Imunoonkologie
E. Hlaváčková
Praktika ÚKIA LF MU
Praktikum č. XII
III. Ročník
Imunookologie
Vývoj hypotéz
Ehrlich 1900: imunitní systém potlačuje růst nádoru
Burnet 1959:neonatigeny tumoru vyvolávají imunitní reakci vůči nádoru
Thomas 1959: musí existovat protektivní procesy chránící jedince před
karcinogenesí obdobné procesu odhojování alograftu
Burnet 1970 hypotéza „Cancer immunosurveillance“
Dunn 2002 hypotéza „Cancer imunoediting“
editace nádoru imunitním systémem
Role imunitního systému v okogenezi - hypotézy
Cancer immunosurveillance (1970)
Původní teorie
Adaptivní imunitní systém zodpovídá za kontrolu karcinogeneze
u imunitně kompetentních jedinců.
Existuje dozor imunitního systému nad tumorogenezí.
Cancer imunoediting (2001)
Imunitní systém chrání svého nositele proti tumorogenezi.
( fyziologické “odstraňování“ mutovaných maligních buněk)
Imunitní systém, ale zároveň ovlivňuje imunogenicitu nádoru.
(mohou se selektovat imunorezistentní klony v tumoru, měnit složení mikroprostředí
tumoru, stav vede k rezistenci vůči k fyziologickým imunitním mechanismům)
Jedná se o dynamický, oboustranný proces.
Teorie 3E charakterizuje editaci tumoru imunitním systémem
ELIMINACE- EKVILIBRIUM -ESCAPE
.
Cancer immunoediting teorie 3E
Duální funkce imunitního systému
Imunitní systém chrání svého nositele
proti malignímu zvratu.
Imunitní systém paradoxně zároveň
nepřímo napomáhá selektovat
imunorezistentní klony buněk tumoru a
tím ztrácí potenciálně kontrolu nad
nádorovým bujením.
Proces má 3 stádia (Teorie 3E)
Eliminace
Eqilibrium
rovnováha
Escape
Únik
Tumor
promoting
Host
protecting
Cancer immunoediting teorie 3E
ELIMINACE
Dochází ke kompletní eliminaci buněk nádoru imunitním systémem - jedinec je zdráv
nebo
Pokračuje proces tumorogeneze
Stav nelze diagnostikovat
Stav přechází do fáze
EQILIBRIUM
Představuje dlouhodobý stav rovnováhy mezi tumorem a imunitním systémem jedince.
Vyjma MGUS nelze diagnostikovat.
Onkologické onemocnění buďto nepropukne nebo naopak dochází k progresi nádorového bujení.
Stav a přechází do fáze
ESCAPE - ÚNIK
Dochází k úniku maligních buněk z dozoru imunitního systému.
Rozvíjí se nádorového onemocnění.
Diagnostikovatelné stádium.
The Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting
Gavin P. DunnOpen ArchivePublished: August 17, 2004DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2004.07.017
PlumX MetricsImmunity, VOLUME 21, ISSUE 2, P137-148, AUGUST 01, 2004 PDF [263 KB]
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(04)00209-2 The Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting
Cancer immunoediting teorie 3E
Role jednotlivých typů buněk nespecifické a specifické
imunity v rozvoji nádorového bujení
je často duální.
Stejný typ buněk se může za určitých okolností podílet
na podpoře růstu nádoru nebo na jeho eliminaci.
Procesu rozvoje nádorového onemocnění se účastní
specifický a nespecifický imunitní systém jedince,
nádorové buňky a jimi vytvářené mikroprostředí nádoru
(TMI).
Role imunitního systému
v rozvoji nádorového bujení
Makrofágy, NK buňky, NKT buňky, neutrofily, T (CD8+]) lymfocyty a
zralé dendritické buňky se podílí na primární eliminaci buněk nádoru.
Vykazují protitumorózní efekt.
oproti tomu
Tumor asociované makrofágy (TAM), tumor asociované neutrofily
(TAN), nezralé dendritické buňky a T regulační lymfocyty působí
imunosupresivně, podporují únik tumoru z dozoru imunitnímu
systému.
Podporují progresi tumoru a metastatický proces.
