Neuron a synapse
Seminář z fyziologie
(podzim 2024)
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)2
Audiovizuální obsah prezentovaný během on-line semináře (vč.
testových otázek) je autorským dílem vytvořeným zaměstnanci
Masarykovy univerzity. Jakékoliv další šíření tohoto obsahu nebo
jeho části bez svolení Masarykovy univerzity je v rozporu se
zákonem.
Hematoencefalická bariéra
̶ Bariéra mezi krví a nervovou tkání CNS
̶ Velice těsné spojení mezi buňkami kapilár, bez fenestrací
(„děr“), s velmi omezenou možností transportu látek stěnou
kapiláry prostou difuzí a endocytózou
̶ Cévy jsou obalené výběžky astrocytů (neuroglie), které
zprostředkovávají kontakt mezi kapilárou a neuronem
̶ Omezuje průchod většiny látek stěnou cévy – ochrana CNS
před patogeny
̶ Buňky cév obsahují hodně enzymů rozkládajících xenobiotika
(jedy i léky) – špatně prochází jedy (ochrana), ale i léky
(omezené možnosti terapie)
̶ Prostup látek
̶ Volně prochází
Plyny - O2, CO2, N2O
Malé molekuly rozpustné v tucích – alkohol, kofein, nikotin
̶ Prochází jen pomocí specifických přenašečů
Glukóza, aminokyseliny
̶ Neprochází – velké molekuly (bílkoviny, lipidy) – jediným
zdrojem energie pro mozkové buňky je glukóza (během
hladovění také ketolátky), lipidy neprojdou
Při patologických stavech (zánět, úrazy) je bariera propustnější – prochází buňky
imunitního systému, ale taky je větší prostup bílkovin a vody → riziko otoku mozku
http://images.slideplayer.cz/8/2020577/slides/slide_12.jpg
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)4
Hematoencefalická bariéra
Těsné spoje mezi endotelovými buňkami
Mozkomíšní mok – Tvorba, Resorpce
https://www.researchgate.net/profile/Francisco_Morales_Zavala/publication/281486047/figure/fig1/AS:33337369328435
2@1456493890088/Schematic-representation-of-the-blood-brain-barrier-Notes-A-Scheme-of-the.png
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)5
Neurogliové buňky
̶ Neurony jsou citlivé na výkyvy ve stálosti
vnitřního prostředí (hladiny iontů, pH, O2, CO2,
glukozy…)
̶ Péče o neurony – neuroglie jsou „chůvy a
ošetřovatelky“ neuronů
̶ metabolická, ochranná, imunitní, homeostatická a
oporná funkce (CNS nemá pojivové tkáně)
̶ zajištění co nejpříznivějšího prostředí
̶ Výživa a odvádění metabolitů
(neurony mají vysokou energetickou spotřebu, vyžadují
hodně ATP – vysoká spotřeba O2 a glukozy)
̶ Ochrana před choroboplodnými látkami – fagocytóza
̶ Tvorba myelinové pochvy
̶ Odstranění neuromediátoru – podíl na vedení vzruchu
http://images.slideplayer.cz/8/2020577/slides/slide_12.jpg
Neurogliové buňky
̶ Astrocyty: přesun látek z krve, opora neuronu,
podpora met glukozy, udržují kalcémii,
metabolismus mediátorů
̶ Oligodendrocyty: tvorba myelinu v mozku a
míše
̶ Schwanova bunka – tvorba myelinu na
periferních nervech
̶ Mikroglie: fagocytoza bakterií a odpadu
̶ Bunky ependymu: kubický/cilindrický tvar,
často řasinky, výstelka mozkových dutin
https://cs.weblogographic.com/difference-between-neurons
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)8
Stavba neuronu
(nemyelinizovaného)
kolaterály
(větvení)
axon (neurit)
vede jednosměrně akční potenciál od těla neuronu k synapsi
Hodně mikrotubulů a mikrofilament – opora i obousměrný
přenos vezikulů (protein kinezin, dynein) s neuromediátory,
proteiny, fosfolipidy a dalšími prekurzory
tělo neuronu
(soma)
axonové zakončení
(synaptický knoflík)
dendrity
axonový
hrbolek
iniciální
segment
- tvorba AP
jádro
vedou signál k tělu
neuronu
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)9
Axon
̶ vede jednosměrně akční potenciál
od těla neuronu k synapsi
̶ Hodně mikrotubulů a mikrofilament
– opora i obousměrný přenos
vezikulů (protein kinezin k synapsi,
dynein k tělu) s neuromediátory,
proteiny, fosfolipidy a dalšími
prekurzory
Stavba myelinizováného neuronu
kolaterály
(větvení)
nebývají
myelinizovaná
Ranvierovy
zářezy
tělo
neuronu
(soma)
axonové
(presynaptické)
zakončení
dendrity
jádro
axonový
hrbolek
iniciální
segment
axon
jádro Schwanovy
buňky
myelinová pochva
vzniká obtáčením Schwanovy buňky nebo
oligodenroglie okolo axonu, elektricky izoluje
axon
řez Schwanovou buňkou
buňka je nezbytná pro regeneraci
tohoto typu vlákna
jádro Schwany buňky
Myelinizace – Schwanova bunka na periferii,
oligodendroglie v mozku a míše
Roztroušená
skleróza: imunitní
systém ničí
myelinové pochvy
vlastních neuronů
Vlastnosti a typy neuronů
̶ Stavba neuronu je dána jeho funkcí
(neurony mozkové kůry jsou bohatě větvené,
senzorické neurony mohou být bez dendritů)
̶ Axon je vždy jeden (ale může se větvit),
počet dendritů může být libovolný
̶ Neurony se (až na velmi vzácné specifické výjimky)
neobnovují (nejsou schopny se dělit) –
mohou však regenerovat axonové
výběžky
̶ dorůstání nervových výběžků a tvorba
nových spojů mezi neurony je podstatou
nervové plasticity – schopnosti učení
