Regionalizace imunitního systému Slizniční imunita Regionalizace imunitního systému • Periferní oblasti imunitního systému je možno rozdělit do několika funkčních oblastí jejichž imunitní odpověď má určité odlišné charakteristiky. • Nejtypičtějšími kompartmenty imunitního systému jsou: – Lymfatické uzliny a slezina – Imunitní systém sliznic (MALT) – Kožní imunitní systém Homing lymfocytů • Řízená migrace a usazování se lymfocytů u určitých tkáních imunitního systému. • Je závislá na expresi adhezívních molekul označovaných jako homingové receptory na lymfocytech. • Na endoteliích cílových tkání jsou exprimovány příslušné ligandy pro tyto receptory, označované jako adresiny. High endotelial venules • Specializované venuly, jsou místem kde lymfocyty pronikají z krevního oběhu do stromatu lymfatických uzlin nebo do slizničního imunitního systému. • Jsou na nich adhezivní molekuly umožňující vazbu zejména „naivních“ (panenských) T- lymfocytů. Downloaded from: StudentConsult (on 15 July 2006 09:09 AM) © 2005 Elsevier Cirkulace lymfocytů MALT (Mucous Associated Lymphoid Tissue) • GALT (Gut Associated Lymphod tissue) • BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue) • Imunitní tkáně systému močového, genitálního, spojivky, středního ucha…. • Prsní žláza SPOLEČNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM SLIZNIC Nasopharynx Plíce Prsní žláza Zažívací trakt Genitourinární trakt Vena cava Ductus thoracicus Střevo Tj. stimulace v jedné oblasti MALT vede k odpovědi i v dalších oblastech MALT Mléčná žláza jako součást společného imunitního systému sliznic Lymfatické uzliny Mízovod Krevní oběh Sliznice a žlázy Mléčná žláza Peyerovy plaky Střevo dítěte Střevo matky Imunologické aspekty kojení • IgA – je přítomen zejména v kolostru, méně již v mateřském mléce. IgA se nevstřebává, působí protektivně téměř výhradně v GIT. • Součástí je řada dalších imunoregulačních působků (cytokiny, růstové faktory..). • Obsah baktericidně působících látek - lysozym, laktoferin. • Výrazně snížená koncentrace exogenních potravinových alergenů, nejedná se ale o absolutní nepřítomnost! SLIZNICE A KŮŽE (EPITELEM KRYTÉ POVRCHY) • Povrch sliznic zažívacího traktu..……. 200 m2 • Povrch dýchacího traktu……………… 80 m2 • Povrch kůže …………………………… 2 m2 • Podněty: potrava …………………….. ~ tuny mikroflora ………………….. 1014 bakterií antigeny ve vzduchu • Obměna epitel. buněk střeva ………. 1011/den • Produkce IgA (převyšuje ostatní isotypy)... 5-9g/den • 90% infekčních agens vstupuje sliznicemi • 80% imunologicky aktivních buněk organismu sdruženo sliznicemi EXPRESE • enzymy • transplantační antigeny • adhezivní molekuly • receptory pro: mikroby cytokiny polymerní Ig PRODUKCE • cytokiny prozánětlivé růstové faktory chemotaktické • antibiotické peptidy • mediátory INTERAKCE SE SLOŽKAMI ADAPTIVNÍ IMUNITY Epitelové buňky jako integrální součást vrozené imunity na sliznicích Epitelové buňky regulují pohyb a funkční zapojení imunitních buněk Antimikrobní mechanismy na sliznicích Faktor Mechanismus komensální bakterie kompetice s exogenními mikroby, produkce protizánětlivých látek těsné spoje epitelu brání průniku bakterií řasinky zachytávají mikroby mucin zachytává bakterie lysozym zabíjí G+ bakterie (stěny) laktoferin váže železo (inhibice růstu mikrobů) antibiot. peptidy usmrcují bakterie (hlavně b defensiny) sekreční Ig blokují adherenci bakterií k epitelu STŘEVNÍ LYMFATICKÁ TKÁŇ (GALT - Gut Associated Lymphatic Tissue) Organizovaná - Peyerské pláty izolované lymfatické folikuly Dispersní - intraepitelové lymfocyty (IEL) lymfocyty v lamina propria (LPL) Charakteristické rysy GALT • Hlavním imunoglobulinem imunitní odpovědi je IgA. • Existence zvláštních forem lymfocytů, zejména tzv. intraepiteliálních lymfocytů. • Podání antigenu orální cestou vede často k indukci imunitní tolerance. Downloaded from: StudentConsult (on 20 July 2006 11:29 AM) © 2005 Elsevier Tvorba sekrečního IgA Sekreční komponenta • „Zbytek“ poly-IgR vázaný na J-řetězec slizničního IgA. • Stabilizuje molekulu slizničního IgA, především ji chrání před účinky proteolytických enzymů. Vlastnosti a funkce sekrečního IgA 1. Odolnost vůči proteolytickým enzymům 2. Neutralizace toxinů, virů a enzymů 3. Inhibice adherence mikroorganismů k epiteliím 4. Zábrana průniku antigenu a mikrobů 5. Protizánětlivá aktivita kompetitivní vazbou na antigen (blokace IgG a IgE mediovaných reakcí) 6. Intracelulární neutralizace virů v epitelových buňkách při transportu sIgA (fúze vesiklů obsahujících sIgA s endosomy obsahujícími antigen) Buněčné složky specifické imunity v MALT • T-a B- lymfocyty tonsil, Payerských plaků, appendixu. • Plazmatické buňky, zejména v submukóze, jsou zodpovědné za tvorbu IgA. • T-lymfocyty v lamina propria – obvykle CD4+. Jedná se zřejmě o lymfocyty původně aktivované v Payerských plátech které recirkulovaly do lamina propria sliznic. • Intraepiteliální lymfocyty Intraepiteliální T-lymfocyty • TCR typu ab i gd • Extratymická diferenciace • První linie specifické imunitní odpovědi • Většina je CD8+ • Nízká antigenní specificita TCR M-buňky • Specializované enterocyty zajišťující transport antigenu z prostředí střeva směrem dovnitř Payerova plátu nebo dalších organizovaných slizničních lymfatických tkání. • Přenos antigenů se uskutečňuje transcytózou. ORÁLNÍ TOLERANCE inhibice systémové imunity následující po perorálním podání antigenu (proteinu) Ustavení tolerance: 5-7 dní po orální aplikaci Trvání: několik měsíců Fyziologicky: tolerance k antigenům potravy Využití indukce „orální“ (slizniční) tolerance v prevenci a léčbě - perorální, intranasální nebo inhalační aplikace antigenů • Alergie, používá se sublinguální imunoterapie, mechanismus je ale komplexnější. Ostatní pokusy o klinické využití zatím selhaly:  Autoimunitní choroby (autoantigeny) - exp. modely, klin. studie (RA, SM, diabetes zatím neúspěšné)  Transplantace (aloantigeny) - exp. modely Komensální (normální) mikroflora • ~ 1014 bakterií, ~ 1000 druhů ~ 50% nekultivovatelných • složitý ekosystém • součást přirozené imunity sliznic a kůže • vzájemné interakce mikroorganismů kompetice-kolonizační resistence, produkce bakteriocinů … • interakce s makroorganismem: symbiosa, komensalismus, pathogenita, účast v metabolismu hostitele (fysiologické funkce) • modulace imunity Rozmanitost mikroorganismů v lidském těle OTU, operational taxonomic unit. Význam střevní mikrobioty • Zábrana usídlování patogenních mikrobů. • Lokální produkce antimikrobiálních působků. • Stimulace tvorby Treg (Bacteroides fragilis) • Tvorba vitaminů B12, K • Degradace komplexních polysacharidů (Bacteroides) • Tvorba a sekrece imunoglobulinů • Regulace hematopoézy • Rozvoj „MALT“ • Maturace imunitního systému • Regulace hematopoézy • Ovlivňování neurohormonálních procesů Nárůst počtu alergií se datuje od 60. let XX století Za fyziologických okolností tvoří epiteliální buňky efektivní bariéru proti průniků bakterií i cizorodých substancí Velké množství látek má schopnost poškozovat těsné spoje epiteliálních buněk Následkem epitelitidy je masivní průnik cizorodých substancí a stimulace zánětlivé