Role imunitního systému v rozvoji nádorového
onemocnění
duální role některých buněk imunitního systému
CD8+T cytotoxické lymfocyty
NK buňky
NKT buňky
Dendritické buňky
Makrofágy
Neutrofily
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
Makrofágy M1
Eliminují buňky tumoru v časné fázi progrese maligního bujení.
Makrofágy M2
Tumor asociované makrofágy (TAM)
Podporují angiogenezi, lymfogenezi, proliferaci buněk nádoru,
proliferaci buněk extracelulární matrix tumoru.
Podporují metastatický proces a růst tumoru.
Působí imunosupresivně na efektorové antitumorózně
zaměřené buňky imunitního systému.
(produkce IL-10 TGF-β)
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
Makrofágy
Představují nejefektivnější protinádorovou obranu.
.Přímý antitumorózní efekt má jejich následná produkce
granzinů, perforinů a cathepsinů.
Indukují apoptósu nádorové buňky
vazbou svého FASL na FAS receptor nádorové buňky.
Na CD8+ T buňkách je založen efekt CART a check point inhibitorové terapie.
CD8+T ly rozpoznají antigenu tumoru prezentovaný na HLAI na antigen prezentující buňce (APC)
a mění se (aktivující se) v cytotoxický CD8 +T lymfocyt.
Cytotoxický T lymfocyt vytvoří následně komplex svého TCR receptoru s HLA I komplexem buňky nádoru
prezentující nádorový Ag za korecepce CD8.
Pro plnou aktivaci CD8+ T ly je nezbytný kostimulační aktivační signál CD28 T lym s CD80/86
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
TCD8+ cytotoxické lymfocyty
NK buňky
Podílí se na eliminaci nádorových buněk prostřednictvím
svých aktivačních a inhibičních receptorů.
Cytotoixickým mechanismem je uvolnění cytotoxických granzinů a perforinů NK buněk,
dále spuštění apopoptósy nádorových buněk působením nepřímo produkcí INFα
nebo přímým kontaktem NK buňky s nádorovou buňkou přes FAS receptor (FASL).
NKT buňky
Podílí se na eliminaci nádorových buněk .
Vykazují převážně protitumorózní nepřímý efekt.
Díky produkci INFƴ aktivují CD8+T lymfocyty ,
NK buňky a dendritické buňky.
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
T CD3+CD4+ Th1 lymfocyty
Vykazují protitumorózní efekt,
Podílí se na aktivaci antigen prezentujících buněk, aktivaci CD8+T lymfocytů.
Potencují antitumorózní efekt makrofágů a NK buněk.
Produkují IL-2, TNF-α, and IFN-γ.
T regulační lymfocyty Treg
V mikroprostředí tumoru působí imunosupresivně vůči mechanismům vlastního
imunitnímu systému a podporují růst tumoru.
Produkují imunosupresivní cytokiny Il10, TGF β .
Inhibují APC svojí expresí inhibiční molekuly CTLA4 (vazbou na CD80/86 APC).
„Vychytávají“ Il2 svým IL2R a tím snižují dostupnost IL2
jako klíčového proliferačníhoa diferenciačního faktoru pro lymfocyty.
Produkují granziny a perforiny jimiž eliminují T lymfocyty .
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
Dendritické buňky DC
Důležitý hráč v protinádorových imunitních mechanismech
v mikroprostředí nádoru.
Posilují CD8+ T lymfocytární protinádorovou odpověď
Vykazují schopnost aktivace CD8+T lymfocytů prostřednictvím
cross prezentace Ag tumoru na HLA I DC buňky
Neutrofily
Vykazují řadu přímých a nepřímých jak protinádorových efektů,
tak za určitých okolností mechanismů podporujících růst nádoru.
Protitnádorový efekt: přímé oxidativní poškození DNA buněk nádoru,
Protumorózní efekt. Exprese PDL1 ligandy,
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
Imunitní mechanismy
podílející se na editaci nádoru imunitním systémem
Buňky infiltrující mikroprostředí tumoru
Myeloid derived supresor cells (MDSC)
Tumor asociované neutrofily (TAN)
Tumor asociované makrofágy (TAM)
Nezralé dendritické buňky TADC)
T regulační lymfocyty (Treg)
Působí imunosupresivně vůči imunitním mechanismům jedince,
které se snaží o zastavení maligního bujení.