̶ nebo můžeme postupně získat zpět
schopnost pohybu končetiny přišité po
amputaci
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)12
Typy neuronů
̶ Podle morfologie
https://qbi.uq.edu.au/files/27928/types-of-neurons-QBI.jpg
https://www.researchgate.net/profile/Frido_Erler/publication/44230306/figure/fig1/AS:689998105948160@1
541519776038/Anatomical-diversity-of-neuronal-cells-a-Purkinje-neuron-from-human-b-pyramidal-
neuron.ppm
Vlastnosti neuronu
Neurony mají obrovskou spotřebu energie (pro tvorbu akčního napětí, syntézu látek a jejich transport)
̶ Obsahují mnoho mitochondrií pro tvorbu ATP
̶ I mírný pokles ve zdroji kyslíku a glukózy vede ke ztrátě funkčnosti neuronů
https://wiki.knihovna.cz/index.php?title=Soubor:Neuron_popis_cz.png
̶ Nedostatek kyslíku vede k odumírání neuronu
už za 3-5 minut (mozek v klidu spotřebuje cca 25%
kyslíku z celkové spotřeb těla)
̶ Pokles hladiny cukru pod 3,3 mmol/l začíná vést
k poruše vědomí
̶ Neuron obsahuje velké množství
mitochondrií pro tvorbu ATP
̶ obrovská spotřeba energie pro tvorbu akčního
napětí, syntézu látek a jejich transport
̶ má velké jádro
̶ velká proteosyntéza
̶ a velký Golgiho aparát
̶ úprava látek (včetně neuromediátorů)
Zajímavost: Na hypoxii jsou víc citlivější buňky mozkové kůry (evolučně
mladší), než buňky mozkového kmene (evolučně starší a odolnější). Proto
po hypoxii způsobené například zástavou oběhu utrpí nejdřív kognitivní
funkce.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)14
Typy neuronů
̶ Podle funkce
̶ Aferentní (senzorické)
̶ Eferentní (motorické)
̶ Interneurony
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)15
Typy neuronů
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)16
Typy neuronů
Elektrické jevy na neuronu
̶ Neuron je excitabilní buňka –
díky specifickým napěťově vrátkovaným iontovým kanálům je schopna generovat a vést akční napětí
Elektrické jevy na neuronu
̶ Klidové membránové napětí
̶ Místní odpověď membránového napětí
Postsynaptický potenciál -Excitační (EPSP), Inhibiční (IPSP)
Receptorový potenciál
Ploténkový potenciál
̶ Akční napětí
Klidové membránové napětí
̶ na membráně buňky za klidových podmínek - uvnitř buňky je záporný náboj, na povrchu buňky je kladný náboj
̶ mimo buňku (extracelulárně) je větší koncentrace Na+, membrána je pro Na+ nepropustná
→ Na+ „chce“ vstoupit do buňky na základě elektrického i chemického (koncentračního) gradientu
̶ v buňce je větší koncentrace K+ (intracelulární iont), kanály pro K+ v membráně jsou otevřené, pohyb K+ je dán
elektrochemickou rovnovahou (K+ je elektricky tažen do buňky, ale koncentračním gradientem z buňky)
̶ po celý čas pracuje Na/K-ATPáza, který za spotřeby ATP vyhazuje 3 Na+ z buňky
a 2 K+ do buňky – klíčová pro udržení klidového napětí
Akční napětí
̶ dojde k dostatečné kladné
výchylce napětí na membráně
̶ je překročena prahová hodnota
membránového napětí
(cca -55 mV)
̶ Otevřou se napěťově vrátkované
sodíkové kanály
- Zákon vše nebo nic
Depolarizace:
̶ Na+ vstupuje velice rychle do
buňky na základě svého
elektrochemického gradientu
napětí membrány se překmitne do
kladných hodnot (uvnitř +, venku -)
̶ Konec depolarizace: Na+ kanály
se inaktivují kladným napětím na
membráně
0 1 2
0
+
+20
až 30 mV
0 mV
-55 mV
-90 až -70 mV
klidový
potenciál
akční potenciál
klidový
potenciál
překmit do kladného napětí
čas (ms)napětínamembráně(mV)
práh
Na+
K+
Na+
K+ K+ K+ K+ K+
Na+ Na+
Na+ Na+
intersticium
cytoplazma
membrána
Na+
Na+
Na+
K+
K+
Na+/K+ pumpa
pracuje stále
ATP
Akční napětí
Repolarizace:
̶ Na+ kanály jsou inaktivované,
kladný náboj v buňce vyžene
K+ z buňky ven po
elektrochemickém gradientu
̶ Napětí buňky se vrací zpět k
záporným hodnotám
̶ Zároveň Na/K-ATPáza navrací
rozložení iontů do původní
rovnováhy
Hyperpolarizace – napětí na membráně
přechodně klesne k zápornějším
hodnotám
0 1 2
0
+
+20
až 30 mV
0 mV
-55 mV
-90 až -70 mV
klidový
potenciál
akční potenciál
klidový
potenciál
překmit do kladného napětí
čas (ms)napětínamembráně(mV)
práh
Na+
K+
Na+
K+ K+ K+ K+ K+
Na+ Na+
Na+ Na+
intersticium
cytoplazma
membrána
Na+
Na+
Na+
K+
K+
Na+/K+ pumpa
pracuje stále
ATP
Svodná a lokální anestezie – blokátory
sodíkových kanálů (např bupivacain u
epiduralu nebo mezokain při lokální anestezii)
Nedochází k přenosu vzruchu nervovým
vláknem. Lze tak např. operovat končetinu jen
po vpíchnutí anestetika do nervu bez nutnosti
použít celkovou anestezii.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)20
Šíření akčního potenciálu (nemyelinizované vlákno)
̶ AP se šíří bez dekrementu (bez úbytku),
ortodromně
̶ Protože je AP stále stejně velký,
přenášená informace se kóduje do
frekvence AP
̶ Vzniká v iniciálním segmentu (axonální
hrbolek)
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)21
Šíření akčního potenciálu (myelinizované vlákno)
̶ Saltatorní vedení
