Adobe Systems Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Kazuistika: Případ chlapce, kterému předčasně vypadaly zoubky Dagmar Procházková Adobe Systems Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Výstupy z učení ̶studentům bude prezentován případ pacienta s dědičnou poruchou metabolizmu - hypofosfatázií Adobe Systems Případ chlapce, kterému v 18. měsíci věku vypadaly mléčné zoubky ̶kompletní mléčný chrup očekáváme u dětí ve 2,5 letech Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Anamnéza: ̶RA: bez nápadností ̶OA: z 1. těhotenství, porod v 35.týdnu gravidity, spontánní, záhlavím, nižší porodní hmotnost 2060g, porodní délka 47 cm. Poporodní adaptace v normě, kojen plně měsíc, pak umělá výživa. Od 4.měsíce věku smíšená kojenecká strava. ̶Prospíval dobře, psychomotorický vývoj normální. ̶Při vertikalizaci postupně bolesti dolních končetin, rozvoj genua a crura vara, hrudník se strmými žebry při pravidelném podávání vitaminu D. V 18.měsíci věku začínají vypadávat první mléčné zoubky (dolní řezáky a špičáky). Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems ̶Dlouhodobě v péči stomatologa, kompletní zubní protézka od 3 let věku, v dospělosti postupně stálý chrup nahrazen zubní protézou. ̶Od batolecího věku až dosud v péči ortopeda. ̶ ̶RTG zápěstí a ruky v dětském věku: prořídlá kostní struktura, v distální metafýze rádia a ulny při epifýze oválná projasnění. ̶ ̶Kostní denzitometrie v 15 letech věku: v oblasti bederní páteře a na celotělovém scanu osteopenie. V současnosti ve věku 26 let nález zlepšen, v obou lokalitách nález normální kostní denzity v tolerovaném pásmu k věku s nárůstem BMD (bone mineral denzity) u páteře a celkově i kyčle. ̶ Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) V 19-23 letech věku provedeny valgizační osteotomie bérců. Avšak i po korekci přetrvávají bolesti dolních končetin. ̶Fraktury: ̶ 10/2014 pravá noha, zlomenina 2.metatarzu ̶ 6/2016 pravá ruka, fraktura baze 5. metakarpu ̶ 8/2016 levá noha, fraktura diafýzy 3. metatarzu Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶V dětství prospíval na hmotnosti dobře. Výška k věku se od 4 let pohybovala kolem 10. percentilu s postupným poklesem pod 3. percentil. Finální výška postavy v dospělosti činí 166 cm. ̶Při UZ břicha bez známek nefrokalcinózy, detekována ledvinná cysta 16x11 mm stacionární s věkem. ̶ ̶Funkce ledvin dlouhodobě v normě. Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Vybrané laboratorní výsledky Parametr Norma Hodnoty Komentář Ca 2,15-2,6 mmol/l opakovaně v normě Ca ++ 1-1,4 mmol/l 1,264 mmol/l P 1,1-1,9 mmol/l (děti); 0,8-1,45 mmol/l (dospělí) v dětství 2,18...2,4 mmol/l; v dospělosti 1,52 mmol/l zvýšeno v dětství i dospělosti ALP 0,67-2,15 μkat/l 0,23...0,36...1,45...0,51...1,37...0,69...0,82...1,19 μkat/l kolísající hodnoty izoformy ALP jaterní 3 % kostní 95 % střevní 2 % 25-OH vitamin D 50-200 nmol/l 21,5 nmol/l sníženo parathormon 0,8-7,8 pmol/l 0,81…0,5…2,7 pmol/l kolísající hodnoty osteokalcin NMID 14-46 μg/l 60…68...169,4 μg/l hodnoty zvýšeny kalcitonin 0-18,2 ng/l 5,00…2,00 ng/l Ca v moči/24 hodin 2,4-7,5 mmol/24 hod. 3,6 mmol/24 hod. Ca/kreatinin v moči 0-0,6 0,23 P v moči/24 hodin 16-33,5 mmol/24 hod. 33,4 mmol/24 hod. fosfoetanolamin (PEA) v moči 9-25 mmol/molKr 104 mmol/molKr hodnota zvýšena Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems ̶Laboratorní došetření v dospělosti (VFN Praha): ̶ ̶Pyridoxal-5-fosfát (PLP), vitamín B6 v krvi 2121,0 (3,6-18,0) µg/l ̶ ̶Fosfoetanolamin (PEA) v moči 42 (norma do 10,0) mmol/molKr ̶ Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems DNA diagnostika ̶V roce 2016 byla provedena v Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol DNA analýza ALPL genu pro HPP. ̶ ̶Proband je složeným heterozygotem pro mutace c.526G> A, p.