků, bíkovin (+ vliv inzulínu)
- Lipolýza a oxidace MK (+) (hormon-senzitivní
lipáza, + LDL)
- Glukóza – přímý nebo nepřímý účinek,
- (+) uptake Glu
- (-) oxidace Glu
- (+) glukoneogeneze
- Proteiny
- (+) anabolismus, (-) močovina
- (+) transport AMK
- (+) inkorporace AMK do proteinů
- (-) oxidace proteinů
Metabolické účinky GH
GH – klinické aspekty
GH deficience
- získaná nebo kongenitální – nejčastěji tumory nebo
záněty
- nespecifické symptomy (př. ztráta energie, sociální
izolovanost, poruchy koncentrace)
- změny myokardu (levá komora)
Nadprodukce GR
GHR – mutace
Význam markerů (IGF-1, IGFBP3)
Substituční terapie
-široká škála nežádoucích účinků, kontraindikace –
nádorová onemocnění
„Ještě“ stále experimentální indikace:
- katabolické stavy (př. rozsáhlé popáleniny)
- osteoporóza, HIV/AIDS
- sportovní medicína, stárnutí
Osa dopamin-prolaktin
Dopamin (PIH, prolactin-inhibiting hormone)
Charakteristika
- Tuberoinfundibulární dopaminergní neurony (TIDA)
- D2 dopaminové receptory
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky
- ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL
Další funkce a místa tvorby
- Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace)
- Ledviny – sekrece sodíku
- Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu
- GIT – snížení motility
- Vliv D na imunitní systém
Klinický význam
- Farmaka a vliv na sekreci dopaminu a PRL
- Kardiální šok
- Neurodegenerativní onemocnění (Parkinson)
- Antipsychotika (antag.)
PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF)
- TRH, oxytocin, VIP
- Za specifických podmínek ADH, ATII,
NPY, galanin, substance P, GRP,
neurotensin
- prolactin-releasing peptide (PrRP) –
stres, sytost (jiné části CNS)
- PRF mají fyziologický význam pouze při
určitých situacích nebo stavech
Prolaktin - PRL
Hypofyzární prolaktin
- Laktotropní bb. (pouze PRL) a somatomamotropní bb. (PRL a GH)
- Význam hyperplazie - těhotenství a laktace
- Polypeptid cirkulující ve třech podobách (mono-, di-, polymerní) a
formách ((ne)fosforylovaný, (ne)glykosylovaný)
- Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou
Extrahypofyzární prolaktin
- CNS, mamární tkáň, prostata, placenta, imunitní systém
- Bez regulačního vlivu dopaminu
- Prolaktinoergní neurony v CNS – řídí sekreci dopaminu
Regulace sekrece
- Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den
- Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM)
- Nejnižší mezi 10:00 a 12:00
- Pokles sekrece s věkem
- endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-)
- FGF, EGF (+)
- TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+)
- Stres, úzkost, dráždění bradavek i hrudi, hypoglykémie, hypertermie,
orgasmus (stimulace)
Funkce prolaktinu
Receptory (PRLR) – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny,
játra, prostata, vaječníky, varlata, tenké střevo, plíce, myokard,
CNS, lymfocyty
Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace
Stimulace mateřského chování
Vývoj mléčné žlázy a laktace (PRL cirkulující i tvořený
lokálně)
- Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1
- Vliv estrogenů a progesteronu
- Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba
proteinů mateřského mléka a kolostra
- Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL,
estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty)
- Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po
cca 7 dnech
- Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu
- Význam OT
Adaptace na životní prostředí
Stimulace imunitních dějů (stres) – antagonismus ke
kortizolu
Anxiolytický účinek (kojící ženy)
Regenerace mozkových buněk
Klinický význam
- Hyperprolaktinémie – léčiva včetně některých
antihypertenziv, chronické selhání ledvin
- Makroprolaktinémie
- Galaktorrhea – význam GH (akromegálie)
- Deficience PRL
Osa GnRH/GnIH-LH/FSH-gonády
Gonadoliberin (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone)
Charakteristika
- Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS
- Hypothalamický generátor GnRH pulzů (vnitřní aktivita buněk tvořících
GnRH)
- Významný ve fetálním vývoji
- Po narození útlum (gonadostat)
- V pubertě desinhibice gonadostatu
- Pulzy nejprve ve spánku, poté během celého dne
- U mužů – 3 hod
- Ženy
- Folikulární fáze – 1x za 1 až 2 hodiny, nižší amplituda
- Luteální fáze – 1x za 2 až 6 hodin, vyšší amplituda
- Význam up a down regulace receptorů pro GnRH
- Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 15 min)
Další funkce a místa tvorby
- CNS – neurotransmiter (preoptická oblast)
- Placenta
- Gonády
- Nádorová tkáň (prostata, endometrium)
Klinický význam
- Kontinuálně podávaná analoga GnRH –
léčba estrogen/steroid-dependentních
nádorů reprodukčního systému
- Léčba předčasné puberty (leuprorelin –
agonista!)
