Obecná onkologie MARKÉTA HERMANOVÁ Definice nádoru (neoplazie, tumoru) § Abnormální masa tkáně, jejíž abnormální a nekoordinovaný růst přetrvává i poté, co přestala působit příčina nádor vyvolávající (Willis) …..tkáňová masa, která vznikla v důsledku excesivní, nekoordinované a autonomní proliferace transformovaných buněk… § § Nádor je nevratnou/ireverzibilní změnou tkáně § § Má neomezený replikační potenciál, schopnost unikat imunitnímu dohledu, dokáže indukovat angiogenezu pro zajištění svého metabolismu, vyznačuje se energetickým parazitismem § § Nádor roste autonomně, nezávisle na fyziologických stimulech § § Nádor představuje klonální proliferaci, expanzi nádorově transformované buňky (=nádor je monoklonální … z jediné buňky, ve které nastala iniciační neletální genetická porucha) Příčiny vzniku nádorů Genetické a regulační změny→funkční dysregulace dělení a přirozeného zániku buněk Změny vznikající: -v průběhu života ve tkáni/orgánu, kde tumor vzniká tzv. sporadickými mutacemi (mutacemi v somatických buňkách) -vrozená mutace – mutace v zárodeční linii The Hallmarks of Cancer Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57–70. The Hallmarks of Cancer Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646–74. Znaky maligního nádorového onemocnění Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646–74. The Hallmarks of Cancer Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46. The Hallmarks of Cancer Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46. Cílové geny genetického poškození § Protoonkogeny (dominantní; podpora proliferace buněk) § Tumor supresorové geny (recesivní; inhibice růstu) - Strážci genomu (gatekeepers: p53, RB) - Dozorčí geny (caretakers: udržení integrity genomu a reparace DNA) § Geny regulující apoptózu § Geny řídící reparaci DNA § Onkogenní mikroRNA Onkogeneze/karcinogeneze Molekulární podstata vzniku nádoru § Onkogeneze je mnohostupňovým procesem na úrovní fenotypické i genotypické § § Neletální genetické poškození (nebo mutace) • faktory prostředí (chemické látky zevního prostředí, radiace, viry, hormonální faktory,…) • vnitřní faktory (působení toxických radikálů na DNA, ztráta schopnosti DNA reparace, nestabilita genomu, chromosomální přestavby…) • mutace v zárodečné linii onkol Molekulární základ nádoru Role TSG p53 Dědičná onemocnění/syndromy spojené se zvýšeným rizikem nádorů AD dědičné syndromy (alterované antionkogeny, tumor supresorové geny, mismatch repair geny; vrozená mutace v 1 alele TSG; 2. zásah v somatické buňce) •RB (retinoblastom) •p53 (různé tumory – syndrom Li-Fraumeni) •p16 (melanom) •APC (familiální adenomatózní polypóza/kolorektální karcinom) •NF1/NF2 (neurofibromatóza 1a 2) •BRCA1/BRCA2 (karcinom prsu a ovaria) •MEN1/RET (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie 1 (paratyreoidea, pankreas, hypofýza) a MEN2 (medulární ca št. žlázy, feochromocytom,… ) •MSH2, MLH1, MSH6 (Lynchův syndrom/hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva) •DPC4/SMAD4 (juvenilní polypóza střeva/kolorektální karcinom, karcinom endometria) •LKB/STK11 (Peutz-Jeghersův syndrom/ca žaludku a střev) •VHL (von Hippel Lindau/ca ledvin) Familiárně se vyskytující karcinomy (karcinomy prsu, ovaria a pankreatu) AR dědičné syndromy (defektní DNA reparace, DNA instabilita; př. Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia) Vysvětlení pojmů Diferenciace: stupeň podobnosti nádorové a normální buňky původu (morfologicky i funkčně); podmiňuje grade tumoru Anaplazie: ztráta diferenciace Dysplazie(=intraepiteliální neoplazie (IN)) : ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk; low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ (dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie) Pleomorfie: jaderná i buněčná variabilita tvarová i velikostní Histogeneze: tkáňový původ Metastáza: vytváření nových dceřinných (sekundárních) nádorových ložisek bez morfologické souvislosti s primárním tumorem Prekancerózy: premaligní léze či tkáňové změny, ve kterých vznikají nádorové procesy statisticky významněji Premaligní léze: -dysplazie/intraepitelové neoplazie -in situ karcinomy - Tkáňové