̶ Rychlejší AP přeskočí myelinovou
pochvu k Ranvierově
zářezu
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)22
Rychlost šíření akčního napětí
̶ Neurony
̶ Neuroglie
Rychlost vedení vzruchu roste s vyšším odporem na
membráně (u silnější myelinizace) a s větším průměrem
axonu (snížený odpor proudu v podélném směru)
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)23
Postsynaptický potenciál (PSP)
̶ Malá výchylka v membránovém napětí, může se sčítat
̶ Excitační - EPSP, lehká depolarizace
̶ Inhibiční – IPSP, lehká hyperpolarizace
̶ Proměnná amplituda,
šíří se s ubytkem (dekrementem) po těle neuronu
̶ Pokud součtový EPSP překročí prahovou hodnotu (cca - 55 mV) - vzniká AP
̶ Časová sumace – přichází z jedné synapse více podnětů rychle za sebou
̶ Prostorová sumace – ve stejný čas přijdou podněty z více synapsí
Postsynaptický
neuron
čas
(s)
napětí
(mV)
-90
-70
Jednotlivé
EPSP
Jednotlivé
EPSP
Souhrnný
PSP
práh
Akční
potenciál
(AP)
Přicházející AP – presynaptická membrána
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)24
Excitační PSP
̶ Postsynaptický potenciál vyvolávající depolarizaci buňky (ale mnohem slabší
než je AP)
̶ Vstup kationtů do buňky (např. Na+, nikotinový, glutamátový receptor)
Na
+
Na
+
Receptor s
navázaným
neurotransmitere
m
Iontový kanál
Postsynaptická
membrána
čas (ms)
napětí
(mV)
-90
0 2 4 6
-70
Jeden typ neurotransmiteru se váže na jeden typ receptoru a otvírá jeden typ iontových kanálů
Např. acetylcholin navázaný na nikotinový receptor způsobí otevření kanálu pro Na+ a vstup Na+
do buňky
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)25
Inhibiční PSP
̶ Postsynaptický potenciál vyvolávající hyperpolarizaci buňky
̶ Vstup aniontů do buňky (např. Cl-, glycinový, GABA receptor) nebo výstup kationtů
z buňky (K+, muskarinový receptor)
Cl-
ClReceptor
s
navázaným
neurotransmitere
m
Iontový kanál
Postsynaptická
membrána
čas (ms)
napětí
(mV)
-90
0 2 4 6
-85
Jeden typ neurotransmiteru se váže na jeden typ receptoru a otvírá jeden typ iontových kanálů
Např. GABA navázaná na GABAA způsobí otevření kanálu pro Cl- a vstup Cl- do buňky
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)26
Šíření PSP
PSP se šíří od synapse s dekrementem
dendrit
tělo neuronu
axon
c
EPSP šířící se po dendritu
příchozí akční potenciál
excitační
synapse
IPSP šířící se po dendritu
inhibiční
synapse
Sčítání PSP
dendrit
tělo neuronu
příchozí
akční
potenciály
excitační
synapse
práh -
55
zvyšující se
souhrnný PSP
IPSP
akční potenciál
čas
(ms)
napětí
(mV)
-90
0 2 4 6
-70
inhibiční
synapse
iniciální
segment
axonu
Vznik AP
Čím více je na neuronu
excitačních synapsí, na které ve
stejný čas přišel AP, tím více
vzniklo EPSP a tím snadněji je
dosaženo prahu pro vznik AP na
postsynaptickém neuronu
Iniciální
segment
axonu
Přicházející
AP
Vzniklé
AP
c
c
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)28
Synapse
̶ Podle lokalizace
̶ Axo-dendritická
̶ Axo-somatická
̶ Axo-axonální
̶ Dendro-axonální
̶ Dendro-somatická
̶ Dendro-dendritická
̶ Nervosvalová ploténka
̶ Podle struktury
̶ Elektrická
̶ Chemická
̶ Podle funkce
̶ Excitační
̶ Inhibiční
̶ Modulační
Synapse
̶ Spojení mezi neurony nebo
neuronem a kosterním svalem
(nervosvalová ploténka)
̶ Elektrická synapse – neurony jsou
přímo spojené kanály a vzruch
rovnou přejde z jednoho na druhý
– je jich málo, evolučně starší
̶ Chemická synapse (na obrázku)
– vzruch je přenášen ze
synaptického zakončení jednoho
neuronu na další pomocí
neuromediátoru (neurotransmiteru)
evolučně mladší, častější
synaptické
zakončení
vezikuly s neuromediátorem
(neurotransmiterem)
presynaptická
membrána
postsynaptická membrána
(na buňce neuronu, svalu,
žláze,….)
specifický receptor
synaptická
štěrbinaAxon
presynaptického
neuronu
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)30
Elektrická synapse
̶ Evolučně starší
̶ U člověka minoritní
̶ Difuzně rozšířena v CNS
̶ Gap junctions
̶ Může být obousměrná
̶ Rychlá
https://media.springernature.com/lw685/springer-
static/image/art%3A10.1038%2Fnrn3708/MediaObjects/41583_2014_Article_BFnrn3708_Fig1_HTML.jpg
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)31
Synapse
(chemická)
̶ Konverze elektrického signálu
na chemický a ten zase na
elektrický/jiný
̶ Evolučně mladší
̶ Početnější
̶ Jednosměrné
̶ Komplexnější, momalejší
̶ Speciální případ parakrinie (i
autorktinie)
̶ integrace nervové a humorální
regulace
̶ Neurotransmiter
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)32
Synaptická facilitace
̶ Synaptická facilitace (potenciace) – přijde-li
na synaptické zakončení po AP rychle další
salva AP, nedochází k úplnému poklesu
Ca. Další AP tedy snadněji uvolní
neurotransmiter
synaptické
zakončení
specifický
receptor
synaptická
štěrbina
axon
presynaptická
membrána
postsynaptická membrána (na buňce
neuronu, svalu, žláze,….)
