POP 5 Patologie lymfatických uzlin. Nádory II (hematoonkologie). NÁPLŇ PRAKTIKA • Reaktivní změny LU • Hematopoéza • Nádory myeloidní řady • Nádory lymfoidní řady • NHL • HL • Histiocytózy a nádory z retikulárních buněk Reaktivní lymfadenopatie •Reaktivní hyperplázie: ◦Folikulární (B) (bakterie, sterilní zánět) ◦Parakortikální (T) ◦(viry, chronické záněty) •Sinusová histiocytóza Norm_Anatom_Uzlina_Schem_Ioachim1994_1-3_Upr ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •folikulární hyperplázie •ZC jsou zvětšená, nepravidelného tvaru, polarizovaná •tingible macrophages •při bakteriálních infekcích (hl. hnisavých), toxoplazmóze, sterilních zánětech (při nekrózách, popáleninách) • •parakortikální hyperplázie •zmožené T-ly v parakortexu •parafolikulární transformace do velkých proliferujících blastů •při virózách, chronických zánětech (IBD, hepatitidy), po vakcinaci… Reaktivní lymfadenopatie ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •sinusová histiocytóza •sinusy dilatované •výstelka = hypertrofické endoteliální bb. •vyplněné zmnoženými makrofágy •většinou nespecifická reakce, ale i ve spádových LU karcinomů •granulomatózní zánět (viz. praktika obecné patologie č. 3) •s nekrózou (TBC, nemoc kočičího škrábnutí) •bez nekrózy (sarkoidóza, reakce na cizorodé látky) Reaktivní lymfadenopatie ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Nové foto!!! Reaktivní lymfadenopatie s polarizovaným zárodečným centrem LU1, 100x.jpg sarkoidóza2-prehled Sarkoidóza mediastinální LU sarkoidóza2-detail Sarkoidóza mediastinální LU •vychází z hematopoetické kmenové buňky •HSCs (Hematopoietic Stem Cells) jsou pluripotentní, mají schopnost sebeobnovy • Þv důsledku asymetrického dělení vznikají: •fenotypicky identické bb. – tj. HSCs •fenotypicky odlišné bb. – tj. multipotentní bb. (progenitorové bb. myeloidní řady nebo progenitorové bb. lymfoidní řady) –z HSC vznikají všechny bb. hematopoézy • •hematopoéza regulována pomocí růstových faktorů (RF) •receptory pro RF jsou exprimovány během vývoje a diferenciace krevních buněk Hematopoéza ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Hematopoetické kmenové bb: •v KD zcela oj (<0,1%); dělí se minimálně, schopny sebeobnovy, morfologicky připomínají ly Progenitorové bb: •v KD zcela oj (<0,1%); dělí se minimálně, schopny sebeobnovy???, morfologicky připomínají ly Progenitorové bb: •dělí se intenzivně, morfologicky připomínají ly Prekurzorové bb: •dělí se intenzivně, morfologicky připomínají ly/zralejší elementy Pozdní prekurzorové a zralé bb.: •morfologicky diferencované diferenciace krvinek.jpg Upraveno dle: Kumar et al.: Robbins&Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th Edition. •Leukémie (hemoblastózy) •nádorové bb. difúzně infiltrují KD, následně v různé míře leukemizují (do periferní krve) •infiltrace periferních orgánů (jater, sleziny, LU, mozkových plen, gonád…) • •Lymfomy (hemoblastomy) •neoplastické bb. tvoří nádorovou masu (nejčastěji v LU, ale i extranodálně) • !lymfomy se ale mohou projevit i leukemickými infiltráty a naopak leukémie solidními tumory (např. měkkých tkání) Þjedná se tedy o totožnou jednotku s variabilní klinickou prezentací Hematoonkologické choroby •Myeloidní neoplázie •z kmenových buněk, které jsou normálně zdrojem formovaných krevních elementů (granulocytů, ery, destiček) •3 kategorie: •Akutní myeloidní leukémie •Chronické myeloproliferativní choroby •Myelodysplastický syndrom • •Lymfoidní neoplázie •2 kategorie •Non-hodgkinské lymfomy (vč. lymfocytární leukémie a dyskrázie plazmatických buněk) •Hodgkinův lymfom ◦ •Histiocytární neoplázie Hematoonkologické choroby •??? • •hereditární syndromy •syndromy s vrozenou genetickou instabilitou (Bloomův sy, ataxia teleangiectasia…), Downův sy, NF typ I… • •onkogenní viry •HTLV-1, EBV, HSV-8 • •chronická stimulace imunitního systému •Helicobacter pylori, gluten-senzitivní enteropatie (celiakie) • •iatrogenní příčiny •radioterapie, chemoterapie • •kouření Rizikové faktory leukemií, lymfomů Vychází z HSCs → monoklonální proliferace nádorových buněk nahradí normální buňky KD NÁDORY MYELOIDNÍ ŘADY ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy 1.Myelodysplastický syndrom (MDS) 2. 2.Akutní myeloidní leukémie (AML) 3. 