Vytváří cytokinové prostředí
umožňující růst tumoru a jeho další šíření.
Vytváření imunosupresivního mikroprostředí tumoru (TMI)
Působení „vyčerpání“ buněk imunitního systému
určených k fyziologické obraně vůči nádoru
CD8+, NK, NKT.
Snaha buněk tumoru “ maskovat se“
před imunitním systém jedince.
Obranné mechanismy nádorů
proti imunitnímu systému
Obranné mechanismy nádorů proti imunitnímu systému
Vytváření imunosupresivního mikroprostředí tumoru (TMI)
nádorovými buňkami
Důsledek působení buněk nádoru na své okolí.
Buňky tumoru vytváří podmínky pro vznik imunosupresivního mikroprostředí nádoru
(TMI) podporují infiltrací a diferenciaci TMI Tregy, MSDC, TAM, TAN,TADC.
Působení buněk nádoru a TMI přímo a nepřímo inhibují funkci, proliferaci a
diferenciaci TCD8+, NK, NKT, DC a CD4+ Tly.
Exprese inhibičních molekul a proapopoptotických molekul buňkami tumoru a buňkami TMI.
Buňky tumoru vytváří kyselé pH, které vede k supresi funkce C8+T ly a NK buněk a zvýšené infiltraci
MDSC, TAM a TAN do TMI.
Produkce arginázy, iNOS a IDO vede k snížení koncentrace Ltryptofanu a Lrgininu v TMI a narušení
schopnosti proliferace a aktivace T buněk.
Další metabolity inhibují NK buňky.
Exprese HLA E a HLA G buňkami tumoru inhibuje funkci makrofágů.
Působení „vyčerpání“ buněk imunitního systému bojujících vůči
nádoru CD8+, NK, NKT
Známkou vyčerpání NK buněk je snížené exprese aktivačních a
inhibičních receptorů, snížení produkce INF-γ, snížení produkce granzinů a perforinů
K vyčerpání CD8+:vede chrornická expozice antigenů a chronická TCR stimulací
Snaha buněk tumoru “ maskovat se “
pro imunitní systém jedince
Dochází k selekci nízce antigenních vatriant buněk tumoru.
Tumor sníží expresi HLA a tím prezentaci svých Ag vůči okolí.
Rychlé mutace nádorových buněk rychle mění Ag skladbu tumoru..
Obranné mechanismy nádorů proti imunitnímu systému
Nádorové antigeny
Nádorový antigen je antigen nádorových buněk umožňující
rozpoznání maligní buňky imunitnímu systému.
rozeznáváme
TSA Tumor specifické antigeny
TAA Tumor asociované antigeny
TSA tumor specifické antigeny
Antigeny nelze prokázat na nemaligních buňkách.
Vyskytují se pouze na buňkách nádorových.
Mají charakter neo-antigenů.
Komplex MHC gp I s abnormálními fragmenty buněčných proteinů buněk tumoru
MHC gp I s fragmenty onkovitrů
Produkty abnormální glykosylace proteinů (glykosylaxe, sialyzace)
Idiotypu myelomů a lymfomů (klonotipické BCR a TCR – NHL, HL, MM)
Produkty mutovaných genů tumoru – chomosomální translokace
Fúzní geny translokace 9 a 22 AML a ALL
Fúzní proteiny chimerický bcr-abl
Produkty mutace tumor supresor genů
Nejsou výlučně specifické pro nádorové buňky.
Jejich exprese je fyziologická v určitém ontogenetickém období
například fetálním (AFP).
Za určitých okolností je lze nalézt i na zdravých buňkách.
U malignit dochází k jejich ektopické nebo zvýšené expresi.
Představují pomocné diagnostické markery.
TAA tumor asociované antigeny
Onkofetální antigeny
AFP alfa fetoprotein
CEA carcioembryonlní proteiny
Ag specifické pro tkáň z nichž nádor vychází
Jsou ve zvýšené míře exprimována u malignity oproti zdravé tkáni
MAGE1 melanomový antigen
PSA prostatický antigen
Proteiny řídce přítomné ve vlastní tkání a hojně přítomné neoplastické tkáni
Receptor HER2/neu u ca mammy
Diferenciálční antigeny buněk lymfatického systému
Typické pro určité stádium diferenciace lymfocytů
Exprimovány maligním klonem
CD10 – pre B buňky
TAA tumor asociované entigeny
Onkomarkery
Vybrané TAA a TSA
Neslouží k diagnostice nemoci.