Navázání
neuromediátoru na
receptory
Neuromediátor navázaný na svůj
specifický receptor spouští sekvenci
dalších dějů na postsynaptické buňce
(otevření iontových kanálů nebo
spuštění metabolických drah)
Neuromediátor je následně
po svém vylití velice rychle
„uklízen“ ze synaptické
štěrbiny různými způsoby
(štěpení nebo zpětné
vstřebání)
vyklízení mediátoru
zpět do synaptického
zakončení
deaktivace
mediátoru a
jeho rozklad
enzymy
Vezikuly s neurotransmiterem
(neuromediátorem) se přiblíží k
membráně a uvolní mediátor do
synaptické štěrbiny
příchozí
akční
potenciál
Klid
Příchod akčního napětí a
vylití neuromediátoru
Navázání neuromediátoru
na receptor
Vyklízení neuromediátoru
– ukončení přenosu
Vstup Ca2+
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)34
Cesty otevírání kanálů na synapsi
̶ Ligandem
vrátkované
̶ Přes G-protein
̶ Proteinkinázou
Synapse (chemická)
̶ Pomalejší
̶ Šance pro modulaci přenosu
̶ Snadnost vylití mediátoru
̶ Koncentrace mediátoru a rychlost odbourání v
synaptické štěrbině
̶ Počet receptorů na postsynaptické štěrbině,
afinita k mediátoru, schopnost vyvolat
odpověď
̶ Neromodulační ko-transmitery
̶ Autoreceptory na presynaptickém neuronu
ovlivňující vylučování transmiteru
̶ Další modulační synapse ovlivňující
měmbránové napětí
Exocytóza neurotransmiteru: Vzruch akční potenciál šířící se po axonu dosáhne
presynaptického útvaru, čímž dochází k jeho depolarizaci. Depolarizace způsobí
otevření napěťově řízených Ca2+ kanálů v presynaptické membráně a influx Ca2+
do buňky. Vápenaté ionty uvolňují vazbu mezi proteiny cytoskeletu buňky a
synaptickými váčky. Váčky jsou pomocí transportních proteinů ve své membráně
(synaptobrevin, synaptotagmin) přesunovány do aktivní zóny. V aktivní zóně
dochází ke splynutí transportních proteinů s proteiny na membráně neuronu
(syntaxin, neurotaxin) a vzniká tzv. SNARE komplex. Obsah váčků je exocytózou
uvolněn do synaptické štěrbiny (mediátor se uvolňuje v kvantech), probíhá vazba
mediátoru na receptor postsynaptické membrány, čímž se v ní otevírají iontové
kanály a dochází ke vzniku postsynaptických potenciálů. (Wiki)
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)36
Ionotropní a metabotropní
receptory
̶ Glutamát a acetylcholin mají oba typy
̶ Ionotropní – rychlý (ms), depolarizační, např
nikotinový receptor (otevření Na kanálu)
̶ Další ionotropní (serotonin)
̶ Metabotropní – pomalejší (s-min), spřažené s G
proteinem, např muskarinový receptor (otevření
K, hypepolarizace)
̶ Hyperpolarizační – glycin, GABA (Cl-)
̶ Glutamát NMDA receptor – vstup Ca
Nervosvalová ploténka
mitochondrie
postsynaptické invaginace N – cholinergní
receptory
sarkolema
myelinová pochva
membrána Schwanovy
buňky
sarkoplazma
axon
-motoneuronu
synapse
synaptické vezikuly s
acetylcholinem
svalové vlákno
Acetylcholin je deaktivován
acetylcholinesterázou a
štěpen na acetyl a cholin
Drogy/jedy/léky a receptory
̶ Mnohé látky mající podobný tvar molekuly jako naše přirozené neuromediátory
se mohou vázat na jejich specifické receptory… a buď je stimulovat (agonista)
nebo blokovat (antagonista)
̶ Velká část receptorů a jejich účinků na organismus byla popsána a
pojmenována díky drogám
(opioidní, nikotinové, kanabinoidní, muskarinové receptory)
̶ Znalost receptorů a jejich účinků je důležitou součástí farmakodynamiky
https://en-academic.com/dic.nsf/enwiki/46948
https://www.hmetro.com.my/rencana/2021/11/781332/dah-tiba-masa-halalkan-
kanabis-ketum-untuk-perubatan-pakar
https://www.gymberoun.cz/uploads/web_files/dud/d
ud2013/cincibuchpecka/Opium.html
https://cs.m.wikipedia.org/wiki/Soubor:Amanita_muscaria_3_vliegenzwammen_op_rij.jpg
Drogy/jedy/léky a receptory
̶ Opioidní receptory (Papaver somniferum)
̶ Vnitřní opioidy (neuromediátory) – endorfiny, enkefaliny… modulace přenosu vzruchu
̶ Látky vázající se na receptory – morfin, heroin, sufentanyl, fentanyl,….
