Primární a sekundární imunodeficity E. Hlaváčková Praktika ÚKIA LF MU III. Ročník Praktikum č. 10 Imunodeficty - definice Imunodeficity jsou onemocnění postihují imunitní systém. Rozlišujeme imunodeficity vrozené (primární) a získané (sekundární). Imunodeficity mohou být celulární, humorální nebo kombinované (postihují i celulární a humorální imunitu). Manifestují se od narození do dospělosti, diagnóza může být stanovena v jakémkoliv věku. Primární imunodeficity (PID) dědičnost PID jsou rozsáhlá různorodá skupinou onemocnění postihující na genetickém podkladu nespecifickou a specifikou imunitu. Děděny jsou autozomálně recesivně, autozomálně dominantně nebo jsou X vázány. Fenotypová penentrance je kompletní nebo inkompletní (ne vždy pacient v plné šíři a tíži naplní všechny uváděné znaky PID syndromu nebo PID diagnózy). Primární poruchy imunity fenotypové rysy Mezi klinické projevy PID vedle zvýšené náchylnosti k závažným a rekurentním infekcím patří predispozice k atopii, autoimunitním onemocněním, autoinflamacím a neoplaziím. CAVE: Infekční komplikace nemusí vždy být prvním projevem PID. Nápomocné pro diagnostiku v první linii je 10 varovných znaků PID. Varovné známky PID Čtyři a více otitid v průběhu jednoho roku Dvě a více závažných sinusitid v průběhu jednoho roku Dvě a více ATB terapií s nedostatečným efektem Dvě a více pneumonií během jednoho roku Neprospívání Rekurentní kožní abscesy nebo abscesy vnitřních orgánů Soor dutiny ústní nebo kožní mykotická infekce Dvě a více závažných celkových infekcí včetně sepse Nutnost parenterální ATB terapie PID v rodině Přítomnost dvou a více příznaků by mělo vést k indikaci imunologického vyšetření. Infekce u PID Pro PID jsou typické závažné infekční kompliace a diseminované infekce způsobené běžnými patogeny. Str. pneumoniea / Haemophilus influenzae/ Herpes virus… Pneumonie, meningitidy, purulentní artritidy, encefalitidy, abscesy vnitřních orgánů, sepse… Oportunní a atypické infekce. atypická mykobacteria, candidy, pneumocystis jiroveci… Obleněná odpověď infekční komplikace na konvenční léčbu. Znakem PID NEJSOU Opakované banální infekce nastupující po zahájení předškolní docházky. Četné nekomplikované infekce odpovídající na běžnou léčbu. Diagnostika PID Rodinná anamnéza Osobní anamnéza Nynější onemocnění Status Praesens Laboratorní vyšetření, zobrazovací metody Genetické vyšetření Diagnostika imunodeficiencí základní vyšetření Krevní obraz Diferenciální leukocytární obraz Humorální imunita: Imunoglobulinové třídy IgG IgA IgM IgE Specifické protiinfekčních protilátky IgG anti PCP anti TET a anti hiB Složky komplementu vstupně C3 C4 Stanovuje koncentrace a titry Diagnostika imunodeficiencí základní vyšetření Celulární imunita Základní lymfocytární subpopulace T CD3+ CD3+CD4+ CD3+CD8+ B CD19+ NK CD16/56+ Stanovujíc se absolutní (10 9/L) a relativní (%) počty buněk Funkční testy (%) Vyšetření celulární i humorální imunity C1INH funkční test, burst test. T lymfoproliferační testy Vyšetření se provádí vstupně základní, při patologickém laboratorním nálezu nebo podezření na závažný klinický stav se provádí vyšetření rozšířené. Novorozenecký laboratorní screening NBS TREC • T cell receptor excision circle. • Biomarker produkce T lymfocytů thymem. • Porucha proliferace nebo diferenciace T lymfocytů. Diagnózy SCID Sensitivita 100% Specifita 99.98% Diagnózy s T lymfocytopenií - „šedá zóna“ KREC • Kappa-deleting recombination excision circles. • Uvolněny z BCR rearangmentu. • Porucha proliferace a diferenciace B lymfocytů v kostní dřeni. Diagnózy: • T-B- SCID • Agamaglobulinemie Screenované onemocnění musí být jasně definované a musí být diagnostikovatelné