Umožňují sledování průběhu nemoci a její odpovědi na léčbu.
Mohou být zvýšeny i při jiném než onkologickém onemocnění.
Stanovení je serologickými metodami.
Onkomarkery
AFP (alfa fetoprotein):
Hepatocelulární karcinom
Exprimován některými nádory vaječníků a varlat.
Nenádorová onemocnění jater (cirhóza jater, hepatitida)
PSA / fPSA / tPSA
Prostatický specifický antigen
Karcinom prostaty
Fyziologická exprese prostatickými buňkami
CEA karcino-embryonální antigen
Exprese u karcinomy GIT, prsu, vaječníků
Nenádorová onemocnění - jaterní cirhóza, M. Crohn…
Biomarkery
Jejich stanovení má prediktivní nebo prognostický charakter vůči
onkologickému onemocnění,
Umožňují diagnostiku onemocnění, stanovení prognózy onemocnění a
predikci odpovědi onemocnění na konkrétní léčbu.
Jsou klíčem k personalizované medicíně.
Stanovují se histologicky a geneticky,
Prediktivní vliv
Predikce účinku určité léčby
Prognostický vliv
Prognóza onemocnění
Vliv na strategii léčby
Charakteristiky agresivity maligního onemocnění
Biomarkery
HER 2
Humánní epidermální receptor 2 ´
Karcinomy prsu a karcinomy žaludku.
Predikce anti HER2 terapie.
BRAF
Mutace BRAF je považována za jednu z „driver mutací“ maligního melanomu,
Predikce účinku anti BRAF terapie.
PDL-1
Programm death cell ligand
Predikce odpovědi na anti PDL léčbu.
Vyšetřovací metody v onkologii
Stanovení biomarkerů
Imunoeseje
AFP, CEA, hCG
Imunohistochemie
Analýza z histologie
HER2 neu
PD PD1 exprese
FISH
fluorescenční in situ hybridizace
HER 2 overexprese
PCR
Fusní geny bcr-abl fuse (CML)
Microarraye
genetické profilování
př. karcinom ovarií, leukemie
WES whole exome sequencing
WGS whole genome sequncing
RNA Seq RNA sequencing
Imunoonkologická terapie
Indukce protinádorové imunity
Posílení přirozených imunitních mechanismů
nebo
Využití imunitních mechanismů
k cílenému nasměrování léčiva k místu nádoru
Imunoonkologická terapie
1. Check point inhibitory
2. Molekulární terapie = biologická léčba = cílené terapie
a) Monoklonální protilátky / bispecifické protilátky
b) Malé molekuly - tyrosin kinásové inhibitory
3. Protinádorové vakcíny
4. Adoptivní celulární terapie
5. Imunomodulační léčba
Check point inhibitory ICI
ICI jsou fyziologicky exprimované molekuly na buňkách imunitního
systému sloužící k regulaci imunitní odpovědi.
Overexprese check point inhibitorů usnadňuje únik tumoru z dohledu
imunitního systému.
ICI vedou k obnovení schopnosti imunitního systému rozpoznávat
antigeny tumoru.
ICI se používají v monoterapii nebo kombinované terapii.
Nežádoucí účinky ICI představují rozvoj autoimunitních projevů téměř
v jakékoliv orgánové struktuře různého stupně závažnosti.
Hovoříme o irAE (Immune related adverse events).
.
Future prospects of immune checkpoint blockade in cancer: from response prediction to overcoming resistance.
Park YJ1,2, Kuen DS3,4, Chung Y5,6. Exp Mol Med. 2018 Aug 22;50(8):109. doi: 10.1038/s12276-018-0130-1
Check point
inhibitory
James P
Allison
Tasuku
Honjo
were
awarded
the 2018
Nobel Prize
in
Physiology
or Medicine
for the
immune
checkpoint
blocade
CTLA 4 cytotoxic T lymphocyte associated Ag
Inhibiční molekula T lymfocytů
Exprese na T CD3+CD4+ly a TCD3+ CD8+ly a T reg
Interakce s CD80/86 na APC
Kompetice s CD28 T buněk
Funkce: inhibice T lymfocytární proliferac a aktivace
anti CTLA 4 (ipilimumab)
Rekombinantní humánní monoklonální protilátka
Blokuje CTLA4 (inhibiční molekulu T buněk)
Umožní stimulaci T lymfocytární odpovědi
První FDA schválený ICI 2011
Nepřímý antitumorosní efekt posílením T
mediované odpovědi.