změny a chronické záněty -synonyma: prekancerózní podmínky, fakultativní prekancerózy, prekancerózy v širším smyslu -nejeví morfologicky žádné znaky nádorové transformace, statisticky k němu však v těchto lézích častěji dochází Premaligní léze Dysplazie/intraepiteliální neoplazie (IN): ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk Progrese dysplastických změn/intraepiteliálních neoplazií v invazivní karcinom: low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ → invazivní karcinom (s invazí přes bazální membránu) carcinoma in situ: dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie, riziko progrese v invazivní karcinom velmi vysoké pozn. většina low grade dysplazií neprogreduje v karcinom, naopak riziko progrese high grade dysplazií a in situ karcinomů velmi vysoké Dysplazie/intraepitelová neoplazie: ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk reflektuje abnormality v proliferaci a diferenciaci buněk Mitózy (typické i atypické) Proliferační aktivita i mimo bazální vrstvu Ztráta polarity buněk a jejich normální orientace Zvýšený N/C poměr (nukleo/cytoplazmatický) Zvětšená nepravidelná jádra s hyperchromazií Prominující zvětšená jadérka Nepravidelná stratifikace a abnormální maturace epitelu Jaderný a buněčný pleomorfismus Abnormální keratinizace Redukce až ztráta kohezivity High grade dysplazie/IN dlaždicového epitelu 10_01B Prekancerózy: Premaligní léze: prekurzory příslušných karcinomů, jejich preinvazivní stádia (=dysplazie/IN) - Adenomatózní polyp tlustého střeva - CIN (cervikální IN) , VIN (vulvární IN), PanIN (pankreatická IN), PIN (prostatická IN) - Atypická duktální a lobulární hyperplazie mammy - Atypická hyperplazie endometria (EIN) Tkáňové změny a chronické záněty: se zvýšeným rizikem rozvoje karcinomu v tomto terénu -Chronická B gastritida (Helicobacter pylori) -Chronická atrofická gastritida (autoimunní) -Barrettův jícen (GERD) -Chronická hepatitida B, C -Chronická pankreatitida -Ulcerativní kolitida -Céliakální sprue Vztah chronického zánětu a karcinogeneze zvýšená produkce reaktivních oxidativních substancí, cytokinů, prozánětlivých transkripčních faktorů mediátory zánětu: -indukce genetického poškození -indukce buněčné proliferace -inhibice apoptózy -regulace nádorové angiogeneze Příklad onkogeneze: pankreatický duktální adenokarcinom: akceptovaný lineární model progrese Aktivace onkogenů K-ras, MYB, AKT2, AIB1 Inaktivace tumor supresorových genů p16, p53, DPC4, BRCA2, LKB1/STK11 Inaktivace DNA Mismatch Repair genů MSH2, MLH1,…. Epigenetické změny, dysregulace onkoproteinů, aktivace Notch a Hedgehog signálních drah Invazivní karcinom Low grade dysplazie/IN High grade dysplazie/IN = in situ karcinom Pankreatická intraepiteliální neoplazie (PanIN): low grade (1A, 1B, 2) vs high grade (3) PanIN-1A PanIN-1B PanIN-2 PanIN-3 (in situ karcinom) panin High grade dysplazie/in situ karcinom: preinvazivní stádium karcinomu Invazivní karcinom: invaze přes bazální membránu Pankreatická intraepiteliální neoplazie: low grade (1A, 1B) vs high grade (2,3) PANIN_86 PANIN_19 PANIN_29 PANIN_42 1A 1B 2 3 Invazivní karcinom Stavba nádoru a typing § Typing: začlenění nádoru do histogeneticky charakterizované diagnostické skupiny a jednotky § § Nádorový parenchym (vlastní proliferující nádorové buňky) § Nádorové stroma (podpůrná tkáň nádoru, její nedílná součást) § Nádorové stroma • integrální součást komplexního nádorového procesu • komunikace mezi nádorovými buňkami a extracelulární matrix („vzájemně si prospívají“) • médium pro přenos humorálních mezibuněčných signálů • podíl na regulaci proliferace nádorového parenchymu – rezervoár pro růstové faktory • stromální cévy – význam pro metastazování § Stavba nádoru Nádory s abundantním parenchymem: měkké, medulární Nádory s abundantním kolagenním stromatem – s tzv. desmoplastickým stromatem: tuhé, skirhotické Nádory organoidní (rozdíl mezi stromatem a parenchymem) Nádory histoidní (setření cytomorfologických rozdílů mezi parenchymem a stromatem). § - Nádory homologní (podoba s místními tkáněmi) - Nádory heterologní (schází podoba s místní tkání: maligní tumory; dysontogenetické