Genetika Typy dědičnosti Geneticky podmíněné nemoci Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU 1. Mendl a principy genetiky 2. typy dědičnosti 3. genetická variabilita 4. klinická genetika Genetika Mendl a principy genetiky o sledoval : tvar semene, barva semene, tvar lusků, barva lusků, barva květů, umístění květů, výška rostliny hrachu ➢ každá vlastnost je určena dvěma nezávislými a nedělitelnými informačními částicemi ➢ částice existují ve dvou variantách = alelách ➢ každá rostlina dědí od každého rodiče jednu kopii ➢ když vznikne hybrid, oba znaky zůstávají neporušené Johan Gregor Mendel (1822 – 1884) ▪ párové založení dědičných vlastností – každý gen ve 2 variantách ▪ gen – synonymum pro vlohu / konkrétní úsek DNA ▪ alela – konkrétní varianta daného genu (A / a) Základní pojmy gen pro barvu očí alela pro hnědou barvu A alela pro modrou barvu a ▪ párové založení dědičných vlastností – každý gen ve 2 variantách ▪ gen – synonymum pro vlohu / konkrétní úsek DNA ▪ alela – konkrétní varianta daného genu (A / a) ▪ homozygotní genotyp – obě alely jsou funkčně shodné (AA / aa) ▪ heterozygotní genotyp – obě alely jsou funkčně odlišné (Aa) Základní pojmy gen pro barvu očí alela pro hnědou barvu A alela pro modrou barvu a ▪ párové založení dědičných vlastností – každý gen ve 2 variantách ▪ gen – synonymum pro vlohu / konkrétní úsek DNA ▪ alela – konkrétní varianta daného genu (A / a) ▪ homozygotní genotyp – obě alely jsou funkčně shodné (AA / aa) ▪ heterozygotní genotyp – obě alely jsou funkčně odlišné (Aa) Základní pojmy gen pro barvu očí alela pro hnědou barvu A alela pro modrou barvu a ▪ párové založení dědičných vlastností – každý gen ve 2 variantách ▪ gen – synonymum pro vlohu / konkrétní úsek DNA ▪ alela – konkrétní varianta daného genu (A / a) ▪ homozygotní genotyp – obě alely jsou funkčně shodné (AA / aa) ▪ heterozygotní genotyp – obě alely jsou funkčně odlišné (Aa) ▪ dominantní alela – „překryje“ projev druhé (A) ▪ recesivní alela –projeví se jen v nepřítomnosti dominantní (a) Základní pojmy gen pro barvu očí alela pro hnědou barvu A alela pro modrou barvu a ▪ genetika – studium dědičnosti a proměnlivosti ▪ genotyp – soubor alel daného organismu ▪ fenotyp – konkrétní vyjádření daného genotypu v prostředí ▪ genom – souhrn všech genů buňky ▪ genofond – soubor genů v populaci Základní pojmy A a A AA Aa a Aa aa A a A a ▪ úplná dominance – dominantní alela úplně překryje recesivní Základní pojmy ▪ úplná dominance – dominantní alela úplně překryje recesivní ▪ neúplná dominance – recesivní alela není plně překryta Základní pojmy ▪ úplná dominance – dominantní alela úplně překryje recesivní ▪ neúplná dominance – recesivní alela není plně překryta ▪ kodominance – projeví se obě alely (AB0 systém) Základní pojmy genotyp AA A0 BB B0 00 AB fenotyp A A B B 0 AB Křížení bělokvěté a červenokvěté odrody hrachu setého ▪ rodičovská = parentální generace P (homozygoti) Co nás naučil Mendel? P: AA x aa a a A A Křížení bělokvěté a červenokvěté odrody hrachu setého ▪ rodičovská = parentální generace P (homozygoti) ▪ jejich potomstvo VŽDY stejné, červenokvěté = 1.filiální generace F1 Co nás naučil Mendel? P: AA x aa F1: Aa a a A Aa Aa A Aa Aa Křížení bělokvěté a červenokvěté odrody hrachu setého ▪ rodičovská = parentální generace P (homozygoti) ▪ jejich potomstvo VŽDY stejné, červenokvěté = 1.filiální generace F1 ➢ 1. Mendlův zákon = zákon o uniformitě hybridů v první generaci Co nás naučil Mendel? P: AA x aa F1: Aa a a A Aa Aa A Aa Aa Vzájemným křížením heterozygotů vzniká 2. filiální generace F2 ▪ každý z rodičů může předat alelu A nebo a se stejnou pravděpodobností ▪ vzniká soubor různých kombinací – segregace alel do gamet a kombinace do 2n = dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení Co nás naučil Mendel? A a A AA Aa a Aa aa P: AA x aa F1: Aa x Aa F2: AA Aa Aa aa Vzájemným křížením heterozygotů vzniká 2. filiální generace F2 ▪ každý z rodičů může předat alelu A nebo a se stejnou pravděpodobností ▪ vzniká soubor různých kombinací – segregace alel do gamet a kombinace do 2n = dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení Co nás naučil Mendel? A a A AA Aa a Aa aa P: AA x aa F1: Aa x Aa F2: AA Aa Aa aa Vzájemným křížením heterozygotů vzniká 2. filiální generace F2 ▪ každý z rodičů může předat alelu A nebo a se stejnou pravděpodobností ▪ vzniká soubor různých kombinací – segregace alel do gamet a kombinace do 2n = dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení Co nás naučil Mendel? A a A AA Aa a Aa aa P: AA x aa F1: Aa x Aa F2: AA Aa Aa aa Vzájemným křížením heterozygotů vzniká 2. filiální generace F2 ▪ každý z rodičů může předat alelu A nebo a se stejnou pravděpodobností ▪ vzniká soubor různých kombinací – segregace alel do gamet a kombinace do 2n = dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení Co nás naučil Mendel? A a A AA Aa a Aa aa P: AA x aa F1: Aa x Aa F2: AA Aa Aa aa Vzájemným křížením heterozygotů vzniká 2. filiální generace F2 ▪ každý z rodičů může předat alelu A nebo a se stejnou pravděpodobností ▪ vzniká soubor různých kombinací – segregace alel do gamet a kombinace do 2n = dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení ➢ 2. Mendlův zákon = zákon o segregaci a kombinaci Co nás naučil Mendel? A a A AA Aa a Aa aa P: AA x aa F1: Aa x Aa F2: AA Aa Aa aa • monohybrid = kříženec (hybrid) v jednom páru alel (genu) • fenotyp závisí od dominantnosti • vznik 2 různých gamet (A a a) • vznik 3 různých genotypových kombinací • genotypový štěpný poměr 1:2:1 • vznik 2 různých fenotypových kombinací • fenotypový štěpný poměr 3:1 Co nás naučil Mendel? A a A AA Aa a Aa aa • dihybrid – jedná se o dva páry alel (dva geny) • heterozygot = dihybrid AaBb • může tvořit 4 různé typy gamet (AB, Ab, aB, ab) AaBb x AaBb → 16 kombinací Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb • vznik 4 různých gamet (22) • vznik 9 různých genotypových kombinací (32) • vznik 4 různých fenotypových kombinací (22) • genotypový štěpný poměr 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 • fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb x • vznik 4 různých gamet (22) • vznik 9 různých genotypových kombinací (32) • vznik 4 různých fenotypových kombinací (22) • genotypový štěpný poměr 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 • fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb x • vznik 4 různých gamet (22) • vznik 9 různých genotypových kombinací (32) • vznik 4 různých fenotypových kombinací (22) • genotypový štěpný poměr 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 • fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 ➢ 3. Mendlův zákon = zákon o volné kombinovatelnosti alel Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb x • vznik 4 různých gamet (22) • vznik 9 různých genotypových kombinací (32) • vznik 4 různých fenotypových kombinací (22) • genotypový štěpný poměr 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 • fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 ➢ 3. Mendlův zákon = zákon o volné kombinovatelnosti alel Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb x • vznik 4 různých gamet (22) • vznik 9 různých genotypových kombinací (32) • vznik 4 různých fenotypových kombinací (22) • genotypový štěpný poměr 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 • fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 ➢ 3. Mendlův zákon = zákon o volné kombinovatelnosti alel Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb x • vznik 4 různých gamet (22) • vznik 9 různých genotypových kombinací (32) • vznik 4 různých fenotypových kombinací (22) • genotypový štěpný poměr 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 • fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 ➢ 3. Mendlův zákon = zákon o volné kombinovatelnosti alel Co nás naučil Mendel? AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb x „výjimky“ - o čem Mendel nevěděl • volná kombinovatelnost je možná, jen když jsou geny na různých chromozomech • jestli dva geny na jednom chromozomu – nejsou volně kombinovatelné, ale prostorově vázané = jsou ve vazbě = tvoří vazební skupinu (2. Morganův zákon) „výjimky“ - o čem Mendel nevěděl • volná