v časném nebo presymptomatickém stadiu a musí mít dostupnou léčbu. Laboratorní metoda musí být obecně dostupná, uznávaná a proveditelná ekonomicky u všech novorozenců. TREC KREC screenenovanou diagnózou je SCID Biggs CM et al. . Newborn screening for severe combined immunodeficiency: a primer for clinicians. CMAJ. 2017 Dec 18;189(50):E1551-E1557. doi: 10.1503/cmaj.170561.PMID: 29255099; PMCID: PMC5738248. Novorozenecký laboratorní screening NBS Real time PCR ↓ POZITIVNÍ TREC ≤ 100 kopií na 100000 buněk KREC ≤ 100 kopií na 100000 buněk VYSOCE SUSPEKTÍ TREC ≤ 10 kopií na 100000 buněk KREC ≤ 10 kopií na 100000 buněk ↓ Indikace k flowcytometrickému vyšetření Při potvrzení T nebo B lymfocytopenie. ↓ Indikace ke genetickému vyšetření MLPA vyloučení Di George sy (T penie) Sangerovo sekvenování T-B-SCID / T-B- SCID /XLA NGS PID panel Těžký kombinovaný imunodeficit SCID Nejzávažnější vrozené poruchy imunity. Postihuje celulární a humorální imunitu. Kombinovaný deficit. Manifestuje se ve dnech a týdnech po narození. Neléčen je letální do jednoho roku věku. SCID je screenovaná diagnosa v Národním laboratorním novorozeneckém screeningovém programu, což nově vede k včasné diagnostice po narození. . https://primaryimmune.org/living-pi- explaining-pi-others/story-david PID SCID klinika Probíhají závažné komplikované infekce včetně infekcí způsobených oportunní patogeny. CAVE Absolutní KI aplikace živých vakcín pro možnou infekci SCID pacienta živým atenuovaným vakcinačním kmenem (BCG) Infekce mívají diseminovaný charakter a odpovídají obleněně na konvenční léčbu. . Typické jsou neprospívání, průjmy, exantém. Častá je radiosenzitivita. PID SCID Léčba Preventivní: Imunoglobulinová substituční léčba (IGRT) ATB profylaxe Antimykotická profylaxe Antivirotická profylaxe Zákaz kojení u CMV pozitivní matky / Zákaz aplikace živých vakcín Kauzální terapií je alogenní transplantace hematopoetických buněk alo HSCT. PID Wiscott Aldrich syndrom WAS Diagnostické Trias I. Infekce: Pneumocytis jiroveci pneumonie, Infekty encapsulovanými patogeny Diseminované viroinfekce ( HSV VZV) . II. Atopická dermatitis III. Trombocytopenie mikrotrombocytopenie petechie, sufuse, hemateméza… Závažný X vázaný PID syndrom postihující chlapce manifestující se od narození. Imunoglobulinová substituční terapie IVIG / SCIG Antibiotická /antimykotická / virostatická profylaxe Alogenní transplantace hematopoetických buněk (alo HSCT) PID Wiscott Aldrich syndrom WAS - léčba Mikrodeleční syndrom se širokou fenotypovou variabilitou Porucha vývoje třetí a čvrté faryngeální výchlipky. Mikrodelece 22 q11.2 Celulární deficience se odvíjí od tíže postižení thymu. Faciální dysmorfismus, typická facie, (níže posazená uši, široký kořen nosu). Vrozená vývojová vada srdce, která často vede k diagnóze. Rozštěp patra, hypoparathyreodismus (hypokalcemie), Psychomotorická retardace různého stupně. Multioborová péče Tansplantace thymu u formy kompletního DGS, kde se pacient rodí s athymií. PID DiGeorge syndrom PID Syndromy se zvýšenou lomivostí chromosomů Syndromy s chromosomální instabilitou jsou vrozená onemocnění vznikající důsledku mutací klíčových proteinů, jejichž poškození vede k zvýšené míře vzniku spontánních DNA zlomům, zvýšené míře k vzniku zlomů DNA v důsledku působení DNA poškozujících agens nebo poruše reparace DNA zlomů. Pacienti vykazují zvýšené riziko DNA zlomů nebo defektní opravné mechanismy spontánních nebo vyvolaných DNA zlomů Péče o pacienty je multioborová Imunolog, endokrinolog, neurolog oftalmolog, otorinolaryngolog, pneumolog, gastroenterolog, onkolog… PID Syndromy se zvýšenou lomivostí chromosomů Diagnózy příklad Nijmegen breakage