tumory, metaplastické nádory) Nádorové kmenové buňky/cancer stem cells; CSC (tumor initiating stem cells; T-IS) § tumorigenní subpopulace nádorových buněk se schopností samoobnovy a diferenciace § CSC: buňky schopné iniciovat a udržovat nádor; v.s. iniciální cíle transformace § nádor: klonální proliferace transformované buňky (v.s. potomstvo T-IS) § CSC: identifikovány v celé řadě nádorů § CSC: nízká proliferační aktivita § CSC: odolné vůči konvenční terapii – příčina rekurence nádorových onemocnění § konvenční terapie malignit zaměřená na proliferující nádorové buňky origin scs therapy 2 Teorie nádorových kmenových buněk Nádorová multiplicita Nález více nádorových ložisek Metastázy – sekundární multiplicita Primární multiplicita • primární simultánní multiplicita (výskyt několika nádorů současně; geneticky podmíněná náchylnost k nádorům určitého typu) • primární simultánní multiplicita lokální (kožní nádory po expozici 1 zevní karcinogenní noxe) • primární sukcesivní multiplicity - - Klasifikace a systematika nádorů Dělení podle biologického chování: § benigní § potencionálně maligní a semimaligní § maligní Histogenetická klasifikace (morfologická klasifikace dle tkáňového původu) § epitelové § mesenchymové § neuroektodermové § embryonální (germinální + orgánově specifické (hepatoblastom, pankreatoblastom, nefroblastom, …….)) § smíšené Charakteristika nádoru benigní maligní rychlost růstu pomalá relativně rychlá mitotická aktivita nízká; ojedinělé typické mitózy vysoká; četné i atypické mitózy diferenciace diferencované různý stupeň diferenciace jaderná morfologie často normální hyperchromazie, ↑N/C, jadérka, ↑bazofilie cytoplazmy, pleomorfie jaderná i buněčná invazivní růst ne ano metastazování nikdy často ohraničení ohraničené, opouzdřené, expanzivně rostoucí špatné ohraničené, infiltrativní růst nekrózy vzácně často ulcerace při růstu na kůži a sliznicích vzácně často na površích charakter růstu často exofytický často endofytický Benigní leiomyom vs maligní leiomyosarkom Semimaligní tumory vs potenciálně maligní tumory Různá ztráta diferenciace Často vyšší proliferační aktivita, atypické mitózy Invazivní růst, špatné ohraničení, invazivita, někdy částečně expanzivní Nemetastazují Basaliom kůže Diferencované Bez tkáňové a buněčné atypie Bez atypických mitóz Expanzivně rostoucí, častou opouzdřené Vzácně metastazující Karcinom ex pleomorfní adenom slinné žlázy Diferenciace a grading tumorů Grade 1: dobře diferencovaný nádor Grade 2: středně diferencovaný nádor Grade 3: málo diferencovaný nádor Grade 4: nediferencovaný nádor Nádory vyššího gradu agresivnější, s horší prognózou. Dobře diferencovaný adenokarcinom vs nízce diferencovaný adenokarcinom Duktální adenokarcinom pankreatu Metastazování vytváření nových dceřinných (sekundárních) nádorových ložisek bez morfologické souvislosti s primárním tumorem § Benigní nádory nemetastazují § § Invazivnost maligním nádorů umožňuje metastatické šíření § 3 cesty metastatického šíření: 1.Hematogenní (do plic, jater, kostí, mozku,…..) 2.Lymfogenní (do regionálních lymfatických uzlin) 3.Porogenní (šíření preformovanými dutinami) Metastázy Implatační metastázy: § v serózních preformovaných dutinách (peritoneální (ca ovaria), perikardiální, pleurální) § v likvorových a kloubních prostorách § v prostředí epitelu dutých orgánů např. bronších, vývodných cestách močových, děloze (porogenní šíření) § Lymfogenní metastázy § Regionální lymfatické uzliny; typický pro karcinomy § Skip metastáza přímo do uzliny vyšší etáže (při obliteraci lymfatik (radiace, zánět); při anastomózách mezi lymfatickým a venózním řečištěm) § Sentinelová uzlina (1. uzlina lymfatického řečiště, do které se dostane lymfa z primárního tumoru; značení, histopatologické vyšetření – maligní melanomy, kolorektální karcinomy,….) § Zvětšení lymfatické uzliny (1. metastáza; 2. reaktivní změny v LU drénující tumor) § Retrográdní metastazování (při ucpání lymfatik a obrácení toku lymfy) § Makrometastáza (>2mm), mikrometastáza (0,2-2mm), izolovaná skupina nádorových buněk (ITC) (<0,2mm) Metastázy Hematogenní metastazování § původně lymfogenní metastáza