CTLA 4
PD1 program cell death receptor
Transmembránový protein T, B, NK, DC monocytů.
Exprese na lymfocytech v mikroproprotředí nádoru.
Inhibice T buněčné proliferace
Inhibice T buněčné produkce cytokinů
Podpora přeměny T efektorových na Treg
Interakce s PD-L1 a PD-L2
ICI anti PD 1 (pembrolizumab / nivolumab )
Posílení T lymfocytární odpovědi.
NSCLC , RCC, melanom , NHL…..
PD 1
https://www.immunooncologyhcp.bmsinformation.com/antitumor
-immunity/pathways/PD1-pathway
PD-L1 program cell death receptor ligand
exprese na hematopoetických buňkách
(T, B, NK, DC,monocyty), epiteliích a buňkách tumoru
Interakce PD-PD-L1 a CD80-PD-L1
Inhibice T lymfocytární odpovědi
Indukce Treg
PD-L2
fyziologicky nízká exprese
APC buňky
indukována v mikroprostředí tumoru
anti PDL1 (atezolizumab / arveluma / durvalumab))
anti PDL 1 mAb
PD-L1/PD-L2
Molekulární terapie
Monoklonální protilátky v onkologii
cílí na
I. Růstové faktory a jejich receptory (anti HER2 , anti EGFR)
II. Povrchové znaky buněk (anti CD20 )
III. Antigeny extraceluární matrix a stromatu
IV. Antigeny zodpovídající za angiogenezi stromatu (anti VEGFR)
Efekt monoklonálních protilátek v onkologii
I. Blokace určitého receptoru – blokace signalizační dráhy buňky
II. Blokace určitého ligandu – blokace signalizační dráhy buňky
III. Aktivace ADCC – na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity
IV. Aktivace fagocytózy
V. Aktivace na protilátkách závislé komplementové cytotoxicitě
VI. Přímá indukce apoptózy
Monoklonální protilátky v onkologii
Delgado M, Garcia-Sanz JA. Therapeutic Monoclonal Antibodies against Cancer: Present and Future. Cells. 2023 Dec 14;12(24):2837. doi: 10.3390/cells12242837. PMID: 38132155; PMCID: PMC10741644.
Monoklonální protilátky v onkologii
Antibody therapy of cancer
Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok & Lloyd J. Old
Nature Reviews Cancer 12, 278-287 (April 2012)
Monoklonální protilátky v onkologii
Rituximab anti CD20
Chimerická IgG1
B cílené terapie
Eliminace B lymfocytů exprimujících CD20
Léčba NHL
Aletuzumab anti CD52
Humanizovaná IgG1
Eliminace T a B lymfocytůexprimujících
CD52
Příprava k transplantaci
Léčba hematologických malignit
Trastuzumab anti HER2/neu
Rekombinatní humanizované IgG1
Proti receptoru 2 lidského
epidermálního růstového faktoru.
Léčba CA mammy
Bevacizumab anti VEGFR
Proti vaskulárnímu endoteliárnímu
růstovému faktoru.
Colorektální carcinom
Inhibitor angiogenze
Molekulární terapie
Kinásové inhibitory v onkologii
Malé molekuly
Působí intracelulárně
Inhibují přímo intracelulární enzymy nebo kompetují se substrátem
těchto enzymů.
Cílené kinásy jsou exprimovány v buňkách nádoru, ale i ve zdravých
buňkách oragnizmu z čehož vyplývá vedle léčebného efektu i jejich
toxicita.
(cytopenie, GIT toxicita – nauzea, zvracení, hepatotoxicity..)
Idealisib Anti PI3K
Fosfatidil inisitol3 kinásový inhibitor
Léčba chronické myeloidní leukemie
Ibrutinib anti BTK
Anti BTK Inhibitor brutonovy kinasy
B malignity
Mekinist anti MEK
MEK inhibitor
Léčba melanomu
Molekulární terapie
Kinásové inhibitory v onkologii
Nádorové vakcíny
Preventivní
Vakcinace zdravých pacientů.