syndrom sy Seemanové Bloom syndrom Ataxia teleangiectasia Fenotyp se u jednotlivých syndromů liší. spojující pro onemocnění je Různá je míra imunodeficience humorální i celulární. U pacientů jsou časté malignity hematologické i solidní od dětského věku. Zvýšena je radiosenzitivita. Záření zvýší riziko DNA zlomů, které pacient neumí reparovat. Zvýšená je vnímavost pacientů k záření CAVE CT a RTG . Ataxia teleangiectasia AT Závažné AR dědičné onemocnění provázené progresivní cerebelární ataxí, okulokutáními angiectasiemi, imunodeficiencí a tendencí k malignitám. Manifestuje se od dětství a progreduje s věkem. Pacienti vyžadují multioborovou péči. PID Syndromy se zvýšenou lomivostí chormosomů PID Syndromy se zvýšenou lomivostí chromosomů Nijmegen breakage syndrome Syndrom se zvýšenou lomivostí chromosomů s mikrocefalií, imunodeficiencí a predispozicí k malignitám. Manifestuje se od narození a progreduje s věkem pacienta. Typická je mikrocefalie, „ptačí“ obličej, různá míra PMR. Dochází k časné manifestace malignit převážně hematologických. Imunodeficience protilátková a buněčná se rozvíjí s věkem. Pacienti vykazují zvýšenou chemosenzitivitu a radiosenzitivitu komplikující onkologickou léčbu. Pacienti vyžadující multioborovou péči, alo HSCT má sporné výsledky. Pacienti s protilátkovou deficiencí vyžadují imunoglobulinovou substituční terapii. PID Protilátkové deficity Jsou heterogenní skupinou onemocnění. Mají nejvyšší prevalence z PID diagnóz. Mohou být diagnostikovány v jakémkoliv věku. U primárních protilátkových deficiencí dochází k poklesu tvorby protilátek v důsledku kvantitativního nebo kvalitativního postižení B nebo T lymfocytárních subpopulací. Ne vždy známe genetickou podstatu onemocnění (CVID). PID Protilátkové deficity Diagnostika Stanovení koncentrace imunoglobulinových tříd IgG IgA a IgM Stanovení základní lymfocytární subpopulace T CD3+, T CD3+CD4+, T CD3+CD8+,B CD19+, NK CD16/56+ s indikací rozšíření o podrobný T a B imunofenotyp v indikovaných případech Zhodnocení specifické protilátkové postvakcinační odpovědi vůči proteinovému Ag (tetanický toxoid) polysacharidovému Ag (polysacharidová protipneumokoková vakcína) Genetické vyšetření stanovení kauzální mutace PID Protilátkové deficity – klinika Infekční komplikace: Infekce predominantně způsobené enkapsulovanými patogeny. (Haem. influensae , Str.pneumoniae..) Infekty dýchacích cest (pneumonie, recidivující otitidy, chronické sinusitidy). Chronické bronchitity (komplikací je tvorba bronchictasií). Purulentní infekce (artritidy, meningitidy…) GIT infekce (Giardia lamblia, Campylobacter..). Neinfekční komplikace: Autoimunity Tvorba granulomů Benigní lymfoproliferace Maligní lymfoproliferace Malignity solidní (GIT…) PID Protilátkové deficity Léčba Celoživotní imunoglobulinová substituční terapie Immunoglobulin replacement therapy IGRT Intravenózní IVIG Subkutánní SCIG ATB profylaxe sezónní podzim zima jaro celoroční Multioborová péče dle typu komplikací PID Poruchy tvorby protilátek XLA X vázaná agamaglobulinemie CVID Common variable immunodeficiency Selektivní deficit IgA Četný 1:400, převážně kliniky němý CAVE riziko tvorby anti IgAAb – nutné ošetření krevních derivátů Transitorní hypogamaglobulinemie v dětství Kojenecký - batolecí věk; přechodná; benigní; normalizace v druhém roce věku. Klinika bývá němá. Ostatní vrozené agamaglobulinémie Geneticky podložené diagnózy, manifestace od 4-6 měsíce věku. Diagnostikovatelné nyní novorozeneckým laboratorním screeningem KREC. PID Poruchy tvorby protilátek X vázaná agamaglobulinemie Brutonova agamaglobulinémie je vrozená X vázaná agamaglobulinémie postihující chlapce na podkladě