přes ductus thoracicus do krevního řečiště §do stromálních cév nádoru nebo do cév v okolí nádoru § typické pro sarkomy, ale i u karcinomů § venózní metastazování (typ vena cava do plic; typ vena portae do jater) § arteriální metastazování (při průchodu nádorových buněk plicními kapilárami, při plicních A-V zkratech, otevřeném foramen ovale, vytvořením nádorových embolů ve větvích plicních žil u již vytvořených plicních metastáz) - Metastazování Selektivní (nejčastější metastazování tumoru do určité vhodné tkáně či místa) - karcinom prostaty do kostí - bronchogenní karcinom do nadledvin - neuroblastom do jater a kostí Systémové (výhradní metastazování do jednoho systému) -četné kostní nádory (Ewingův sarkom), gliové nádory Histohomologní -do struktur jako byla výchozí tkáň (maligní lymfomy do lymfatických uzlin, kostní sarkomy do jiných kostí,…) Solitární metastáza (chirurgicky odstranitelná) Pozdní metastáza (maligní melanom, karcinom z renálních buněk ) Metastázy synchronní (zjištěny s dg. primárního nádoru); metachronní (s časovým odstupem) - Paraneoplastické projevy Lokální projevy nádorového růstu +paraneoplastické projevy nádorů (=znaky a symptomy projevující se ve vztahu k primárnímu nádoru či jeho metastazám) Příčiny paraneoplastických syndromů Vasoaktivní látky produkované nádorovými buňkami (např. serotonin, histamin, katecholaminy, prostaglandiny,…) Ektopická hormonální produkce nádorovými buňkami (ACTH v malobuněčném karcinomu plic – paraneoplastický Cushingův syndrom) Osteolytické kostní metastázy způsobující hyperkalcémii Neidentifikované biologicky aktivní působky nádorových buněk nebo cirkulující imunokomplexy (vaskulitidy, nefritidy,…) Produkce autoprotilátek nádorovými buňkami (paraneoplastická polymyositida, myastenické syndromy, sclerodermie,…) Hemokoagulační paraneoplastické syndromy (tromboflebitidy, nebakteriální trombotická endokarditida, DIC,…) * muskuloskeletální, neurologické a kožní projevy časté v rámci paraneoplastických syndromů Histogenetická klasifikace nádorů MARKÉTA HERMANOVÁ Klasifikace a systematika nádorů Dělení podle biologického chování: -benigní -potencionálně maligní a semimaligní -maligní Histogenetická klasifikace (morfologická klasifikace dle tkáňového původu) -epitelové -mesenchymové -neuroektodermové -embryonální (germinální + orgánově specifické (hepatoblastom, pankreatoblastom, nefroblastom, …….)) -smíšené karcinomy sarkomy biologické chování maligní maligní histogeneze epitelová tkáň mesenchymová tkáň predilekční metastázy lymfogenní (do lymfatických uzlin) hematogenní (do jater, plic, mozku, kostí,…) věk postižených obvykle nad 50 let obvykle pod 50 let frekvence velmi časté relativně vzácné in situ forma tumoru ano (intraepiteliální neoplazie/dysplazie) ne Epitelové nádory § Z povrchového epitelu (papilom/karcinom) § § Ze žlázového epitelu (adenom/adenokarcinom) § § Specializovaných orgánů (adenom/karcinom)..ledviny, játra,…. Nomenklatura epitelových nádorů typ epitelu benigní maligní dlaždicový (spinocelulární, skvamózní) dlaždicobuněčný papilom dlaždicobuněčný karcinom přechodný (transicionální, uroteliální) papilom papilokarcinom basocelulární (basocelulární papilom) basocelulární karcinom (basaliom) žlázový (adenomatózní) adenom adenokarcinom specializovaných orgánů hepatocelulární adenom hepatocelulární karcinom Adenomy – benigní nádory ze žlázového epitelu Adenomy tlustého střeva – adenomatózní polypy: § tubulární § vilózní § tubulovilózní - § acinární (slinné žlázy) § folikulární (štítná žláza) § solidní (játra, kůra nadledvin) § cystadenom (ovarium): uniloculare, multiloculare; papilliferum, evertens) § onkocytární adenom, onkocytom - Adenomatózní polyp tlustého střeva -tubulární adenom _colon-polyps-1-387n _s5-12-tub-adenom-2x-he Adenomový polyp Tubulární adenom, low grade dysplazie Mnohočetné polypy u familiární adenomatózní polypózy (AD; APC gen) Folikulární adenom štítné žlázy 9 adenom stitnice2 Mucinózní vs serózní cystadenom ovaria WHO-OvarianTumours_017 06 Onkocytom 07-02-28-1-12 07-02-28-1-11 Pozitivní průkaz exprese mitochondriálního antigenu Dlaždicobuněčný karcinom (kůže, DÚ, hrtan,…; plíce (v terénu dlaždicové metaplazie) spinaliom01 spinaliom03 spinaliom04 Keratinizace Intercelulární můstky Papilokarcinom močového měchýře papilom01 Nízce diferencovaný karcinom V diagnostice nízce diferencovaných nádorů využití imunohistochemie Markery epitelové tkáně: cytokeratiny, EMA, CEA,…. Adenokarcinomy (maligní, ze žlázového epitelu) § Medulární (převaha nádorových buněk nad stromatem) § Skirhotický (převaha desmoplastického stromatu) § Adenokarcinomy GIT (kolorektální, žaludku): § Intestinální typ § Difúzní (skirhotický) § Mucinózní, gelatinózní - Hepatocelulární karcinom (trabekulární) Adenoidně cystický karcinom – maligní cylindrom (slinné žlázy, prsní žláza, respirační trakt) Karcinom žláz mezodermového původu (karcinom ledviny) - - - - - - _s4-5-carc-10x-he mucinca02 Adenokarcinom, intestinální typ Adenokarcinom – gelatinózní, mucinózní _s4-6-zaludek-dif-ca-40x-he _s4-6-ca-diff-zaludek-40x-pas Adenokarcinom difúzního typu; z buněk pečetního prstenu HE PAS Karcinomy z přechodových epiteliálních zón (přechody slizničních typů, agresivní) § kloakogenní karcinom/bazaloidní karcinom, anorektální oblast) § nasopharyngeální karcinom (lymfoepiteliom, Schminkeho typu, EBV+, Čína, Thajsko ) -Metatypický karcinom (ca baso et spinocellulare mixtum) - Neuroendokrinní neoplazie (NEN) Definice NEN jsou epitelové nebo neuroektodermální neoplazie definované přítomností malých nebo velkých vezikulárních granul obsahujících proteiny s hormonálními či neurálními efekty, exprimující markery rozpoznávající membránové proteiny lokalizované buď na malých „synaptických“ granulech (synaptofysin) nebo velkých „hormonálních“ granulech (chromogranin A) Neuroendokrinní neoplazie (karcinoidní tumory) Spektrum tumorů od dobře diferencovaných neuroendokrinních neoplazií (dříve karcinoidů) po nízce diferencované malignity s neuroendokrinními rysy (malobuněčný karcinom) Lokalizace: GIT, respirační trakt,… (z neuroendokrinně diferencovaných buněk v těchto orgánech) Neuroendokrinní diferenciace (neurosekreční granula v cytoplazmě: chromogranin+, synaptofysin+ …průkazné imunohistochemicky) Paraneoplastické syndromy -karcinoidový syndrom- serotonin (záchvatovité zarudnutí kůže obličeje (flush), tachykardie; astmoidní potíže, průjmy, kolikovité bolesti břicha, cyanóza tváří a kůže hrudníku, fibróza trikuspidální a pulmonální chlopně) -Cushingův syndrom – ACTH -syndrom z nadprodukce ADH -Eaton-Lambertův syndrom (autoimunnitní myastenický syndrom (svalová slabost postihující proximální části končetin-protilátky proti presynaptickým kanálům, nedojde k uvolnění acetylcholinu) Klasifikace gastroenteropankreatických NEN: Neuroendokrinní tumory (NET) Neuroendokrinní karcinomy (NEC) Neuroendokrinní tumor - NET G1/G2/G3 dobře diferencované neuroendokrinní neoplazie; low grade (G1/G2) a high grade (G3) malignity (dříve karcinoidy a atypické, maligní karcinoidy) Neuroendokrinní karcinom - NEC nízce diferencované neuroendokrinní neoplazie (neuroendokrinní karcinomy, high grade malignity) - malobuněčný (ovískový) neuroendokrinní karcinom - velkobuněčný neuroendokrinní karcinom - Smíšené neuroendokrinní a nonneuroendokrinní neoplazie (MiNEN) (dříve MANEC) WHO GIT 2010: NET G1/G2; NEC; MANEC) WHO GIT 2019: NET G1/G2/G3; NEC; MiNEN) Dobře diferencovaná neuroendokrinní neoplazie – NET (karcinoid) NEC – malobuněčný typ (malobuněčný karcinom) MALOB02 MALOB03 Mezoteliom § Nádory serózních blan: pleury, peritonea, perikardu § § Rizikový faktor: expozice azbestu § § Maligní mezoteliom vysoce agresivní § § Benigní mezoteliomy vzácně se vyskytující: Dobře diferencovaný papilární mezoteliom Tunica vaginalis, oblast genitálu: adenomatoidní tumory = benigní mezoteliomy Neuroektodermální nádory § Nádory centrálního nervového systému (CNS) § § Nádory periferního nervového systému (PNS) § § Nádory autonomního nervového systému (ANS) § § Melanocytické nádory Tkáň původu Nádor Gliální buňky Astrocytom (low grade a high grade) Oligodendrogliom (low grade a high grade) Glioblastom (high grade) (Ependymom) Primitivní buňky neuroektodermálního původu Medulloblastom (CNS; centrální nervový systém, mozeček) Neuroblastom (PNS; periferní nervový systém, nadledviny, sympatikus) Retinoblastom …..embryonální nádory dětského věku, agresivní Mozkové a míšní obaly Meningiom (většina grade 1 (benigní), vzácněji maligní formy Chorioidální plexus Papilom, atypický papilom a karcinom Obaly periferních nervů Schwanoma (neurinom), neurofibrom Maligní schwanom, neurofibrosarkom ANS; autonomní nervový systém (sympatikus, parasympatikus) Paragangliom, chemodectom, pheochromocytom + smíšené glioneuronální nádory (často asociované s epilepsií) + pineální nádory WHO klasifikace gliomů 2016 – integrovaná diagnostika (t.