Umožní vznik specifických protilátek a paměťových buněk.
proti HPV
Terapeutické
Vakcinace onkologicky nemocných pacientů.
Indukce cílené protinádorové imunitní odpovědi.
schválený FDA Sipuleucel C (CA prostaty)
Terapeutické
Ex vivo generované autologní vakcíny z dendritických buněk
x
Proteinové/peptidové vakcíny (cíl TAA – gp100, PSA…)
x
Genetické vakcíny
DNA vakcíny ( bakteriální plasmidy – tumor antigen)
RNA vakcíny ( mRNA autologní tumorosní tkáně)
Na virech založené vakcíny ( využívají virové vektory)
Nádorové vakcíny
Protinádorové vakcíny
http://www.frontiersin.org/Journal/10.3389/fonc.2011.00022/full
Adaptivní celulární terapie
CAR T
Chimerické antigenní receptory T buněk
TIL
Tumor infiltrující lymfocyty
Adaptivní celulární terapie CAR T
Chimerické antigenní receptory T buněk
Využívá metody genetického inženýrství
Geneticky modifikované rekombinantní receptory T buněk
cílící na TAA antigen maligních buněk.
Skládají se extracelulární domény, která se váže na
cílovou doménu maligních buněk, transmembránovou doménu
a intracelulární doménu,
která aktivuje intracelulární T signalizaci
vedoucí k eliminaci nádorové buňky.
Terapie se uplatňuje především u hematologických a solidních
nádorů, v praxi dominantně B malignit.
(6 FDA schválených preparátů 2023)
CAR T 19
Cílí na CD19 B malignity (leukemie/lymfomy)
Recentně nejčastěji využívaná CAR T terapie v praxi
Schváleny FDA jsou dva preparáty
(tisagenlecleucel a axicabtagene ciloleucel)
Autologní leukaferetický produkt pacienta ex vivo T celulární aktivace
genová modifikace TCR prostřednictvím virového vektoru expanze ex vivo
CAR T conditioning příprava pacienta na převod CAR T převod CAR T
Terapie má závažné možné vedlejší nežádoucí účinky.
(cytokine release syndrom, CAR related encephalopathy)
Postihují dlouhodobě nejen maligní, ale i zdravé B CD 19+ znak nesoucí buňky,
p5edstavují riziko rozvoje sekundární hypogamaglobulinemie.
Výroba a mechanismus účinku CAR T
https://www.bmsscience.com/pathways/cd19-nex-t/
Mian, Agrima, and Brian T. Hill. "Brexucabtagene autoleucel for the treatment of relapsed/refractory
mantle cell lymphoma." Expert opinion on biological therapy 21.4 (2021): 435-441.
Interleukin 2 IL2
Růstový faktor T lymfocytů
Na dávce závislý imunomodulační a antitumorosní efekt.
Rekombinantní preparát.
Nežádoucím účinkem je multiorgánová toxicita, jsou nahrazen ICI.
Léčba maligního melanomu, renálního carcinomu ( vysokodávkovaný Il2).
INF alfa
Dříve terapie melanomu, renálního karcinomu, některých hematologických malignit.
Bacillus Camet-Gueéry
Atenuované mycobacterium bovis
Léčba karcinomu močového měchýře intravesikální aplikací.
Elevace INFg, indukce exprese MHC II na buňkách tumoru.
Infiltrace močového měchýře makrtofágy a CD4+T buňkami.
Imunomodulační léčba
v praxi na ústupu
Monoklonální gamapatie
Klonálně selekční terapie
Effector
cells
antigen
Memory
cells
Elimination of
autoreactive
clones
Blood and
periperal
lymphatic organs
expansion
death
death
Elektroforéza séra
Elektroforéza
Identifikace
monoklonálního Ig
Imunoelektroforéza
Možnosti vyšetření u monoklonální gamapatie
Definice pojmů
M - protein = Paraprotein = M komponenta
Monoklonální protein
Produkt klonu plasmocytárních buněk u monoklonálních gamapatií.
Imunoglobulin nebo jeho lehký nebo těžký řetězec.