̶ Rychle se adaptující receptory – snižuje se počet receptorů na synaptické membráně a citlivost receptoru k mediátoru/droze
– k dosažení stejného účinku je třeba vyšší dávka – podstata rychlého vzniku závislosti
̶ Muskarinové receptory (muchomůrka Amanita muskaria)
̶ Receptory parasympatického nervového systému
̶ Nikotin (Nicotiana tabakum)
̶ Váže se na nikotinové receptory v mozku v sympatických i parasympatických gangliích,
stimuluje sympatickou i parasympatickou aktivitu
̶ Atropin (Atropa belladonna)
̶ Blokuje muskarinové receptory – inhibice aktivity parasympatického systému
̶ Léčba bradykardie, rozkapání zornic v oftalmologii, útlum slinění (při endoskopii)
̶ Antiditum muskarinu, neostigminu, organofosfátů
̶ Ketamin
̶ Antagonista NMDA receptorů – analgetikum, anestetikum, halucinogen
̶ Kyselina lysergová a ergometrin
(Paličkovice nachová - námel)
̶ LSD se váze na serotoninové receptory (ale je to složitější) - halucinogen
̶ Metylergometrin – kontrakce hladké svaloviny dělohy
– zástava poporodního krvácení, vyšší dávky mají neurologické důsledky
https://www.monaconatureencyclopedia.com/atro
pa-belladonna/?lang=en
https://www.diastyl.cz/rulik-jako-lek-
i-obavana-droga-pravdy/
https://studmed.uio.no/journalwiki/i
ndex.php?title=Fil:Mioseandreas.jpg
https://www.cojeco.cz/palickovice
Nervosvalová aktivita a drogy/jedy/léky
aneb co vás nezabije, to dostane šanci příště
̶ Botulotoxin (clostridium botulinum, klobásový jed)
̶ inhibice vylití acetylcholinu na nervosvalové ploténce – nedochází
ke kontrakci svalu – ochablost, udušení
̶ Tetrodotoxin –
̶ blokátor Na+ kanálů
̶ kompletní paralýza všech svalů, udušení
(ryba fugu – adrenalinová gastronomie)
̶ Kurare (Strychnos toxifera, šípový jed)
̶ blokuje nikotinové receptory na nervosvalové ploténce
– svalová ochablost
̶ Léčba tetanu a otravy strychninem
̶ Deriváty – rocuronium, cisatrakúriumbesilát (nimbex)
nedepolarizující myorelaxancia, dlouhodobě působící, při řízené
ventilaci
Nedepolarizující neuromuskulární blokátor – antidotum
neostigmin
̶ Strychnin (Strychnos nux vomica, křečový jed)
̶ Jako inhibitor glycinového receptoru
blokuje retardéry synaptického přenosu zadních kořenů míšních a
umožňuje rozsáhlé rozšíření podráždění, používá se na otravu krys
a podpory chuti k jídlu
https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Clostridium_botulinum_Neurotoxins
https://www.alamy.de/das-bundel-von-volle-pralle-alte-blechdosen-kranke-essen-garbage-image228392850.html?imageid=91D019EA-94C6-4566-B356-
4950AE7521F7&p=184586&pn=1&searchId=f19203ac310c358a460375a8ec4af14c&searchtype=0
https://www.priznaky-projevy.cz/otravy/672-tetrodotoxin-otrava-tetrodotoxinem-rybou-fuga-priznaky-projevy-symptomy
https://cs.wikipedia.org/wiki/Kurare
https://www.agstepanska.cz/cs/site/n_predmety/ag_bi_ch_ze/biche_studentske_prace/ch_prace_bartova.pdf
https://www.slevomat.cz/akce/1477562-botox-pro-vyhlazeni-vrasek-na-cele-i-okolo-oci
Nervosvalová aktivita a drogy/jedy/léky
aneb co vás nezabije, to dostane šanci příště
̶ Inhibitory acetylcholinesterázy (AchE) ̶
Organofosfáty – bojové látky (sarin, novičok), pesticidy - akumulace acetylcholinu v
nervosvalové ploténce vede k trvalé kontrakci svalů - udušení
̶ Terapie myastenia gravis - onemocnění, kdy jsou autoimunitně ničené receptory v
nervosvalové ploténce (lek piridostigmin, neostigmin)
̶ Terapie onemocnění, kdy se tvoří málo Ach (různé druhy demence) – rivastigmin
̶ Ukončení účinku nedepolarizujících myorelaxancií (rocuronia) – např. ukončení
řízené ventilace na konci operace
̶ Terapie otravy atropinem – a atropin je terapií otravy AchE
̶ Depolarizující myorelaxancia (sukcinylcholin) –
krátkodobě působící
̶ Váže se na Ach receptor, ale není rozkládán AchE. Vyvolávají dlouhodobější
depolarizaci membrány, po které následuje opožděná repolarizace, která brání
kontrakčním účinkům Ach. Výsledkem jejich působení je přechodná aktivace svalu,
po které následuje svalová paralýza.
̶ Tetanus (Clostridium tetani) – inhibice uvolňování
inhibičních neurotransmiterů (GABA, glycin) na
neuronu
̶ selhání inhibice motorických reflexů na stimulaci senzorů – hyperreaktivita svalů,
tetanické kontrakce
https://www.istockphoto.com/cs/fotky/intubace
nikotinové
receptory
sarkoplazma
axon
-motoneuronu
synapse
synaptické vezikuly s
acetylcholinem (Ach)
Tetrodotoxin
Blokátor Na+ kanálů – vzruch se nepřenese
axonem → svalová ochablost
Botulotoxin
Ach se nevylije z vezikul
do synaptického prostoru
→ svalová ochablost
Inhibitory AchE
zvýšení koncentrace Ach
• organofosfáty – křeč
• něco-stigminy – léčba svalové
ochablosti
Kurare a nedepolarizující
myorelaxancia
(rocuronium, nimbex)
Blokátor (antagonista)
nikotinových receptorů
Depolarizující myorelaxancia
(sukcinylcholin)
Stimuluje (agonista) nikotinové
receptory - nejdřív depolarizace a
kontrakce svalu (fascikulace), pak
krátkodobá relaxace
Drogy/jedy/léky a místa účinku na nervosvalové ploténce
Atropin (antidotum)
Neostigmin
(antidotum)
Myastenia gravis
protilátky proti vlastním nikotinovým receptorům,
brání jejich aktivaci
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)43
Glutamát
̶ Metabotropní synapse
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)44
Neurotransmise Neuromodulace
̶ Přenos informace
̶ Specifická – jen na dané synapsi
̶ Receptory - ionotropní
̶ Krátkodobá
̶ Změny MP (IPSP, EPSP)
̶ Regulační funkce – jak snadno bude
informace přenesena
̶ Difuzní – ovlivní celé neuronové oblasti
̶ Receptory – pomalé G-proteiny
̶ Dlouhodobá
̶ Modulace aktivity synapsí apod.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)45
Neuromodulátory
̶ Neuromodulátory jsou podskupinou neurotransmiterů a podobně
jako ony se podílejí na regulaci nervové aktivity. Na rozdíl od
neurotransmiterů, které se uvolňují na konkrétní synapsi (tedy
mezi dvěma nervovými buňkami), neuromodulátory působí na
větší oblast v mozku.