č. WHO 2021, extenze integrované diagnostiky) Nový diagnostický přístup → Integrovaná diagnóza: kombinace histologických znaků a molekulárních informací (fenotyp + genotyp) Histopatologická diagnóza/histopatologický typing tumoru - astrocytární, oligodendrogliální, oligoastrocytární, glioneuronální - histopatologické vyšetřovací metody (přehledná a speciální barvení, histochemie, imunohistochemie) Histopatologický grading (WHO grade) - hodnocení stupně malignity Molekulární informace → detailnější klasifikace zejména gliomů a embryonálních nádorů CNS Oligodendroglioma Glioblastoma_(1) 7-13l Oligodendroglioma 24-1.jpg Astrocytární Oligodendrogliální Oligoastrocytární Glioneuronální Fenotypizace gliových tumorů Grading gliových tumorů Buněčnost Cytonukleární atypie Mitózy Mikrovaskulární proliferáty Nekrózy Genotyp gliových tumorů Mutace IDH1, IDH2 Kodelece 1p/19q Mutace H3K27M Mutace ATRX Integrovaná diagnóza…proč? Nádory podobné morfologie zahrnují heterogenní jednotky se zcela odlišnou molekulární patogenezou, biologickým chováním, reakcí na terapii i prognózou Význam diagnostický Predikce prognózy a odpovědi na terapii Informace pro individualizovanou terapii Nalezení vhodných cílů pro cílenou léčbu na základě studia homogenních skupin dobře definovaných nádorů Gliomy: WHO klasifikace 2021 Difúzní gliomy adultního typu - astrocytom, IDH mutovaný (WHO CNS grade 2-4) - oligodendrogliom, IDH-mutovaný s kodelecí 1p/19q (WHO CNS grade 2,3) - glioblastom, IDH wildtype (WHO CNS grade 4) (nekrózy a/nebo mikrovaskulární proliferáty a/nebo mutace v promotoru TERT a/nebo EGFR amplifikace nebo +7/-10 CNA) Difúzní low grade gliomy pediatrického typu (WHO CNS grade 1) - difúzní astrocytomy MYB- nebo MYBL1-alterované nebo s alterací MAPK, …… Difúzní high grade gliomy pediatrického typu (WHO CNS grade 4) - difúzní středočarový gliom H3 K27 alterovaný - difúzní hemisférický glioma, H3 G34 mutovaný Ohraničené astrocytární gliomy - pilocytární astrocytom (G1), pleomorfní xantoastrocytom (G2,3), subependymální obrovskobuněčný astrocytoma (G1),….. Low grade gliomy: grade 1,2 High grade gliomy: grade 3,4 Benigní biologické chování WHO G1 Difúzní gliomy (grade 2-4): Grade 2: low grade malignity Grade 3 a 4: high grade malignity Glioblastom 20 glioblastom 100x 01 glioblastom 40x 02 Glioblastom glioblastom 100x 04 glioblastom 100x 03 Oligodendrogliom Oligodendroglioma Ependymom 7-16b -Klasifikace dle kombinace histopatologických znaků, molekulárních znaků a anatomické lokalizace - -supratentoriální ependymom -2 molekulárně definované subtypy ependymomů fossa posterior -spinální ependymomy WHO G2, 3 - Separátně klasifikované jednotky: -Myxopapillary ependymoma (G2) -Subependymoma (G1) Histologické subtypy meduloblastomu Integrovaná diagnóza meduloblastomu: -Histopatologická diagnóza/typing -Molekulární profil – 4 molekulární subtypy - -Klasický meduloblastom -Desmoplastický/nodulární meduloblastom -Meduloblastom s extenzivní nodularitou -Velkobuněčný/anaplastický meduloblastom Nádory asociované s epilepsií „Long term epilepsy associated tumors“ (LEATs) Obvykle low grade, dobře diferencované, s nízkou proliferační aktivitou a nízkým maligním potenciálem, povrchově lokalizované (korová nebo kortiko-subkortikální lokalizace, temporálně a frontálně), glioneuronální Smíšené glioneuronální nádory: -Gangliogliom -Dysembryoplastický neuroepiteliální tumor -Ostatní vzácněji: -Pilocytární astrocytom -Astrocytom -Oligodendrogliom -Pleomorfní xantoastrocytom -Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (asociovaný s tuberózní sklerózou) -Angiocentrický gliom WHO 2007 Oligodendroglioma Oligodendrogliom Subependymal giant cell astrocytoma. Tumor cells that achieve truly giant proportions, often polygonal in contour and closely apposed in lobular array, are responsible for this neoplasm's name (but not evident in all cases). Subependymální obrovskobuněčný xantoastrocytom SampleQ14 Pleomorfní xantoastrocytom piloon Pilocytární astrocytom - solidní či cystický glioneuronální nádor; iregulární skupiny atypických gangliových buněk a gliální komponenta - gangliogliomy; vzácně gangliocytomy (pouze neoplastické gangliové buňky) - WHO G1; vzácně G2 a G3; superficiálně, kortikálně; >70 % v temporálním laloku 24-1.jpg gangliogliom 13086 12 GG CD34 200x CD34 - WHO G1, glioneuronální tumor, děti a mladí dospělí - supratentoriální kortex, predilekčně temporální lalok -„long-term epilepy-associated tumor“; LEAT - komplexní multinodulární a kolumnární architektonika, specifické glioneuronální elementy, (svazky axonů lemované oligodendroglia-like buňkami + „floating“ neurony) DNET 17062-07-40x DNET NeuN IHC; „floating“ neurony Kalcifikace v DNETu Nodulární architektonika Obrázek1 17062-07-40x 01 Obrázek2 Hermanova_OBR2 Komplexní „pattern“ Pilocytární astrocytom - WHO G1, relativně dobře ohraničený, pomalu rostoucí, často cystický - lokalizace: predilekčně podél neuroaxis - bifazický pattern (kompaktně uložené bipolární bb + mikrocysticky uspořádané řídce celulární oblasti multipolárních bb + Rosenthalova vlákna a eozinofilní granulární tělíska) 26-1.jpg 26-2.jpg Subependymální obrovskobuněčný astrocytom N312 400x N312 400x str - WHO G1; tuberózní skleróza - mutace TSC1 (9q34) nebo TSC2 (16p13.3) - statické: kortikální tubery (hamartomy), subkortikální glioneuronální hamartomy - subependymální gliální noduly→subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) - SEGA: benigní, ve stěně postraních komor Mechanizmy epileptogeneze u LEATs („long-term epilepy-associated tumors“)? Low grade tumory, glioneuronální Temporálně a frontálně, superficiálně lokalizované Pomalý růst, často FCD perifokálně Podíl okolní mozkové tkáně, kortexu (cytoarchitektonické a neurochemické změny v peritumorózním kortexu, fokální kortikální dysplazie) Podíl neuronální komponenty vlastního tumoru (neurochemický profil tumoru, přítomnost hyperexcitabilní neuronální komponenty) Změny cévního zásobení, hypoxie (pH, metabolické změny) Alterace lokální neuronální sítě (nerovnováha mezi inhibicí a excitací na úrovní receptorů, neuronální i astrocytární) Nádory mening - meningoteliální Meningiom (G1-3) - mesenchymální, nemeningoteliální (SFT) Solitární fibrózní tumor …… Meningiom (G1-3) Grade 1 meningiom: -meningoteliální -fibroblastický -transitionální -psamomatózní -microcystický, secretorický, angiomatózní,…. - Grade 2 meningiom: -atypický, světlobuněčný, chordoidní Grade 3 meningiom: - anaplastický (maligní), rabdoidní, papillární Meningiom 27 1 2 1 neoplastické menigotelie 2 psamomata Nádory PNS Benigní: § neurinom (Schwannom, neurilemmom) § neurofibrom (solitární; mnohočetný (neurofibromatóza)) + perineuriom, neurotékom, nádor z granulárních buněk Maligní: § maligní nádor pochev periferních nervů (maligní Schwannom) § primitivní neuroektodermální tumor Neurinom (Schwannom, neurilemmom) neurinom neurinom 100x 01 neurinom 100x 02 Nádory autonomního nervového systému Extraadrenální paraganglia (jugulotympanická, vagální tělíska, karotická tělísek, laryngeální, aorticopulmonální) – parasympatikus -paragangliomy; chemodektomy (karotických tělísek) Sympatikoadrenální systém -paragangliomy -feochromocytom (adrenální medulární paragangliom s produkcí katecholaminů → záchvatovitá hypertenze) -neuroblastom →ganglioneuroblastom→ganglioneurom - Neuroblastom 1 1 Nádor dětského věku (nadledviny, sympatikus), maligní Feochromocytom 2 2 -Lokalizace v nadledvinách, většinou benigní biologické chování -Produkce katecholaminů – záchvatovitá hypertenze – krvácení do mozku Melanocytické léze Benigní: -piha (ephelides) -Lentigo simplex -pigmentové névy (junkční, smíšený, intradermální, modrý) -kongenitální