GLANDULA PINEALIS CIRKADIÁNNÍ RYTMY Co je to? Je to pořád všude kolem nás, není to vidět ani slyšet. Nelze se toho dotknout ani si k tomu čichnout. Život se bez toho neobejde. Tvoří to součást každého příběhu. ……..„Čas – to je pouho pouhé prozatím“……. ………“ někdy stačí dát jen dech“……… Modern Originals T2N791 • • • • • Nicotiana alata – „vonící tabák“ - rostlinka původem z Iránu, kvete a voní večer a přes noc Biorytmy - chronobiologie •Rytmus: –určitá funkce či biologická proměnná je v nějaké fázi a za určitou stejnou dobu se do této fáze opět vrací; se nazývá –perioda rytmu: doba, která uplyne, než se opět funkce či biologická proměnná dostane do stejné fáze •Dělení rytmů podle period: – ultradiánní: perioda je výrazně kratší než 24 hodin (od několika sekund až po 20 hodin); příklady: rytmy v dýchání, v nervové činnosti –cirkadiánní: rytmy zhruba 24-hodinové; příklad: rytmus spánku a bdění u člověka, u zvířat jde o rytmus v tzv. lokomoční aktivitě – zvířata s pohybovou aktivitou ve dne nebo v noci –infradiánní: perioda je výrazně delší než 24 hodin; příklad: menstruační cyklus žen, estrální cyklus u zvířat (cirkaseptánní=7dní, cirkavigintánní=14dnů, cirkatrigintánní, cirkalunární, cirkaanulární) • TYPY SEKRECE dle časového hlediska uvolňování hormonu: •Stálá sekrece – hormony štítné žlázy •Pulzní sekrece – GnRH (gonadoliberin) •Sekrece dodržující cirkadiánní rytmus (přibližně 24hodinový) – hormony z kůry nadledvin •Sekrece s měsíčním kolísáním – ženské pohlavní hormony •Sekrece „on demande“ (dle potřeby) – např. inzulin: regulující hladinu glukózy v krvi Záznam dýchání a vln v oběhových parametrech (Peňázův plethysmomanometr) obr11 (archiv Fyziologického ústavu) •U člověka: cirkadiánní rytmus •Endogenní s periodou rytmu:25±1,5 hodiny •Je synchronizován pomocí exogenních vlivů (např. střídáním světla a tmy nebo teplotním cyklem, cyklem v příjmu potravy či sociálním stimulem) na 24hodin •Nejdůležitější exogenní udavatel času pro 24hod synchronizaci je jasné světlo: • vstupní dráha: retinální gangliové buňky (nový fotopigment-melanopsin) přes tractus retinohypothalamicus do suprachiasmatického jádra (SCN) Sagitální řez mozkem ve střední čáře Hypotalamus Stopka spojující hypotalamus s hypofýzou K.Javorka a kol.: Lekárska fyziológia, Osveta 2001 Hlavní oscilátor: SCN •SCN – je párová struktura s vysokou hustotou buněk, lokalizovaná přímo na vrcholu chiasma opticum –U člověka - 50 000 neuronů (u hlodavců 20 000) –Hraje zásadní roli v generování cirkadiánních rytmů –dokázáno na zvířecích experimentech • Výstupní dráhy •Neuronální nebo humorální •+Anatomické multisynaptické dráhy k periferním orgánům – srdce, játra, ledviny •+Humorální působky • a metabolity přispívají • k regulaci periferních • cirkadiánních oscilátorů • (mimo SCN) • Jak fungují vnitřní hodiny: transkripčně-translační regulační smyčka •Hodinové geny -„Period genes“ (PER) –první geny převzaté od mušky octomilky(drozofily) do lidské říše (Konopka a Benzer, 1971) • •Neurony v SCN mají zapnutou transkripci tzv. hodinových genů, které kódují proteiny CLOCK, BMAL1, PER 1-3 • •CLOCK a BMAL1 spolu vytvoří dimer, v podobě dimeru fungují jako transkripční faktor s aktivací genů pro PER1-3; až jsou proteiny PER1-3 nasyntetizovány, vytvoří trimer, který následně inhibuje schopnost CLOCK a BMAL1 tvořit dimer - snížení jejich vlastní tvorby do doby než jsou buňkou odbourány (negativní zpětná vazba) - celý cyklus pak začíná znovu (délka jeho trvání je 25hodin) •PER – period gene •CLOCK – circadian locomotor output cycles kaput •BMAL1 (ARNTL) – brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator •PAS domena – PER-ARNTL-SIM •E-Box –controlled genes •CRY genes – cryptochrome • • (Silbernagl at al. 2006) Synchronizace s vnějšími hodinami •Pomocí epifýzy a jejího hormonu melatoninu • je to malá žláza, která se nachází na zadním konci corpus callosum a tvoří část střechy v zadní stěně třetí komory •Mikrostruktura epifýzy: • •: složena ze 2 typů nervových buněk – pinealocytů = specializované sekreční neurony + gliové podpůrné buňky •: bohaté krevní zásobení – kapilární síť kolem pinealocytů •: inervovaná z mnoha