aktivity Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) © 2005 Elsevier Funkce Langerhansových buněk kůže Imunitní systém kůže • Keratinocyty hrají důležitou roli v produkci cytokinů a indukci lokální zánětlivé odpovědi. • Langerhansovy buňky – jedná se o dendritické buňky vážící na sebe antigeny a přenášející je do lymfatických uzlin. Tam je prezentují T- lymfocytům. • V dermis přítomny hlavně T-lymfocyty, žírné buňky. • Imunitních reakcí se účastní i fibroblasty. Ontogeneze imunitního systému Hladiny sérových imunoglobulinů v pre- a postnatálním období Imunita novorozenců a kojenců • Během těhotenství pasívní přenos IgG přes placentu. Jedná se selektivní, aktivní přenos vázaný na přítomnost FcRn (Neonatální Fc -receptor). • Kromě ochranných protilátek dochází i k přenosu patogenních protilátek (autoprotilátek). • IgA v kolostru a v mléce – účinný pouze v GIT, není vstřebáván do cirkulace! • První 2 roky života je nedostatečná odpověď na polysacharidové antigeny (tj. nebezpečí invazivních infekcí opouzdřenými bakteriemi). • T-buněčná odpověď není výrazně oslabena (dříve očkování proti TBC čtvrtý den po narození!). • Novorozenci se často rodí v Th2 predominanci – tj je náchylnost k alergickým chorobám! • Relativní insuficience mechanismů nespecifické imunity. Imunitní systém v dětství • Zvýšená náchylnost k infekčním chorobám. • Infekce obvykle probíhají poměrně lehce. • V prvních 2 letech mohou probíhat velmi závažně infekce opouzdřenými baktériemi. • Často první manifestace atopických chorob. • Začínají se objevovat autoimunitní choroby. • Sklon k hyperplazii imunitní tkáně – lymfadenopatie, hypertrofie tonsil – obvykle se nejedná o výraz patologie. Imunita v dospělém věku • Vytvořila se imunita proti řadě patogenů, frekvence infekcí je nízká. • Typické „dětské infekční choroby“ obvykle probíhají těžce a komplikovaně. • Nejčastější období nástupu autoimunitních chorob. Ohroženy hlavně ženy, některá autoimunitní onemocnění se často manifestují po porodu. Imunita ve stáří • Komplexní deficit a dysregulace imunitního systému ve stáří bývá označován jako imunosenescence. • Porušena primární imunitní reakce, naproti tomu sekundární imunitní rekce obvykle nebývají oslabeny. • Pokles počtu lymfocytů, zejména CD4+, hladiny imunoglobulinů vykazují spíše zvýšení. • Celkově snížená imunitní reaktivita vede k mírným celkovým příznakům infekcí, ale i k relativní sekundární imunodeficienci. • Porucha regulace se projevuje častým výskytem autoprotilátek a paraproteinů, ty však obvykle nevedou ke klinickým onemocněním. Ontognetické aspekty imunitního systému • Dětství - náchylnost k infekčním chorobám, infekce někdy probíhají poměrně lehce, začínají se objevovat autoimunitní choroby. • Dospělost - člověk si vytvořil imunitu proti řadě patogenů, frekvence infekcí je nízká. Typické „dětské choroby“ obvykle probíhají těžko. Nejčastější výskyt autoimunitních chorob. • Stáří - imunitní reaktivita klesá, staří lidé mohou na infekce umřít. Častý výskyt autoprotilátek, ne však autoimunitních chorob. Věkový faktor rozvoje imunopatologických chorob • Primární imunodeficience – největší počet onemocnění se se manifestuje v prvním roce po narození, ale nejčastější choroba – běžná variabilní imunodeficience (CVID) se obvykle manifestuje v dospělosti. • Alergie – nejčastější nástup prvních příznaků už v předškolním věku, ale existují nemocní, u nichž dochází k první manifestaci až v pozdním věku. • Autoimunitní choroby - nejčastěji se manifestují u mladých dospělých, nohou se ale manifestovat i v