névus -Spitzové névus -modrý névus -dysplastický névus Maligní melanom: -Nodulární -Superficiálně se šířící (SSM) -Lentigo maligna -Akrolentiginózní melanom Maligní melanom 7 7 Nádory germinální a teratomy Heterogenní skupina nádorů vycházející z totipotentních zárodečných pohlavních buněk Diferenciace somatická (teratomy – zralé, nezralé) Diferenciace extrasomatická (chorionkarcinom, nádor ze žloutkového váčku) Varlata, vaječníky, mediastinum, retroperitoneum, oblast epifýzy, sakrokokcygeální lokalizace,… Prekurzorová léze germinálních nádorů varlete: germinální neoplazie in situ (GCNIS) Výchozí primitivní germinální buňka Diferenciace primitivní buňky podél gonadální linie (z primordiálních germinálních buněk, gonocytů), bez rozvinutí diferenciačních potencí - Seminom Totipotentní buňka Nediferencovaná buňka - Embryonální karcinom Extraembryonálně diferencovaná - Nádor ze žloutkového váčku - Chorionkarcinom Intraembryonálně diferenciacovaná -Teratom (zralý, nezralý, s malignizací somatických elementů) - (Polyembryom) Histogeneze germinálních tumorů Nádory z germinálních buněk: tumory jednoho histologického typu Seminom Klasický (95 %), anaplastický, trofoblastický Non-seminomové germinální nádory Embryonální karcinom Nádor ze žloutkového váčku Chorionkarcinom Teratomy -Zralé -Nezralé -S maligní transformací somatických elementů Smíšené nádory z germinálních buněk: tumory více než jednoho histologického typu tumor věk stavba onkomarker Seminom 40-50 Solidní, z polygonálních světlých buněk, lymfocytární infiltrace stromatu. 10 % hCG LDH Embryonální karcinom 20-30 Nediferencovaný, pleomorfní bb v pruzích, solidně, tubulárně i papilárně; nekrózy 90 % hCG a/nebo aFP LDH Nádor ze žloutkového váčku * Špatně diferencované bb, široké spektrum uspořádání kuboidálních a kolumnárních buněk, glomeruloidní formace 90 % aFP LDH (hCG) Chorionkarcinom 20-30 Cytotrofoblast a syncytiotrofoblast bez vilózních formací, hemoragie, nekrózy 100 % hCG LDH Teratom * Tkáně 3 zárodečných listů v různém stupni diferenciace Smíšené nádory 15-30 Variabilní zastoupení komponent; např. teratom+embryonální karcinom 90 % hCG a/nebo aFP *Prebubertální a postpubertální typ (často součást smíšených nádorů) Charakteristika germinálních tumorů varlete LDH nespecifická Klasifikace germinálních nádorů varlete Germinální nádory vznikající na podkladě GCNIS (agresivní, vyžadující onkologickou léčbu) Nádory jednoho histologického typu (čisté) Seminom Nádory neseminomové - Embryonální karcinom - Nádor ze žloutkového váčku, postpubertální typ - Choriokarcinom - Teratom, postpubertální typ Nádory smíšené (více než 1 histologického typu) Germinální nádory vznikající bez asociace s GCNIS (obvykle biologicky příznivé) - Spermatocytický seminom (starší muži, lokálně agresivní, nemetastazující, hlenovitého vzhledu, napodobuje časná stádia spermiogeneze) - Teratom – prebubertální typ - Nádor ze žloutkového váčku – prepubertální typ - Smíšený teratom a nádor ze žloutkového váčku – prepubertální typ Seminom Varle - seminom Varle - seminom 400 x Germinální tumory – nediferencované: embryonální karcinom Embryonal_carcinoma_intermed_mag 1603817-1607642-1612177-1704012 Testes_GCT_EC1 Germinální tumory: extraembryonální diferenciace Testes_GCT_ChorioCA1 Testes_GCT_YST5_SchillerDuvall m13370-95 Testes_GCT_ChorioCA5 Choriokarcinom Yolk sack tumor Germinální tumory: intraembryonální diferenciace Testes_GCT_ImmatureTeratoma2 F%20fel%20ovary%20teratoma%20YB59468%2005wl Zralý teratom Nezralý teratom Extragonadální germinální tumory (EGT) Nádory z germinálních buněk vznikající primárně v mimogonadální lokalizaci, zejména u mužů z primordiální germinálních buněk? Chybná migrace? Chybné uložení totipotentních buněk? Germinání buňky v ektopických lokalizacích u zdravých jedinců? Ve středočarových strukturách (dráhy sestupu germinálních buněk do gonadálního blastému) Oblast diencefalopineální, sakrococcygeální, v předním mediastinu, retroperitoneu,…, thymus, prostata, žaludek,…… Seminomové i neseminomové, čisté i smíšené Prognosticky obecně horší, vyjímkou jsou seminomové EGT Děkuji za pozornost….