(imunologicky a elektroforeticky homogenní)
Lehký mnoklonální řetězec v moči
se nazývá Ben Jonesovou bílkovinou.
Definice monoklonální gamapatie
Biochemická definice:
přítomnost monoklonálního imunoglobulinu
(M-Ig protein M) v séru a v moči.
Klinická definice:
Onemocnění či stav patofyziologicky související
s klonální proliferací lymfoidní řady
s plazmocytoidní diferenciací
a častou přítomností M-Ig.
Monoklonální gamapatie
MGUS
Mnohočetný myelom
Waldenstromova makrogloblinemie
AL amyloidosa
MGUS
monoklonální gamapatie nejistého významu
Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru nebo v
moči pacientů bez známek MM, WM nebo AL.
Nejsou přítomny známky:
maligní proliferace
ani
známky poškození organismu monoklonálním
gamaglobulinem.
MGUS
Monoklonální gamapatie nejistého významu
Benigní onemocnění s rizikem malignizace.
Prekanceróza
19% pacientů s MCUG zprogreduje do MM v průběhu 2-19 let.
Medián věku diagnózy je 70let.
5% pacientů je starších 70 let.
10-15% pacientů straších 80let má detekovatelný M protein.
Vzniká na podkladě monoklonální expanze Ig secernujícího klonu
plasmatických buněk, je pokládán za prekancerózu.
Vzniká v důsledku somatická mutace plasmatických buněk.
Převažuje MGUS IgG a IgA origa.
MGUS IgM představuje pouze 15-20%.
MGUS
Monoklonální gamapatie nejistého významu
Mnohočetný myelom MM
MM vzniká na podkladě klonální proliferace plasmatických buněk,
které vedou k patologické produkci maligního paraproteninu a
způsobují mnohočetné orgánové poškození.
Prekancerosou MM je MGUS.
Druhá nejčastější hematologická malignita.
Je onemocněním starší generace.
Maligní myelom
Představuje 10 % hematologických malignit.
Medián diagnosy v Evropě je 72 let.
5 leté přežití je cca 35 % a klesá s věkem.
Medián přežití jsou 3 roky.
Maligní myelom – vyšetření
KO DIF
LD, beta2 mirkroglobulin
Urea, krea, alb, ionogram včetně Ca
Koncentrace imunoglobulinů
Elektroforéza bílkovin
Imunelektroforéza a imunelektrofixace séra
Elektroforéza a imunofixace proteinů moči
Stanovení lehkých řetězců ze séra (FLC)
PET CT
Aspirace kostní dřeně
Maligní myelom diagnostiká CRAB kritéria
Hyperkalcemie
Renální insuficience
Anemie
Jedno nebo více osteolytických ložisek na RTG, CT, or PET-CT
Klinické a laboratorní nálezy MM
Teploty, hubnutí, noční poty
Únava
Infekce
Kostní bolesti, osteolytické léze skeletu
Anemie
Hyperkoagulační stavy,
Hemoragická diathésy
Hyperkalcémie, elevace kreatininu, hyperviskozita
Sekundární imunodeficience:
B a T buněčná dysfunkce
Omezená produkce funkčních imunoglobulinů
Závažnější průběh bakteriálních infekcí
Zdrojem infekce jsou opouzdřené mikroorganismy
Kostní změny při myelomu
Waldenströmova makroglobulinemie
Lymfoplazmocytoidní lymfom
Per exclusione Dg při vyloučení jiné B malignity.
Monoklonální gamapatie s produkcí monoklonálního
imunoglobulinu typu Ig-M.
Dochází k infiltrace kostní dřeně monoklonálními
plasmablasty a produkci monoklonálního IgM .
2% hematologických malignit.
MGUS IgM je pokládán za prekusor WM.
Amyloidosa
Heterogenní skupina onemocnění vyznačující se akumulací toxickcý
nerozpustných agregátů amyloidu a jeho infiltrací do tkání a vnitřních
orgánů
Akumulace amyloidu vede k poškození funkce orgánů.
Hereditární a získané
AL amyloidosa (primární amyloidosa) vznikající na podkladě
produkce lehkých řetězců imunoglobulinů abnormálním
plasmocytárním klonem.
AA získaná amyloidosa u chornických zánětlivých změn
Transthiretinová amyloidosa
Dialyzační amyloidosa