- Neznámá funkce
Regulace sekrece
- Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen, limbický systém)
- Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná
vazba)
- Estrogeny – aplituda pulzů
- Progesteron – frekvence
- (+) leptin, IGF-1, NA, neuropeptid Y, PGE2
- (-) GABAergní neurony, PRL
- Význam kisspeptinu u žen
- V CNS i mimo CNS
- „otevírá“ nástup puberty a reprodukční schopnosti
- Stimulace tvorby steroidů (gonády)
- Stres různého původu
- Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu
- Chronický – narušení fertility, snížení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů
Gonadoliberin – regulace sekrece
Gonadostatin
Charakteristika
- Objeven až v roce 2000
- Dorzomediální jádro hypothalamu
- Projekce do eminentia mediana
- Vazba na GnIH receptor
- Hypothalamus, adenohypofýza, ovária
- Rozdílná sekrece v průběhu ovariálního cyklu
Funkce
- Regulace reprodukční osy včetně nástupu puberty
- Regulace reprodukčního chování
- Regulace některých funkcí CNS (syntéza
neurotransmiterů)
Gonadotropiny - FSH a LH
Charakteristika
- Glykoproteiny, současná i oddělená tvorba v buňkách AH
- Strukturální blízkost s hCG (placenta)
Regulace sekrece
- Dominantně pulzy přicházejícími z hypothalamu
- Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na
gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH
- Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a), kisspeptin –
NEG
- Estrogeny (+) shift
- Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH
- Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové
neurony a AR
- Lokální faktory – parakrinie (aktiviny, inhibiny, follistatin)
- (+) – glutamát, noradrenalin, leptin
- (-) – GABA, opioidy
Funkce FSH a LH
ŽENY
- FSH
- Růst a vývoj ovariálních folikulů od dětství až do pohlavní
dospělosti
- Biosyntéza estradiolu
- Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze
- Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly)
- Výběr dominantního folikulu
- Nábor dalších folikulů pro následující cyklus
- LH
- Ovariální steroidogeneze (theca interna – progesteron -
androgeny)
- Procesy vedoucí k k ovulaci a udržení funkce žlutého tělíska
- Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace
- Konverze stěny folikulu na corpus luteum
Klinický význam
- Možná deficience gonadotropinů
- Hypogonadotropní hypogonadismus
- Kallmannův syndrom
- Syndrom Prader-Willi
- Reprodukční dysfunkce
MUŽI
- LH
- Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky)
- FSH
- Spermatogeneze (Sertoliho buňky)
Aktiviny a inhibiny
Inhibiny
– dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB)
– cirkulující hormony produkované gonádami
– inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum
– inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze
MC
Aktiviny
– dimerní peptidy – dimery b podjednotek
– stimulace FSH
– autokrinní/paraktinní faktory produkované
– další tkáně – růst a diferenciace tkání
Folistatin
– monomerní polypeptid
– inhibice FSH
- „doplňková“ regulace sekrece FSH a LH
Hormony sekretované neurohypofýzou
Neurohypofýza
Syntéza - magnocellulární neurony (SON, PVN)
Zakončení (neurohypofýza, eminentia mediana)
Prekurzorový protein (signální peptid, hormon,
neurofyzin 2, glykopeptid kopeptin)
Posttranslační modifikace – ADH/OT + neurofyziny
+ kopeptin
Sekrece – napěťově řízené Ca2+ kanály
Cirkulace – volné, eliminace – ledviny, játra
Neurofyziny – význam – transport a sekrece ADH
Oxytocin
Charakteristika a sekrece
- Magnocelulární neurony (PVN, SON)
- Inhibice endogenními opioidy, NO, GABA
- Autokrinie (+ ZV)
- Prolaktin, relaxin (-), Estrogeny (+)
- OXT receptory (Gq/11) – význam up/down regulace
- Působí spolu s prolaktinem a pohlavními hormony
Funkce
- Laktace (do 1 min)
- Porod
- rytmické kontrakce hladké svaloviny (gap-junction,
stimulace syntézy prostaglandinů – extracelulární matrix)
- poporodní krvácení
- involuce dělohy
- Ejakulace (muži)
- Chování
Další funkce a místa tvorby
- CNS
- Stimulace sekrece ACTH prostřednictvím CRH
- Stimulace vazokonstrikce navozené ADH
- Stimulace sekrece prolaktinu
- Inhibice vybavování paměťových stop
- Mateřské chování
Klinický význam
- Analoga oxytocinu
Antidiuretický hormon (ADH, vasopresin, AVP)
Charakteristika
- Magnocelulární neurony (PVN, SON)
- AVP receptory (G prot.)
- V1R - V1a (Gq/11) – játra, hladká svalovina, CNS, nadledviny –
ADH výhradním ligandem
- V2R (Gs) – ledviny
- V3R - V1b (Gq/11) – kortikotropní buňky (CNS), ledviny, thymus,
srdce, plíce, slezina, děloha
Funkce
- Reabsorpce vody (distální tubulus, sběrací kanálek) –
tubulární systém s odlišnou prostupností pro vodu v
jednotlivých částech
- AQP1 – proximální tubulus, sestupné raménko HK – 90 %
reabsorpce vody
- AQP2 – sběrací kanálek (pouze ADH; akutní X chronický efekt)
- AQP3, AQP4
- Vazokonstrikce (hemoragický šok, sepse)
Další funkce a místa tvorby
- CNS – zvyšuje vybavování paměťových stop
- Periferie – stimulace tvorby faktoru VIII a von Willebrandova
faktoru
fosforylace
Regulace sekrece ADH
- Osmotická regulace
- Regulace objem-tlak
- Převážně inhibiční vliv R na magnocelulární N
ADH je hlavním hormonem regulující vodní
homeostázu a osmolalitu, RAAS systém je hlavním
systémem regulujícím objem krve a krevní tlak.
Vazokonstrikční účinek ADH
Ca2+.CaM
Aktivace MLCK
Zvýšená aktivita myozinové
ATPázy
IP3 a mobilizace Ca2+
ADH – klinické aspekty
Diabetes insipidus (DI)
- Primární polydipsie
- Snížená syntéza/sekrece ADH (gen pro ADH)
(neurogenní)
- Snížená citlivost ledvin (nefrogenní)
SIADH – syndrom hypersekrece antidiuretického
hormonu
- Zvýšená syntéza/sekrece ADH
- Absence fyziologických stimulů pro sekreci ADH
Absence žízně po osmotické stimulaci
Ethanol snižuje sekreci ADH
Neregulovaná sekrece ADH
Zvýšená bazální
sekrece ADH
Reset osmostatu
Snížená sekrece
ADH