̶ Nejznámější skupinou neuromodulátorů jsou endorfiny, další
příklady neuromodulátorů jsou noradrenalin, dopamin,
serotonin a acetylcholin.
̶ Excitační transmitery: Acetylcholine, glutamát
̶ Vyplavovány s neuromodulátory
̶ acetylcholin se substancí P, VIP,
̶ gutamát se substancí P, nebo enkefalinem
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)46
https://www.wikiskripta.eu/index.php?curid=67268
Neuromodulace
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)47
Blokování synaptického přenosu
̶ Inaktivace kationtových kanálů – desenzitizace – působí i v
přítomnosti neurotransmiteru
̶ Rychlé vyklizení neurotransmiteru ze synaptické štěrbiny
̶ Rychlé enzymatické odbourání neurotransmiterů (acetylcholinesteráza)
̶ Zpětné přijímání do presynaptického neuronu (noradrenalin)
̶ Vyklizení neuroglií
̶ down-regulace receptorů (internalizace receptorů endocytózou)
̶ Vazba transmiteru na receptor (autoreceptor) presynaptické
membrány – inhibice vylučování neurotransmitreu (GABA přes
GABAb receptory, noradrenalin přes alfa2 receptory)
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)48
Kódování informace
̶ Kódování - intenzita podnětu zaznamenaná receptorem je překódovaná do frekvence AP
̶ Dekódování - na synapsi je frekvence AP převedena do PSP
̶ Rekódování - pokud součet všech PSP překročí práh, vzniká AP
Převzato z: Atlas fyziologie člověka, S. Silbernagl
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)49
Neurotransmitery podle chemické struktury
̶ Syntéza většiny neurotransmiterů probíhá přímo v synaptickém
zakončení. Výjimku představují peptidy, které se tvoří v těle neuronu.
̶ 1) Velké molekuly
̶ Peptidy: beta-endorfin, leu-enkefalin či substance P
̶ Endogenní kanabinoidy
̶ 2) Malé molekuly
̶ Aminokyseliny: glutamát, aspartát či glycin
̶ Deriváty aminokyselin: GABA, katecholaminy (noradrenalin a dopamin) a serotonin
̶ Acetylcholin
̶ Ostatní: puriny (ATP, ADP, adenosin) nebo plyny (NO)
Zdroj: http://fblt.cz/skripta/regulacni-mechanismy-2-nervova-
regulace/5-neurotransmisni-systemy/
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)50
Rozdělení neurotransmiterů
̶ Dle chemické struktury
̶ Dle funkce
̶ Excitační
̶ Inhibiční
̶ Smíšené
https://classconnection.s3.amazonaws.com/108/flashcards/956108/jpg/bookpic421333407057201.jpg
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)51
https://i0.wp.com/www.compoundchem.
com/wp-
content/uploads/2015/07/Chemical-
Structures-of-Neurotransmitters-
2015.png?ssl=1
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)52
Glutaminergní systém
̶ hlavní excitační neurotransmiter v CNS, difuzně, nedá se proto
hovořit o diskrétních centrech a jejich projekcích.
̶ Má nezastupitelnou úlohu v tzv. synaptické plasticitě, tedy zániku
starých, nevyužitých synapsí, posílení jiných synapsí nebo vzniku
úplně nových. Tyto změny, které z velké části zprostředkovává
glutaminergní systém (ne ale výhradně), mohou v podstatě měnit
interneuronální propojení v CNS z minuty na minutu.
̶ Má se za to, že právě synaptická plasticita je neurobiolgický jev
stojící za uchováváním vzpomínek a procesem učení.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)53
Glutaminergní systém
̶ Neprochází hematoencefalickou bariérou. Glutamin je syntetizován v astrocytech
a z něho se v neuronech tvoří glutamát. Kooperace neuron-glie. Po uvolnění do
synaptické štěrbiny se vychytává astrocytem, mění na glutamin a vrací neuronu.
Malá část je vstřebáván a zpátky neuronem.
̶ Receptory:
̶ AMPA – ionotropní, influx Na a Ca, exflux K – depolarizace, rychlý
̶ NMDA – také ionotropní, depolarizační, ale uzavřen nejen proteinovou doménou, která
změnou své konformace ale i hořečnatým kationtem. Kanál se uvolní pouze tehdy, dojde-li k
dostatečné depolarizaci membrány (přes AMPARs). Stojí za influxem dostatečného
množství kalcia na aktivaci kalcium-dependentních enzymů, které pak jsou schopny
změnit vlastnosti postsynaptické denzity, hustotu receptorů na membráně apod. Jedná
se tedy o jedny z hlavních faktorů podílejících se na synaptické plasticitě.
̶ Kainátergní receptory: funkčně shodné s AMPARs.
̶ Metabotropní receptory (mGluR1-8) Existuje jich 8 typů. Nalézají se na presynaptických
neuronech, jejichž aktivitu tlumí, nebo zvyšují obrat fosfatidylinositolu.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)54
Glutaminergní synapse
̶ AMPA, NMDA
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)55
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)56
GABAergní systém
̶ hlavním inhibičním
neurotransmiterem v CNS.