částí mozku, hlavní spoje jsou: • se suprachiasmatickými jádry (SCN) • s retinou • se sympatickým nervovým systémem multisynaptická sympatická dráha: paraventrikulární jádro v hypotalamu + horním krčním sympatickým gangliem – SCG; uvolňuje noradrenalin z epifýzy - beta adrenergní receptory –stimulace cAMP-aktivace genové exprese genu kódujícího AA-NAT=arylalkylamin-N-acetyltransferázu • • Synchronizace s vnějšími hodinami •Pomocí epifýzy a jejího hormonu melatoninu • •Melatonin – derivát tryptofanu – 4stupňová biosyntéza - serotonin+další úpravy (N-acetylace a metylace na OH skupině) •Za N acetylaci je odpovědná arylalkylamin-N-acetyltransferáza - aktivita tohoto enzymu je ovlivňována světlem -svou funkci vykonává pouze v noci (epifýza má spoje se sítnicí, které zajišťují informaci o přítomnosti či nepřítomnosti vnějšího světla) (Silbernagl at al. 2006) Melatonin - funkce •Resetuje SCN (synchronizuje tak naše vnitřní hodiny s vnějším světem) •Indukuje spánek (správně se melatonin tvoří pouze v noci a jeho zvýšená hladina má tzv. hypnotický efekt •Ovlivňuje sexuální chování (důležité u zvířat, změny hladiny melatoninu v průběhu roku navozují např. říji) vyplachování (Reiter at al. 2014) Melatonin – pleiotropní účinek Melatonin – vliv na anuální rytmy •V průběhu ročních období také dochází ke kolísání délky dne a noci – v zimě – dlouhodobě je zvýšená hladina melatoninu – dochází tak k vnitřní desynchronizaci - spojení s tzv. sezónními depresemi – „seasonal affective disorder“ Spoje SCN a periferie •Pomocí nervových a humorálních signálů – nejvíce prozkoumané •SCN – spoje s paraventrikulárním jádrem hypotalamu-produkce liberinů a statinů….hormony hypothalamu a hypofýzy – výrazné cirkadiánní rytmy •SCN – dorzomediální hypotalamus a nucleus arcuatus – regulace příjmu potravy •SCN a další orgány: komunikace přes autonomní nervový systém-sympatikus a parasympatikus=významný výstup pro synchronizaci periferních oscilátorů (srdce, játra, ledviny a další) • •Difuzibilní látky – transformující růstový faktor nebo prokineticin •Nejuniverzálnější posel – glukokortikoidy •Nejlépe prostudovaný endokrinní rytmický signál je melatonin Poruchy cirkadiánních rytmů •Poruchy spánku • (u starších lidí není jasný a prudký vzestup hladiny melatoninu při setmění) • - sleep delay (zpožděné usínání)-problém v noci usnout, ráno se špatně vstává. Léčba: podává se melatonin v době, kdy chce usnout • - phase advance (posun fáze dopředu)-usínají bez problémů, ale dříve, pak se ráno probouzí příliš brzy (nemohou dospat). Léčba: ozáření jasným světlem v době, kdy chce usnout, ale měl by být ještě vzhůru Nemoc cestovatelů – JET LAG syndrom •Projeví se při cestování přes více časových pásem najednou •doma, odkud odlétají, je epifýza a SCN synchronizována – při přeletu přes časová pásma dojde k desynchronizaci: SCN nastaveno jako doma, ale epifýza udává jiný rytmus světlo-tma-po nějaké době se opět synchronizují •Pomoc rychlejší adaptaci: před cestou – v letadle-několik dní po příletu – brát melatonin v době, kdy si dle nového času přejeme jít spát •Na západ – fázové zpožďování – v astronomickém čase se vracíme zpátky, na východ – fázové předbíhání; Zdravotní problematika •Práce na směny • - únava, poruchy spánku, vředová choroba, častější výskyt onkologických diagnóz, hypertenze, infarkt myokardu..… • •Při léčbě – důležitý i čas podání léků (Tsang at al. 2014) (Tsang at al. 2014) (Tsang at al. 2014) (Reiter at al. 2014) Literatura •Russel J. Reiter, Dun XianTan, Ahmet Korkmaz and Sergio A.Rosales-Corral. Melatonin and stable circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Human Reproduction Update, Vol.20, No.2 pp.293–307, 2014 doi:10.1093/humupd/dmt054 •SILBERNAGL, Stefan a Agamemnon DESPOPOULOS. Atlas fyziologie člověka. 6. přeprac. vyd. Praha: Grada, 2004. ISBN 80-247-0630-X •Anthony A Tsang, Johanna L Barclay and Henrik Oster. Interactions between endocrine and circadian systems. Journal of Molecular Endocrinology, 2014, vol. 52, pp. R1-R16. doi:10.1530/JME-13-0118 •JAVORKA, Kamil. Lekárska fyziologia. 3, prep. a dopl. vyd. Martin: Vydavateľstvo Osveta, c2009. ISBN 978-80-8063-291-5. •