kombinovatelnost je možná, jen když jsou geny na různých chromozomech • jestli dva geny na jednom chromozomu – nejsou volně kombinovatelné, ale prostorově vázané = jsou ve vazbě = tvoří vazební skupinu (2. Morganův zákon) • jeden znak ≠ jeden gen ! • genové interakce o komplementarita: ▪ barva květu u hrachoru – dva geny: 1) C – enzym katalyzující vznik bezbarvého prekurzoru barvy 2) R – enzym katalyzující změnu prekurzoru na červený antokyan o komplexní nemoci „výjimky“ - o čem Mendel nevěděl Typy dědičnosti A. Nemoci způsobené mutací v genu B. Nemoci způsobené aberaci chromozomů C. Polygenní nemoci Typy dědičnosti 1) Autozomálně recesivní dědičnost/nemoci 2) Autozomálně dominantní dědičnost/nemoci 3) Gonozomálně recesivní dědičnost/nemoci 4) Gonozomálně dominantní dědičnost/nemoci 5) Další A) Nemoci způsobené mutací v genu Recesivní alela = vyvolává vznik příslušného znaku pouze v homozygotním stavu (aa) • postižený jedinec / nositel znaku (proband) je recesivní homozygot • rodiče většinou heterozygoti = zdraví – přenašeči • postižení / znak v rodině sporadicky – bez kontinuálního sledu • znak u probandových sourozenců s 25% pravděpodobností A1) Autozomálně recesivní nemoci Recesivní alela = vyvolává vznik příslušného znaku pouze v homozygotním stavu (aa) • postižený jedinec / nositel znaku (proband) je recesivní homozygot • rodiče většinou heterozygoti = zdraví – přenašeči • postižení / znak v rodině sporadicky – bez kontinuálního sledu • znak u probandových sourozenců s 25% pravděpodobností A1) Autozomálně recesivní nemoci nemoc přenašeč zdravý aa Aa AA aa Aa Aa Recesivní alela = vyvolává vznik příslušného znaku pouze v homozygotním stavu (aa) • postižený jedinec / nositel znaku (proband) je recesivní homozygot • rodiče většinou heterozygoti = zdraví – přenašeči • postižení / znak v rodině sporadicky – bez kontinuálního sledu • znak u probandových sourozenců s 25% pravděpodobností A1) Autozomálně recesivní nemoci nemoc přenašeč zdravý aa Aa AA aa Aa Aa ➢ Fenylketonurie ➢ Alkaptonurie ➢ Albinismus ➢ Cystická fibróza A1) Autozomálně recesivní nemoci Dominantní alela = vyvolává vznik příslušného znaku i v heterozygotním stavu (Aa) • proband se znakem má alespoň jednoho rodiče se znakem • znak v rodokmenu v souvislým generačním sledu A2) Autozomálně dominantní nemoci nemoc zdravý AA Aa aa Aa A- aa aa ➢ Huntingtonova choroba ➢ chondrodystrofie ➢ polydaktylie A2) Autozomálně dominantní nemoci • mutace u kompenzována druhou, dominantní alelou = přenašečka A3) Gonozomálně recesivní nemoci ženy zdravá nemocná přenašečka XAXA XaXa XAXa XX X●X● X●X • mutace u kompenzována druhou, dominantní alelou = přenašečka • u jenom jeden X = zdravý/nemocný A3) Gonozomálně recesivní nemoci ženy zdravá nemocná přenašečka XAXA XaXa XAXa XX X●X● X●X muži zdravý nemocný přenašeč XAY XaY XY X●Y - ➢ Hemofilie ➢ Syndrom fragilního X ➢ Daltonismus A3) Gonozomálně recesivní nemoci ♀ nemoc se projeví i u heterozygotních žen A4) Gonozomálně domonantní nemoci ženy zdravá nemocná XaXa XAXA XAXa XX X●X● X●X ♀ nemoc se projeví i u heterozygotních žen ♂ u mužů stejná situace jako u gonozomálně recesivní dědičnosti (jenom jeden X chromozom) A4) Gonozomálně domonantní nemoci ženy zdravá nemocná XaXa XAXA XAXa XX X●X● X●X muži zdravý nemocný přenašeč XAY XaY XY X●Y - ♀ nemoc se projeví i u heterozygotních žen ♂ u mužů stejná situace jako u gonozomálně recesivní dědičnosti (jenom jeden X chromozom) ➢ vitamin D rezistentní rachitis A4) Gonozomálně domonantní nemoci ženy zdravá nemocná XaXa XAXA XAXa XX X●X● X●X muži zdravý nemocný přenašeč XAY XaY XY X●Y - Holandrická dědičnost • patrilineární – z otce na syna • vázaná na chromosom Y • nemoci u člověka velmi vzácné (málo genů na Y) A5) Další Holandrická dědičnost • patrilineární – z otce na syna • vázaná na chromosom Y • nemoci u člověka velmi vzácné (málo genů na Y) Mimojaderná dědičnost • mtDNA v mitochondriích • neřídí se mendelovskou dědičností • matroklinita = materální dědičnost A5) Další • mutace na úrovni chromozomů = chromozomální aberace • řada z nich je neslučitelná se životem • nepodléhají