̶ Podobný cyklus a spolupráce s
astrocytem jako glutamin
̶ Receptory:
̶ GABA-A - Jedná se o ionotropní receptor - influx
Cl- a hyperpolarizace.
Je součástí receptorového komplexu, který se
skládá kromě GABA-A také z receptorů pro
benzodiazepiny, barbituráty, kortikosteroidy a
alkohol.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)57
GABAergní systém
̶ GABA-B. metabotropní receptor spřažený s Gi-proteinem, který tlumí aktivitu
adenylátcyklázy.
Snížení množství cAMP způsobí změny membránových proteinů (ve smyslu
defosforylace/fosforylace) vedoucí k výraznému zvýšení propustnosti pro K+ (hyperpolarizace
membrány), a naopak snížení aktivity kanálů pro Ca2+. Suma těchto změn v konečném
důsledku snižuje množství neurotransmiteru vyplaveného cílovým neuronem. Na tento
typ receptorů jsou bohaté různé oblasti kortexu, thalamus a mozeček.
̶ GABAC (nověji GABAA-rho receptor): podobně jako GABA-A, ale pomalejší, delší účinek a
silnější
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)58
Cholinergní systém
̶ Je neurotransmiterem všech nervosvalových plotének obratlovců, všech
presynaptických neuronů v autonomním nervovém systému, stejně jako všech
postgangliových neuronů parasympatiku. V CNS moduluje celou řadu
kortikálních aktivit, zejména bdění, spánek a konsolidaci paměťových stop.
̶ Acetylcholin je ester cholinu a acetátu. Mozek získává téměř veškerý cholin z
krve. Hlavním místem tvorby cholinu jsou játra. Ukončení cholinergní transmise
zajišťuje acetylcholinesteráza (AChE), která je vázána na postsynaptické
membráně.
̶ Receptory: muskarinové a nikotinové
Muskarinové receptory
̶ metabotropní receptory spřažené s G-proteinem, který řídí iontové
kanály. Odpověď je relativně pomalá. Zatím bylo objeveno pět typů
̶ M1 receptory, tzv. „neuronální”, se nacházejí ve velké denzitě v CNS, zejména pak v
hipokampalní formaci a kůře. Excitace prostřednictvím Gq-proteinu napojeného na signalizační
kaskádu, jejímž konečným výsledkem je snížení permeability membrány pro K+. Má se za to, že
oblenění jejich funkce nebo snížení jejich denzity je jednou z příčin demence.
̶ M2 receptory, tzv. „kardiální”, jsou nejvíce exprimovány na kardiomyocytech, ale ve velkých
denzitách je najdeme i v neuronálních tkáních. Inhibice prostřednictvím Gi-proteinu, který snížuje
koncentrace cAMP aktivuje kanály pro K+ (hyperpolarizace). Tímto mechanismem působí n.
vagus negativně chronotropně na sinuatriální uzel a negativně dromotropně na atrioventrikulární
uzel. V CNS se vyskytují na presynaptických terminálech a jako autoreceptory zpětnovazebně
tlumí vyplavování acetylcholinu v kůře a hipokampální formaci.
̶ M3 receptory, tzv. „žláz a hladkých svalů”, zprostředkují cholinergní stimulaci sekrece žláz a
kontrakci hladkého svalstva GIT (a jiných orgánů). Spřaženy s Gq-proteinem a prostřednictvím
fosfolipázy C (katalyzuje vznik IP3 a DAG) zvýší intracelulární koncentraci kalcia. Přestože se v
CNS vyskytují jen v malé denzitě, jsou schopny indukovat velmi silný emetický efekt.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)60
Muskarinové receptory
̶ M4 receptory nejsou zatím zcela prozkoumány. Mechanismus jejich účinku je
obdobný jako u M2 receptorů (Gi-protein snížením koncentrace cAMP aktivuje
kanály pro K+). Nacházejí se zejména ve striátu, kde působí jako regulační
autoreceptory cholinergních neuronů (stejný efekt mají M2 v hipokampu a jiných
korových oblastech).
̶ M5 receptory jsou stejně jako M1 a M3 spřaženy s Gq-proteinem. Většina výzkumů
M5 receptorů, které byly k dnešnímu dni provedeny, proběhla in vitro.
̶ Receptory M3 jsou velmi intenzivně zkoumány kvůli své roli v patogenezi diabetu
2. typu. V CNS se nacházejí na strukturách, které odpovídají za monitoring a
udržení hladiny glykemie (a tím i regulaci sekrece inzulinu), tedy v některých
částech hypotalamu a parasympatických jádrech kmene. V pankreatu jsou ve
velkých denzitách exprimovány na beta buňkách Langerhansových ostrůvků.
Toto je významné, neboť některá antipsychotika používaná pro léčbu schizofrenie
blokují M3 receptory a vedou tak dysregulaci glykemie. Tento jev významně
predisponuje k T2DM.
Nikotinové receptory
̶ Jde o ionotropní receptory řízené ligandem (Na/K, někdy Ca).
̶ Typy: muskulární typ (NM receptor) přítomný na nervosvalové ploténce a
neuronální typ (NN receptor), který nacházíme ve všech vegetativních gangliích.
̶ V CNS fungují nikotinové receptory typu NN jako heteroreceptory pro jiné systémy
(GABAergní, serotoninergní, glutamatinergní a dopaminergní). Propustné pro Ca2+, zvyšují
množství uvolněného neurotransmiteru.
Pro lékařství mají velký význam inhibitory acetylcholinesterázy. Některé z nich jsou vysoce
toxické látky, jiné mohou sloužit jako léčiva některých závažných onemocnění. Mezi velmi účinné
inhibitory acetylcholinesterázy patří organofosfáty. Vazba je tak silná, že vydrží několik týdnů.