mutace genu pro btk kinásu. XLA se projevuje poruchou tvorby imunoglobulinů všech tříd s rozvojem agamaglobulinémie při absenci B CD19+B lymfocytů v krvi. Je nyní disgnostikovatelná novorozeneckým screeningem (KREC). Dříve byl záchyt na základě závažné purulentní infekční komplikace cca od 4-6 měsíce věku. PID Poruchy tvorby protilátek X vázaná agamaglobulinémie Klinika Chronické bronchitidy, sinusitidy, pneumonie. Purulentní infekce (artritidy, meningitidy..). Granulocytopenie. Léčba: Celoživotní imunoglobulinová substituční terapie IGRT (IVIG x SCIG) ATB profylaxe Léčba komplikací PID Poruchy tvorby protilátek CVID Common variable immunodeficiency Vrozená protilátková deficience, je diagnózou per exlusione. Jedná se o heterogenní skupinu prirmárně deficitních onemocnění s poruchou tvorby protilátek na podkladě různých genetických defektů. Pacienti naplňují jednotná diagnostická kritéria. Genetickou podstatu onemocnění známe jen u části pacientů. Manifestuje se v jakémkoliv věku, postihuje muže i ženy. Diagnosa je stanovena při vyloučení jiné definované vrozené poruchy tvorby protilátek . K diagnose vede průkaz hypogamaglobulinemie IgG ev. IgA a IgM Průkaz nedostatečné postvakcinační specifické protilátkové odpovědi (IgG anti PCP IgG anti TET). Léčbou je celoživotní imunoglobulinová substituční terapie ATB profylaxe v indikovaných případech. Multioborová péče dle komplikací pacienta. PID Poruchy tvorby protilátek CVID Common variable immunodeficiency Průběh onemocnění je variabilní, obvykle progreduje s věkem a snižuje kvalitu i délku života pacienta. Infekce: Recidivující infekce dýchacích cest (pnuemonie, chronická bronchitis, chronická sinusititis, rec. otitis media, pneumonie) Sepse, meningitidy. … GIT postižení: Infekce, CVID colitis, malabsorbce .. Postižení plic: Progredující bronchiektásie, granulomatósní postižení plic.. Autoimunity: Autoimunní cytopenie, revmatologické diagnózy .... Malignity: Hematologické (časté lymfomy) a solidní tumory (karcinomy GIT).. Granulomy: Tendence k tvorbě orgánových granulomů. PID Poruchy tvorby protilátek CVID Common variable immunodeficiency PID Deficity fagocytózy Fagocytární deficity se manifestují převážně od prvních dnů až měsíců života. Vznikají v důsledku postižení funkcí fagocytů nebo jejich počtu. Dominují mykotické a bakteriální infekce, infekce atypickými mykobacteriemi. Typické jsou abscesy, flegmony, pustulosy, sepse. Ćasté je protrahované hojení ran. Známkou může být již purulentní odhojování pupečníku. Léčba: Antimykotická profylaxe Antibiotická profylaxe Alo HSCT u vybraných diagnóz Léčba komplikací PID Deficity fagocytózy Chronická granulomatóza CGD Geneticky heterogenní onemocnění vznikající na podkladu mutací genů komplexu NADPH oxidásy vedoucí k život ohrožujícím a rekurentním mykotickým a bakteriálním infekcím včetně sepsí. Dědičnost AR a X vázaná Ženy jsou přenašečky u X vázané formy, mohou mít imunodysregulační klinické projevy, klinika u nich nemusí být němá. Errante PR, Frazão JB, Condino-Neto A. The use of interferon-gamma therapy in chronic granulomatous disease. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008 Nov;3(3):225-30.doi: 10.2174/157489108786242378.PMID: 18991804. PID Deficity fagocytózy Chronická granulomatóza CGD U CGD dochází k infekcím způsobeným katalasa pozitivními mikroorganismy. Staphylococcus aureus, Burkholderia (Pseudomonas) Cepacia komplex, Serratia Pacienti trpí i Infekcemi mykotického původu. (Aspergillus species a non aspergilus sp). Nejčastějším klinickým projevem jsou abscesy vnitřních orgánů, tvorba granulomů parenchymatosních orgánů a sepse. Onemocnění se manifestuje prakticky od narození, někdy je protrahovaná cesta k diagnóze. Diagnostický je patologický NBT a burst test a dále průkaz patogenní mutace. Léčbou je dlouhodobá antibiotická profylaxe, antimykotická profylaxe. Kauzální léčbou je hematopoetická transplantace kostní dřeně, která není bez rizik. PID Deficity komplementu Vrozené deficity komplementu se dělí na deficity složek komplementu a deficity funkce regulačních složek komplementové kaskády. Ztráta (deficit) složky komplementové kaskády zasahuje celou komplementové kaskády níže pod postiženou složkou. Deficit funkce regulační složky komplementové kaskády zasahuje všechny procesy složkou regulované i nad rámec komplemntové kaskády (def C1 INH). PID Deficity komplementu Deficit C1-C4 Klinika s příznaky systémovéhu lupusu erythematodu s rozvojem v průběhu života a výskyt komplikovaných bakteriální infekcí. Deficit C5 - C9 Predispozice k bakteriálním infekcím. Deficit C9 Predispozicie k neisseriovým infekcím. Deficit regulačních proteinů komplementové kaskády: Hereditární angioedém: deficit C1 inh. Hemolyticko uremický syndrom: deficit faktoru H/ faktoru B / faktoru I Homozygotní deficit MBL Klinicky převážně němý PID Deficity komplementu Hereditární angioedém HAE I a II je AD dědičné onemocnění, které se projevuje manifestací angioedému kůže a sliznic bez přítomnosti urtiky či pruritu na podkladu kvantitativního nebo kvalitativního defektu C1INH. HAE 1 absence C1 INH HAE 2 dysfunkce C1 INH V patofyziologii HAE je klíčová role bradykininu. C1 INH ovlivňuje komplementovou kaskádu, kalikrein kininový systém, koagulační systém a fibrinolytickou kaskádu. Onemocnění probíhá v atakách, kterým předchází prodromová fáze. HAE se nejčastěji manifestuje od puberty. PID Deficity komplementu Hereditární angioedém Klinicky se setkáváme až s mutilující kožními otoky a otoky sliznic včetně GIT , urogenitálního traktu a dýchacích cest. CAVE: U pacientů je riziko asfyxie u otoku laryngu. Stav někdy imituje náhlou příhodu břišní nebo náhlou příhodu gynekologickou. Ataky vyvolají stres, trauma, operace, infekce. Ne vždy je příčina známá. Je dostupná akutní léčba atak, krátkodobá a dlouhodobá profylaktická léčba. CAVE stav bývá zaměňován za akutní alergickou reakci, neodpoví však na kortikosteroid ani antihistaminikum. Sekundární imunodeficity (SID) Sekundární poruchy imunity (SID) vznikají v důsledku nepříznivého vlivu vnějšího prostředí, medikace, infekce, traumatu, vlivu stavu výživy nebo jiného, než primárně imunodeficitního onemocnění na imunitní systém jedince. Probíhají u primárně imunokompetentního jedince. SID mohou mít transitorní průběh s úpravou ad integrum, nebo jejich příčina vede k trvalému poškození imunitního systému. Může se kombinovat více příčin imunodeficience u jednoho pacienta.. (pacient s onkologickou diagnosou, onkologickou léčbou, DM, malnutricí) Sekundární imunodeficity SID SID mohou být humorální, celulární nebo kombinované. SID mohou postihovat specifickou a/ nebo nespecifickou imunitu. Ne vždy tíže laboratorního nálezu koreluje s klinickým obrazem. Příčiny SID se u jednoho pacienta často překrývají. Mezi klinicky nejzávažnější SID patří HIV infekce ve stadiu AIDS, febrilní neutropenie u onkologických pacientů, sekundární asplenie a sekundární manifestní hypogamaglobulinemie po B cílené terapii. Sekundární imunodeficty Poruchy metabolismu urémie, diabetes mellitus, malnutrice Nádorová onemocnění maligní myelom Iatrogenní vlivy cytostatika, imunosupresiva, biologická léčba (B cílené terapie) Infekční onemocnění HIV infekce, CMV infekce, EBV infekce, spalničky Splenektomie Stres Úrazy, operace, celková anestézie, popáleniny Asplenismus je ztráta sleziny nebo získaná ztráta funkce sleziny. Hyposplenismus je snížená funkce sleziny. Anatomická hypo/asplenie ztráta traumatická ( úraz), terapeutická splenektomie (trombocytopenie) Funkční hypo/asplenie ozáření sleziny, alo HSCT, infiltrace sleziny při hematologické malignitě Hypo/asplenie vede k poruše T non dependentní odpovědi a zvyšuje riziko infekce enkapsulovanými patogeny (Streptococcus pneumoniae, Haem. influenzae typ B) U pacientů je nutná preventivní vakcinace ( pneumokoky, meningokoky, hemofily). Pacienti jsou vybaveni průkazem pacienta s hypo/asplenií. ATB profylaxe je indikována 2 roky u dětí do 5 let věku. Pacienti jsou celoživotně v riziku OPSI Overwhelming PostSplenectomy Infection. Sekundární imunodeficity (SID) Hypo/Asplenismus OPSI Akutní život ohrožující stav. 5% celoživotní riziko u asplenických pacientů. 30% OPSI se manifestuje v prvním roce po ztrátě sleziny nebo ztrátě její funkce. Během 24hodin je mortalita 50-70% . Klinika je chudá, nejčastějším klinickým příznakem je horečka nad 38 °C. Rozvíjí se fulminantní sepse s těžkým multiorgánovým selháním, diseminovanou intravaskulární koagulopatií a Waterhouse-Friedrichsenovým syndromem. Pacient vyžaduje vyšetření a zahájení ATB terapie do 2 hodin od nástupu příznaků. Zdrojem jsou enkapsulované patogeny (v 50% pneumokoky) CAVE sliny psů Capnocytophaga canimorsus. Sekundární fagocytární deficity Neutropenie Příčinou může být medikace, infekce, hematoonkologické onemocnění nebo stav po alo HSCT. V klinice dominují febrilie a rozvoj septického stavu. Průvodní jsou gingivitidy, stomatitidy, ulcerace sliznic, fisury (křehkost sliznic), erytém kůže, furunkulosa, pustulosa a tvorba panaricií. Rizikem pro vznik febrilní neutropenie (FN) je pokles neu pod 0.5 x 10 9/l. U FN při průlomové teplotě 2x během 24 hodin nad 38C vyžaduje pacient hospitalizaci a včasné ATB krytí pro rozvoj septického stavu jinak s chudou klinikou. Sekundární hypogamaglobulinemie SH Sekundární hypogamaglobulinemi je stav, kdy v důsledku základního onemocnění nebo iatrogenně medikace či léčebného postupu dochází k poruše produkce protilátek nebo jejich nadměrné ztrátě. U části pacientů se kombinuje více príčin. O SH hovoříme při poklesu IgG≤ 4g/l izolovaně nebo poklesu IgG≤ 7g/l a nedostatečná postvakcinační odpověďi. Asyptomatický pacient se observuje. Symptomatický pacient zahájí ATB profylaxi. Pokud dojde k průlomové infekci u pacienta na ATB profylaxi je volbou zahájení imunoglobulinové substituční léčby. Sekundární hypogamaglobulinemie SH Iatrogenní příčiny Medikace Porucha tvorby protilátek B cílení terapie (CART 19, anti CD20, anti CD22..) Imunosupresiva: mykofenolát mofetil MMF Cytostatika: cyklofosfamide, purinové analogy Antiepileptika: carbamazepim, valproát Léčebný postup Ztráty protilátek Dialýza, peritoneální dialýza Sekundární hypogamaglobulinemie Onemocnění spojená s SH GIT Exudativní enteropatie ztráty protilátek IBD, střevní lymfangiectasie, těžká GIT infekce, GvHD, malignity GIT Onemocnění ledvin Ztráty protilátek ( ne pouze) Nefrotický syndrom, glomerulonefritidy Maligní onemocnění Poruchy tvorby protilátek. Leukemie, maligní myelom Vývojové vady srdce srce Ztráty protilátek. Korekce vad s jednokomorovou cirkulací. Onemocnění způsobené Virem HIV HIV infekce HIV infekce Je sekundárně imunodeficitní onemocnění způsobený virem HIV , které vzniká v důsledku působení HIV viru na buňky imunitního systému Onemocnění probíhá ve třech fázích. Posledním stadiem je AIDS. Neléčená infekce je fatální. AIDS Získaný imunodeficitní syndrom Chronický, život ohrožující syndrom projevující se jako soubor klinických onemocnění, především oportunních infekcí