(Ala176Thr)/ c.2797_802delCCCACT, p.(Ser266_His267del). ̶ ̶Obě varianty jsou označovány jako patogenní a jsou molekulární příčinou HPP (Taillandier, 2000; Spetchian, 2006) . ̶ Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Hypofosfatázie- HPP ̶# MIM 241500, 241510, 146300 ̶Vzácná vrozená porucha metabolizmu, způsobená mutací v genu ALPL, který kóduje tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázu (TNSALP) ̶Nízká sérová aktivita TNSALP vede ke zhoršené mineralizaci skeletu a zubů ̶Incidence těžkých forem v evropské populaci činí asi 1:300 000 živě narozených dětí, lehčí formy-častější ̶Dědičnost u těžkých forem AR, u lehčích forem AD ̶Klinická manifestace je velmi široká Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Hypofosfatázie - HPP- formy ̶Rozdělení na základě závažnosti klinických příznaků a věku jedince v době první manifestace onemocnění: ̶Perinatální letální – již intrauterinně jako těžká hypomineralizace skeletu ̶Prenatální benigní – krátké a výrazně zahnuté kosti dolních končetin, ve 3.trimestru zlepšení ̶Infantilní – v prvních 6.měsících věku, deformity hrudníku, žeber, hyperkalcémie, nefrokalcinóza, křeče, neprospívání, kraniosynostóza, pyridoxin-responzivní epilepsie ̶Dětská – manifestace po 6.měsíci věku, změny připomínají křivici, deformity skeletu, malý vzrůst, poruchy dentice, neprospívání, hypotonie, myopatie, bolestivost DKK Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems ̶Adultní - fraktury, pseudofraktury, bolest končetin, osteoartropatie, chondrokalcinóza ̶ ̶Odontohypofosfatázie - výhradně dentální příznaky, předčasná ztráta chrupu, zvýšená kazivost, nejmírnější forma ̶ Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Diagnostika ̶Diagnostika se opírá o klinické příznaky typické pro jednotlivé formy HPP (HPP může být diagnostikována in utero u formy perinatální pomocí ultrazvuku, eventuálně vyjímečně rentgenologicky). ̶Hodnoty vápníku v krvi bývají obvykle v normě, může být i hyperkalcémie (s možnou nefrokalcinózou). Hodnoty fosforu v krvi bývají zvýšeny. ̶Typická je snížená hodnota ALP v krvi. V některých případech může ALP dosahovat nízkých či hraničních hodnot i u nosičů HPP. K hodnocení ALP v krvi je třeba využívat věkově specifické normy. ̶U pacientů s HPP dosahuje vysokých hodnot koncentrace pyridoxal-5-fosfátu v plazmě a fosfoetanolaminu v moči, které jsou výrazem poruchy funkce ALP. ̶Molekulárně-genetická analýza genu ALPL onemocnění potvrdí. ̶ Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Hypofosfatázie- HPP ̶Kauzální terapie: ̶ ̶Enzymová substituční terapie rekombinantní TNSALP, afosfatáza alfa, StrensiqTM, Alexion Pharmaceuticals ̶ ̶Vyhrazena pro těžké formy HPP, vysoká finanční náročnost léčby ̶ ̶Jiné možnosti: ????? vápník, vitamin D, bifosfonáty-nedoporučuje se Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Adobe Systems Take home message ̶také v oboru Stomatologie musíme pomýšlet na genetické poruchy, dědičné poruchy metabolizmu Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Lékařská fakulta Masarykovy univerzity 2021 Adobe Systems