Organofosfáty se nejčastěji využívají jako insekticidy, kdy mohou způsobovat náhodné otravy
(symptomy jsou způsobeny nadbytkem acetylcholinu v synaptické štěrbině). Existují i vysoce toxické
organofosfáty (nervově paralytické plyny), např. sarin, tabun či VX. Inhibitory acetylcholinesterázy
se využívají v léčbě takových onemocnění, jako je Alzheimerova choroba či myashenia
gravis.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)62
Nikotinové receptory
̶ Cholinergní neurony se nacházejí zejména v nc. basalis Meynerti a jádrech septa.Tyto neurony
projikují do kůry a hipokampální formace. Podílejí se na aktivaci některých korových oblastí a
konsolidaci krátkodobé paměti. Cholinergní neurony nc. basalis a středního septa jsou
poškozeny při Alzheimerově chorobě.
Další skupina cholinergních neuronů se nachází
v tegmentu mozkového kmene a vysílají své
axony do mozečku, hypotalamu a nižších oddílů
CNS. Ovlivňují bdělost, spánkový cyklus a jsou
významné pro iniciaci REM fáze spánku.
Ve striatu se nacházejí cholinergní
interneurony, které jsou zapojeny do okruhu
bazálních ganglií a podílejí se tak na kontrole
postoje, iniciaci pohybů a selekci žádaných
pohybových vzorců.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)63
Katecholaminy
̶ adrenalin, noradrenalin a dopamin.
̶ Nasyntetizované katecholaminy nedovedou překročit hemotoencefalickou
bariéru, a tvoří se přímo v buňkách CNS. Parkinsonova choroba je
doprovázena nedostatečnou tvorbou dopaminu v buňkách CNS.
̶ Ukončení neurotransmise je podmíněno reuptakem katecholaminů a
jejich následnou intracelulární inaktivací. Enzymy Katechol-o-methyl
transferáza (COMT) a Monoaminooxidáza (MAO).
̶ Inhibitory MAO (IMAO, např. moklobemid a selegilin) se používají pro léčbu deprese či
Parkinsonovy choroby.
̶ Degradační produkt katecholaminů, kyselina vanilmandlová. Ta se vylučuje převážně močí, kde ji
můžeme stanovit k určení produkce katecholaminů v těle. Nejčastěji se využívá při podezření na
nádor dřeně nadledvin – feochromocytom.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)64
Dopaminergní systém
̶ řízení motorických funkcí, iniciaci různých vzorců chování a při
modulaci aktivity viscerálních funkcí.
̶ pět dopaminových receptorů, tzv. D1-5, které jsou spřaženy s
G-proteinem ovlivňujícím aktivitu adenylátcyklázy. Dělí se do
dvou skupin dle toho, zda adenylátcyklázu stimulují
prostřednictvím GS (D1, D5), nebo inhibují prostřednictvím GI (D2,
D3, D4).
̶ Jednotlivé struktury CNS se liší denzitou a zastoupením jednotlivých receptorů. Např.
motorické korové oblasti jsou bohaté na D2, na rozdíl od limbického systému, kde
převládají receptory D3 a D4. Adrenalin a noradrenalin jsou parciální agonisté většiny
dopaminových receptorů.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)65
Dopaminergní systém
̶ Neurony dopaminergního systému se nacházejí v mezencefalu a
hypotalamu. Funkčně rozlišujeme několik projekcí
dopaminergního systému, které jsou některými autory považovány
za diskrétní systémy.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)66
Dopaminergní systém
̶ Nigrostriatální projekce
̶ Neurony ze substantia nigra pars compacta vysílají své axony převážně do striata,
globus pallidus a putamen. Jsou významné svým zapojením do okruhu bazálních
ganglií. Podílejí se na plánování a exekuci korových aktivit, s nejsilnějším vlivem na
motorickou kůru.
̶ Hypofunkce této projekce se projeví klidovým třesem, bradykinezí, svalovou ztuhlostí a
posturálním deficitem. Na poškození dopaminergních neuronů v pars compacta se mohou
podílet idiopatické degenerativní změny (Parkinsonova choroba) nebo aterosklerotické
zúžení lumina cév (parkinsonismus).
̶ Mezolimbické projekce
̶ Dopaminergní neurony z ventrálního tegmenta a mezencefalické retikulární formace
vysílají mezolimbické projekce do nc. accumbens, amygdaly a hipokampu. Podílejí se na
motivaci, odměně a trestu, pudovém chování a vzniku závislostí. Jejich zvýšená aktivita
vede k exekuci stereotypních vzorců chování, opakujících se pohybů apod.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)67
Dopaminergní systém
̶ Mezokortikální projekce
̶ Některé neurony ventralního tegmenta a mezencefalické retikulární formace vysílají také projekce
do prefrontální oblasti kůry. Ovlivňují plánování a exekuci aktivit frontálního kortexu (což se projeví
např. udržením pozornosti) a přivádějí významné podněty pro iniciaci chování.
̶ Mezolimbické a mezokortikální projekce spolu úzce souvisí a jsou cílem neuroleptik a antipsychotik
při farmakologické terapii (např. schizofrenie, obsedantně kompulzivní poruchy, hyperaktivní
poruchy pozornosti (ADHD) a Tourettova syndromu).
̶ Tuberoinfundibulární projekce - Tlumí sekreci prolaktinu.
̶ Intrahypotalamická projekce Podílí se na modulaci různých viscerálních funkcí.
̶ Klinická korelace: Dnes se má za to, že schizofrenie je alespoň zčásti
vyvolána excesivní aktivitou mezolimbického systému a útlumem
systému mezokortikálního.
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)68
DOTAZY
Fyziologie I seminář (VLFY0321s)69
Zdroje
̶ Velký dík 3. Lékařské fakultě UK: http://fblt.cz/skripta/regulacni-
mechanismy-2-nervova-regulace/5-neurotransmisni-systemy/
̶ Atlas fyziologie člověka, S. Silbernagl, A. Despopoulos
̶ Medical Physiology. W.F. Boron, E.L. Boulpaep