a malignit, které se rozvinou v důsledku destrukce funkcí imunitního systému virem HIV. HIV virus Čleď retroviridae Rod lentiviridae ss RNA virus Rozlišujeme HIV 1 HIV 2 liší se geneticky, antigenně, původem a patogenitou. https://www.google.com/search?biw=1745&bih =855&tbm=isch&sa=1&ei=7A5NXYL3FsHfwQL9- q_4Dw&q=shimpanzee&oq=shimpanzee&gs_l=i mg.3..0i10i19.41157.43587..43918...0.0..0.84.669 .10......0....1.. HIV 1 Původ střední Afrika od šimpanzů Vyšší virová nálož, rychlejší progrese do AIDS Převážně ekonocmicky silnější státy gag, pol, envt at, rev, nef, vif, vpu , vpr HIV 2 Západní Afrika, zdroj manabejci Rozvojový svět Nižší virová nálož Pomalejší progrese do AIDS gag, pol, envt tat, rev, nef, vif, vpx vpr HIV infekce ČR 1/24 data SZU HIV v ČR data SZU https://szu.cz/aktuality/uroven-infekce-hiv-aids-zustava-v-cr-nizka/ Genomem HIV jsou dvě kopie ssRNA v konické kapsidě obklopené buněčnou membránou z hostitelské buňky. Gp protein 120 virového obalu se váže na CD4 cílové buňky za korecpe CXCR4 nebo CCR5. Gp120 vytvoří komplex s fúzním proteinem gp41 HIV viru a vede k fůzi membrán HIV viru a hostitelské buňky. Reversní transkriptáza HIV přepíše ssRNA do cDNA. Integráza HIV integruje cDNA do genomu buňky, vzniká provirus. Při replikaci HIV provirus používá RNA polymerázu hostitelské buňky pro syntézu RNA kopie genomu HIV. RNA viru je transportována z jádra do cytoplasmy. HIV proteáza štěpí GAG.GAG a GAG-POL proteinové komplexy v době maturace virionu. Virion opouští hostitelskou buňku a získává svůj obal. HIV1 infekce Cyklus HIV v napadené buňce HIV virus Přenos Sexuálně přenosná choroba STD. Nechráněný pohlavní styk s HIV pozitivní osobou. Parenterálně Abusus drog. Iatrogenně (dříve krevní deriváty). Vertikálně Z HIV pozitivní matky na dítě transplacentárně a během porodu. HIV infikuje CD4+ pozitivní buňky HIV se važe gp 120 na CD4 T lymfocytů za korecepce CCR4 nebo CXCR5. (nosiči alely CCR5Δ32 jsou výrazně rezistentnější proti infekci pohlavní cestou a mají při infekci lepší prognózu) CD4+T lymfocyty Makrofágy/monocyty Mikroglie Plicní makrofágy Mozkové mikroglie Dendritické buňky Langenharsovy buňky Rezervoárem HIV je GALT a imunokompromitované orgány. HIV imunodeficience Infekce HIV vede k komplexnímu narušení imunitních mechanismů. . I přes obrovské vložené lidské zdroje a prostředky zůstávají některé detaily dopadů HIV viru na specifickou a nespecifickou imunity ne plně objasněny. Klesá počet CD4+ T lymfocytů, jedním z mechanismů je cytopatický efekt HIV viru (především těch, které se váží na koreceptor CXCR4), k postupující depleci přispívá i trvalý stav hyperaktivace imunitního systému umožňující další replikaci viru. Je narušena funkce a počet antigen prezentujícíh buněk napadených virem HIV. Dochází k narušení základních mechanismů efektivní obrany vůči viru, napadenéAPC buňky mohou přispívat k jeho dalšímu šíření do lymfatické tkáně a podílet se na persistenci viru v organismu. Narušena je specifické protilátková odpověď. Vázne spolupráce T a B lymfocytárních řady. Dochází k poruše specifické protilátkové odpovědi, vzniká polyklonální hypergamaglobulinemie, s tvorbou polyspecifických autoprotilátek. Především u dětí je přítomna tyhmická dysfunkce Thymus involuje, dochází k ztrátám thymocytů a narušení architektury stromatu thymu) HIV virus alteruje funkci CD8+ T lymfocytů Snížení exprese HLA I a vysoká mutační nálož HIV umožní unikat napadeným buňkám z dohledu CD8+ T lym. Absence druhých signálů vede k anergii CD8+Tly a nedostatečná signalizace ze strany CD4 a APC buněk naruší možnost aktivace CD8+T lly.. Průběh neléčené HIV infekce https://www.researchgate.net/publication/253338044_Mathematical_models_of_viral_latency/figures?l o=1 HIV infekce pojmy Kategorie A Akutní HIV infekce Asymptomatická fáze Kategorie B Chronická HIV infekce Kategorie C AIDS Časná fáze HIV infekce. Od 2-4 týdny od nákazy. Dochází k masivní HIV replikaci a rychlému poklesu CD4+ T lzmfocytů. Flue like syndrom bolesti hlavy, únava, vyrážka. Ideální stadium k zahájení terapie. „Asymtomatická fáze“ „Fáze klinické latence“ Pokračující pomalá replikace viru. Pomalý kontinuální pokles CCD4. Bez léčby může trvat až 10 let. S ART léčbou trvá dekády. CD4 buňky <200 buněk/microL Oportunní infekce (“velké oportunní infekce) Malignity Neléčená fatální do 3 let Kategorie A Primoinfekce Akutní retrovirový syndrom Primární HIV infekce Mononukleosis like syndrome horečky, lymfadenopatie, faryngitida exantém prchavý morbiliformní myalgie, artralgie, průjem, cefalgie nauzea, zvracení hepatosplenomegal ie soor, neurologická symptomatologie aftózní stomatitida… Generalizovaná lymfadenopatie Persistence déle než 3 měsíce. 1/3 HIV infikovaných. Uzliny 0,5-2,0 cm, mobilní, nebolestivé. Nespecifická lymfadenitida s hyperplázií folikulů histologicky. Asymptomatická fáze Trvá měsíce/ léta. Postupný pokles CD4+T lymfocytů. Pozvolný vzestup virové nálože. Orofaryngeální candidiása. Recidivující herpes zoster postihující více dermatomů. Vulvovaginální candidása. Průjmy trvající déle jak 1 měsíc. Teploty >38,5C trvající déle jak 1 měsíc. Orální „vlasatá“ leukoplakie. Kategorie B Symptomy přímo spojené s HIV infekcí nebo komplikující HIV infekci – malé oportunní infekce Pneumocystová pneumonie. Toxoplasmová encefalitidy. HSV, VZV diseminované infekce. CMV generalizovaná infekce / retinitis. Atypická mykobaktriosy. Wasting syndrom HIV encefalopatie. Progresivní leukoencefalopatie. HIV asociované malignity. (CNS lymfom, Kaposhiho sarkom) Kandidáza. (orofaryng/diseminovaná ..) Kategorie C AIDS s definovanými oportunními infekcemi Diagnostika HIV infekce Rychlotesty: Anti HIV a p24 sliny, bukální stěr orientační, 10-20 min Standartní testy Protilátky (Ab) anti HIV IgG a IgM EIA Antigen p24 EIA pozitivní od 14 dne od nákazy Kombinovaný test p23 a HIV1/2 Ab EIA screeningový a diagnostický test Konfirmace HIV 1/2 Ab WB verifikace Ab EIA testu Kvantitativní průkaz HIV RNA plasma PCR verifikace infekce/ monitoring virové nálože Kvantitativní průkaz HIV DNA buněk PCR Diagnostika HIV vyšetření Screeningová Povinná vyšetřování dárců krve, plasmy, dárců, buněk, tkání, orgánů a těhotných žen. Diagnostická Vyšetření indikovaná lékařem. Vyšetření na vlastní žádost Pod jménem nebo anonymní pod kódem.. Preventivní vyšetření Osoby s předpokládaným vyšším rizikem infekce HIV . Pracovníci v sexuálních službách Abusus s injekční aplikací drog Vězni Předoperační vyšetření Migranti Studie Konfirmační vyšetření Každý vzorek reaktivní při základním vyšetření je povinnost poslat ke konfirmaci do národní referenční laboratoře pro HIV/AIDS. Zdroj SZU Terapie HIV Antiretrovirová terapie ART Nnukleotidové inhibitory reverzní NtRTI Nukleosidové inhibitory reverzní NRTI Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy NNRTI Inhibitory proteinázy PI Inhibitory integrázy InSTI Inhibitory vstupu (entry inhibitors, EI), tj. inhibitory fúze, antagonisté koreceptoru CCR5 inhibitory připevnění. Terapie ART je určena pacientům s HIV k snížení progrese nemoci a snížení rizika přenosu nemoci. Zahajuje se u všech HIV pozitivních pacientů. Terapie je celoživotní. Cíl terapie Snížení vysoké morbidity a mortality. Maximální inhibice replikace HIV . Dosažení konstantní virové suprese. Typy terapie u HIV ART Profylaxe oportunních infekcí Léčba komplikací