dětství či pozdější věku. Autoprotilátky, které se objeví až ve stáří jsou spíše asymptomatické. Alergický pochod Relativnífrekvence Existují možnosti prevence alergických onemocnění? • Výsledky různých studii často přinášejí rozporné výsledky. • Rozdílný přístup k dítěti postiženému alergickým onemocněním a k dítěti „zdravému“. • Hygienická hypotéza říká, že nárůst počtu alergických onemocnění v „rozvinutých“ zemích souvisí s malou expozicí mikrobiálním antigenům. • Využití „imunologického okénka“ – expozice potravinovým antigenům v období cca 4 - 6 měsíců podporuje vznik orální tolerance. • Rozporuplné výsledky studií podávání probiotik a zvlhčování kůže mastmi (v novorozeneckém a kojeneckém věku). • Velké statistiky ukazují na význam „zdravé stravy“ matky v těhotenství. Oplozené vejce, pak embryo a další přídatné tkáně představují pro matku cizorodý, semialogenní štěp. Imunologie těhotenství pasivní: velmi nízká exprese klasických HLA znaků skup. A,B,C na buňkách cytotrofoblastu (chybějí antigeny HLA-DR a DQ, které jsou nutné pro aktivaci imunitní odpovědi) aktivní: klíčovou funkci má produkt embryonálního HLAG genu – zabraňuje ataku NK buněk, při prezentaci antigenu indukuje jeho toleranci. produkce nespecifických tlumivých působků (alfafetoprotein, hCG) a indukce Th2 buněk v mateřské deciduální tkáni; CD46 na povrchu trofoblastu zabraňuje vazbě C3b. Embryonální ochranné mechanismy • Imunosupresívní působení hCG, vysokých hladin progesteronu. • Snížení koncentrace "toxických" Tc lymfocytů v periimplantační zóně i v oběhu. • Převaha Th 2 nad Th1, CD8 nad CD4. • deciduální makrofágy a monocyty mají sníženou fagocytární schopnost, navíc produkují embryoprotektivní faktory; • snižuje se produkce IL-2 i exprese IL-2R na lymfocytech v periimplantační zóně i v oběhu Mateřské ochranné mechanismy Imunologické příčiny neplodnosti • Předpokládá se, že asi v 10% neplodností se uplatňují imunologické příčiny. • Nejčastěji se jedná o výskyt autoprotilátek nebo Tlymfocytů proti buňkám, strukturám, orgánům nutným k početí (spermie, corpus luteum, ovarium) • Význam mají i jiné autoimunitní choroby – antifosfolipidový syndrom, SLE.. • Existují páry, které nemohou mít děti spolu, s jinými partnery nemají problémy (význam HLA?) Antifosfolipidový syndrom • Je nejčastější imunologickou poruchou vedoucí k opakovaným potratům. • Pacienti trpí opakovanými trombózami (žilními i arteriálními) - variabilní klinická manifestace podle postižených orgánů. • Může být trombocytopenie. • Laboratorně: antifosfolipidové (antikardiolipinové) protilátky, lupus antikoagulans. • Může se jednat o primární onemocnění nebo doprovází různá systémová autoimunitní onemocnění. • vrozená primární porucha imunitní soustavy (např. defekt tlumivých buněk, autoimunitní nebo alergická dispozice) • Mnohem častější je získaná porucha regulace imunity v urogenitálním traktu (záněty infekční, úrazové, poruchy prokrvení, punkce a biopsie varlat, aj.) Sterilita v důsledku patologické autoimunitní reakce proti spermiím Imunologické příčiny ženské sterility • Opakované potraty u pacientek s antifosfolipidovým syndromem. • Autoimunitní poškození ovaria: • vrozený defekt tolerance vede k poškození oocytu a přídatných tkání již během zrání ovaria (buněčná imunita, ale i tvorba autoprotilátek) – výsledkem může být primární sterilita • Vrozená nebo častěšji navozená tvorba protilátek nebo buněčná imunita jako následek - opakovaných zánětů adnex, okolního peritonea (stav po apendicitidě) apod. -opakovaných odběrů oocytů pro IVF -endometriózy