mendelovské dědičnosti 1) změna počtu chromozomů = numerické aberace (genomové mutace) 2) změna struktury chromozomů = strukturní aberace (chromozomové mutace) B) Nemoci způsobené aberací chromozomů • polyploidie – změna počtu celých sad • aneuploidie - změna počtu jednoho nebo víc chromozomů o polyzomie (trizomie, tetrazomie), monozomie, nulizomie B1) Numerické aberace ➢ Downův syndrom ➢ Edwardsův syndrom ➢ Pataův syndrom ➢ Klinefelterův syndrom ➢ Turnerův syndrom ➢ Syndrom Triple X , Syndrom XYY B1) Numerické aberace • podstata - zlom chromozomů a následná přestavba • balancované vs nebalancované • delece, duplikace, inverze, translokace B2) Strukturní aberace  translokace B2) Strukturní aberace  translokace  specifický typ translokace - reciproká translokace B2) Strukturní aberace  translokace  specifický typ translokace - reciproká translokace B2) Strukturní aberace  translokace  specifický typ translokace - reciproká translokace  specifický typ translokace - Robertsonská translokace B2) Strukturní aberace  translokace  specifický typ translokace - reciproká translokace  specifický typ translokace - Robertsonská translokace B2) Strukturní aberace  translokace  specifický typ translokace - reciproká translokace  specifický typ translokace - Robertsonská translokace B2) Strukturní aberace ➢ Syndrom Cri du Chat ➢ Prader-Willi syndrom ➢ Angelmanův syndrom B2) Strukturní aberace • monogenní nemoci - geny s velkým účinkem – velký faktor • polygenní nemoci - geny s malým účinkem  nepodléhají mendelovské dědičnosti  riziko onemocnění je dáno kombinací mnohých genů rozmístěných po celém genomu C) Polygenní nemoci • monogenní nemoci - geny s velkým účinkem – velký faktor • polygenní nemoci - geny s malým účinkem  nepodléhají mendelovské dědičnosti  riziko onemocnění je dáno kombinací mnohých genů rozmístěných po celém genomu • pokud vliv taky prostředí = multifaktoriální nemoc ➢ cukrovka, esenciální hypertenze, ateroskleróza, obezita, rakovina, srdeční choroby, neplodnost, poruchy intelektu… C) Polygenní nemoci • monogenní nemoci - geny s velkým účinkem – velký faktor • polygenní nemoci - geny s malým účinkem  nepodléhají mendelovské dědičnosti  riziko onemocnění je dáno kombinací mnohých genů rozmístěných po celém genomu • pokud vliv taky prostředí = multifaktoriální nemoc ➢ cukrovka, esenciální hypertenze, ateroskleróza, obezita, rakovina, srdeční choroby, neplodnost, poruchy intelektu… • Heritabilita = dědivost C) Polygenní nemoci Genetická variabilita • pohlavní rozmnožování • segregace alel (meióza) • crossing-over • mutace Genetická variabilita • pohlavní rozmnožování • segregace alel (meióza) • crossing-over • mutace Genetická variabilita • pohlavní rozmnožování • segregace alel (meióza) • crossing-over • mutace Genetická variabilita • pohlavní rozmnožování • segregace alel (meióza) • crossing-over • mutace Genetická variabilita • pohlavní rozmnožování • segregace alel (meióza) • crossing-over • mutace Genetická variabilita • mutace a) genové (inzerce, delece, substituce…) b) chromozomální (strukturní aberace – delece, duplikace, translokace…) c) genomové (numerické aberace – aneuploidie, polyploidie) Genetická variabilita • mutace vs polymorfismus Genetická variabilita • mutace vs polymorfismus  bodový polymorfismus (SNP)  repetitivní sekvence Genetická variabilita • mutace vs polymorfismus  bodový polymorfismus (SNP)  repetitivní sekvence ➢ Huntingtovona choroba o neurodegenerativní onemocnění mozku o mutace v genu pro huntingtin – znásobení kodonu CAG o norma 9—35 opakování o nemoc při 40 < Genetická variabilita Klinická genetika • zabývá se genetikou patologických stavů • zabývá se diagnostikou, léčením a prevencí genetických nemocí (u celé rodiny!) • genetické poradenství Klinická genetika • určení / upřesnění diagnózy • výběr správné léčby • predikce rizika do budoucnosti (specializovaná péče) • zaměření na konkrétní mutace Genetická diagnostika a) postnatální diagnostika b) prenatální diagnostika c) preimplantační diagnostika Klinická genetika Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU