Smith-Lemli-Opitz syndrom PŘÍPAD DĚTÍ, JEJICHŽ HODNOTA CELKOVÉHO CHOLESTEROLU V KRVI BYLA PŘÍLIŠ NÍZKÁ • Kazuistika 1 •v rodině dívenky se SLOS nevyskytoval • •ze 7. gravidity, do gynekologické poradny pro těhotné ženy matka nechodila, týden gestace určen orientačně • •porodní hmotnost 2650g, porodní délka 43 cm, porod koncem pánevním • •porozen stigmatizovaný novorozenec: mikrocefálie, dolichocefálie, tupý nosík, antevertované nostrily, hypertelorizmus, ptóza víček, gotické patro, nízko posazené dysplastické boltce, syndaktýlie 2. a 3. prstce na dolních končetinách, polydaktýlie na horních končetinách, genitál dívčí bez abnormalit • •diagnostikován defekt síňového septa a dystopie ledviny vlevo • •špatně sála, krmena sondou pro poruchy pití a polykání • •karyotyp 46, XX-normální ženský • •dítě hypotonické, nesledovalo, nefixovalo, postupně se rozvinula retardace vertikalizace těžkého stupně • •celkový cholesterol (Chol): 1,93..1,45..2,01 mmol/l (norma 2,6-4,8), 7-DHC 0,53mmol/l (norma 0) • •dle fenotypu vysloveno podezření na SLOS • •provedeno molekulárně-genetické vyšetření DHCR7 genu: genotyp c.[452G>A]; [470T>C] resp. p.[(Trp151*)]; [(Leu157Pro)] • •zahájena terapie zvýšenou dávkou cholesterolu ve stravě cca 50 mg/kg/den, kterou probandka klinicky špatně tolerovala • •dívenka dlouhodobě neprospívala, zemřela ve 2 letech věku • • Kazuistika 2 •v rodině se SLOS nevyskytuje • •z 1. gravidity, porod v 38. týdnu, spontánní záhlavím, porodní hmotnost 2310g, porodní délka 43 cm, Apgar skóre v normě • •porozen stigmatizovaný hypotrofický novorozenec: mikrocefálie, dolichocefálie, krátký nos s širokým kořenem, antevertované nostrily, hypertelorizmus, malá brada, nízko posazené dysplastické boltce, syndaktýlie 2. a 3. prstce na dolních končetinách, polydaktýlie na horních končetinách, s genitálem obojetného vzhledu, dystopií pravé ledviny, perzistujícím aortálním duktem a anomálním odstupem levé větve plícnice • •provedeno vyšetření karyotypu: 46, XY, tj. normální mužský karyotyp • •z biochemického vyšetření: Chol 1,1..0,6..1,4 mmol/l (norma 2,6-4,8), 7-DHC 0,233mmol/l (norma 0) • •vysloveno podezření na SLOS, který potvrzen molekulárně-genetickým vyšetřením DHCR7 genu, genotyp: c.[964-1G>C]; [976G>T] resp. p.[?]; [(Val326Leu)] •zahájena terapie zvýšenou dávkou cholestrolu ve stravě, Cholesterol Module por sol®, v plánované dávce 50-100 mg/kg/den • •podávána kyselina ursodeoxycholová ke zlepšení vstřebávání (10-15mg/kg/den, Ursofalk, por. sus.®), dítě terapii špatně toleruje • •domácí péče o dítě nedostatečná, umístěno do dětského centra • •pro retardaci vertikalizace dle možností rehabilitace, strava cestou PEG (perkutánní endoskopická gastrostomie) • •známky adrenální insuficience klinicky, ani laboratorně nepozorovány • •v 9. měsíci věku: hypotonický retardovaný neprospívající kojenec [hmotnost 4,2 kg, délka 64 cm, obvod hlavičky 36,5 cm, (BMI 10,25; pod 3. percentilem)], jehož stav je komplikován recidivujícími infekcemi dýchacích cest • •obojetný genitál-řešení podle celkového stavu a z něho vyplývající perspektivy dítěte • • Smith-Lemli-Opitzův syndrom (SLOS) (MIM 270400) • •porucha biosyntézy sterolu • •multisystémová onemocnění, která jsou spojena s výskytem dysmorfie a různými typy skeletální dysplázie • •v případě SLOS se jedná o defekt posledního kroku při syntéze cholestrolu a to deficit 3β-hydroxysterol ∆7-reduktázy (EC 1.3.1.21), která je způsobena mutacemi v genu DHCR7 (602858) • •dědičnost onemocnění je autosomálně recesivní • •předpokládaná incidence choroby činí 1:20 000-40 000 dětí • • Příznaky •růstová retardace • •obvykle nízká porodní hmotnost • •kraniofaciální dysmorfie (mikrocefálie, mikrognácie, antevertované nostrily, ptóza, hypertelorizmus, nízce posazené uši, široké mezery mezi zuby) • •strabismus • •syndaktýlie, postaxiální polydaktýlie, krátké palce a ortopedické vady na dolních končetinách • •vrozené srdeční vady, hypolázie plic, anomálie zevního i vnitřního genitálu, adrenální insuficience, postižení ledvin (ageneze ledvin, cysty, hydronefróza), vrozené vady zažívacího traktu • •mentální postižení • •poruchy chování, učení, spánku, autismus • \\fnbrno.cz\tree\Home\3713\My Pictures\SLOS.jpg • •typickým laboratorním příznakem je snížená hodnota celkového cholesterolu a zvýšená hodnota 7-dehydrocholesterolu v krvi • •hypocholesterolémie je definována jako abnormálně nízká koncentrace cholesterolu v krvi pod 5.percentilem vzhledem k věku, pohlaví a rase • •u dětí je za dolní hranici považována nejčastěji hodnota 2,8 mmol/l, resp. 2,5 mmol/l. Asi 10% pacientů se SLOS může mít hodnotu celkového cholesterolu v normě. • •potvrzení dg.:molekulárně-genetické vyšetření DHCR7 genu • •v naší populaci se nejčastěji vyskytují patologické sekvenční varianty: c.452G>A, dříve označovaná p.W151X (35% populace), non-sense, c.976G>T, dříve označovaná p.V326L (28% populace), missense, a c.964-1G>C, dříve označovaná IVS8-1G>C (11% populace), sestřihová. • •Patologické sekvenční varianty c.452G>A a c.964-1G>C jsou velmi těžké a prognóza jejich nositelů, a tedy i našich probandů, není příznivá. • •Léčba: zvýšená dávka cholesterolu, žlučové kyseliny, eventuálně statiny (simvastatin) •SLOS: kraniofaciální dysmorfie-mikrocefálie, mikrognácie, krátký nos se širokým kořenem, antevertované nostrily, hypertelorizmus, nízko posazené uši • https://ex.fnbrno.cz/owa/# C:\Users\3713\AppData\Local\Temp\Rar$DIa0.235\obr.1SLOS.jpg • • SLOS: polydaktýlie na horní končetině • C:\Users\3713\AppData\Local\Temp\Rar$DIa0.663\obr.2SLOS .jpg •SLOS: zevní genitál obojetného typu, v levém „labiu“ varle, vpravo „labium“ menší, varle hůře hmatné v podkoží, zvětšený klitoris, ústí uretry při zadní komisuře „labií“, malá labia nevyvinuta, resp. stav možno hodnotit také jako synechie • C:\Users\3713\AppData\Local\Temp\Rar$DIa0.082\obr.3SLOS.jpg •SLOS má široké spektrum fenotypové manifestace od mnohočetných těžkých vrozených kongenitálních malformací až k mírným poruchám psychomotorického vývoje s nevýznamnými abnormalitami • •možnost provést molekulárně genetické potvrzení diagnózy má zásadní význam pro rodinu postiženého dítěte • •vyšetření je rozhodující pro genetické poradenství a budoucí možnou prenatální či preimplantační diagnostiku • •kauzální léčba SLOS není známa • •