3.Myeloproliferativní onemocnění NÁDORY MYELOIDNÍ ŘADY ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •skupina chorob charakterizovaná defektní maturací myeloidních progenitorových buněk („neefektivní hematopoéza“) •u starších pacientů •většinou náhodný nález (únava, infekce, krvácivost…) •incidence 1-2/100 000 (u starých lidí 30-50/100 000!) • •KD: hypercelulární, ale normo/hypocelularita možná; dysplastické změny v jednotlivých hematopoetických řadách, přítomnost tzv. prstenčitých sideroblastů, větší počet myeloblastů •periferní krev: cytopenie 1 / více řad •riziko transformace do AML •abnormální klon kmenové bb. je geneticky nestabilní → přídatné mutace → AML •historický název preleukémie, preleukemický syndrom ◦ Myelodysplastický syndrom (MDS) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •WHO klasifikace (netřeba aktivně vědět) ◦MDS s dysplazií jedné řady ◦MDS s prstenčitými sideroblasty ◦MDS s dysplazií více řad ◦MDS s excesem blastů (5-19% všech bb. kostní dřeně) ◦ MDS s excesem blastů a erytroidní převahou ◦ MDS s excesem blastů a fibrózou ◦MDS s delecí 5q ◦MDS neklasifikovatelný ◦MDS/refrakterní cytopenie dětského věku (provizorní jednotka) •dle laboratorního vyšetření (KO, počet blastů, karyotyp) se stanovuje prognóza •Low-risk MDS – medián přežití 5-9 let •High-risk MDS - cca 1 rok, vysoká pravděpodobnost transformace do AML •tp.: alogenní transplantace KD Myelodysplastický syndrom (MDS) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •ztráta schopnosti diferenciace HSC či myeloidní progenitorové b. •KD zaplavena nádorovými blasty, které vyplavovány do periferní krve (>20% blastů v kostní dřeni) •hiatus leucaemicus •leukemické infiltráty v KD, játrech, slezině, LU… •vzácně se AML projeví jako solidní tumor (myeloidní sarkom) • •v kterékoli věkové kategorii, častější u dospělých ( tvoří až 80% všech akutních leukemií dospělých) •anémie (únava, bledost) •trombocytopenie (krvácivost) •granulocytopenie (bakteriální infekce nereagující na ATB, záněty v DÚ, teploty bez příčiny, febrilní neutropenie) •leukocytóza nad 100x109/l s hypervizkózním syndromem •obecně velmi špatná prognóza ! Akutní myeloidní leukemie (AML) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy AML nátěr Akutní myeloidní leukemie (AML) •WHO klasifikace (není třeba aktivně vědět) •I. AML WITH RECURRENT GENETIC ABNORMALITIES •AML WITH BALANCED TRANSLOCATIONS/INVERSIONS ◦AML with t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 ◦AML with inv(16)(p13;1q22) or t(16<16)(P13.1;q23); CBFB-MYH11 ◦Acute promyelocytic leukaemia with PML-RARA ◦AML with t(9;11)(p21.3.;q23.3); KMT2A-MLLT3 ◦AML with t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 ◦AML with inv(3)(q21.3;q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM ◦AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(q13.3;q13.1); RB?15-MKL1 ◦AML with BCR-ABL1 •AML WITH GENE MUTATIONS ◦AML with mutated NPM1 ◦AML with biallelic mutation of CEBPA ◦AML with mutated RUNX1 •II. AML WITH MDS-RELATED CHANGES ◦ Akutní myeloidní leukemie (AML) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •III. THERAPY-RELATED MYELOID NEOPLASMS •IV. AML, NOT OTHERWISE SPECIFIED ◦AML with minimal differentiation ◦AML without maturation ◦AML with maturation; ◦Acute myelomonocytic leukaemia ◦Acute monoblastic and monocytic leukaemia ◦Pure erythroid leukaemia ◦Acute megakaryoblastic leukaemia ◦Acute basophilic leukaemia ◦Acute panmyelosis with myelofibrosis •V. MYELOID SARCOMA •VI. MYELOID PROLIFERATIONS ASSOCIATED WITH DOWN SYNDROME ◦Transient abnormal myelopoiesis associated with Down syndrome ◦Myeloid leukaemia associated with Down syndrome ◦ Akutní myeloidní leukemie (AML) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •nádorové myeloidní progenitory si udržují schopnost terminální diferenciace při dysregulované / zvýšené proliferaci („hyperefektivní hematopoéza“) • •v periferní krvi zmnožena 1 / více řad formovaných elementů (granulocytů, ery, destiček) • •nádorové buňky osídlují také sekundární hematopoetické orgány (slezinu, játra, LU) →hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, extramedulární hematopoéza •chronicky probíhající choroby dospělého věku •často dochází k postupné fibróze KD = myelofibróze •vzácněji progrese do sekundární akutní leukémie (převážně AML, ale transformace do ALL možná) • Myeloproliferativní choroby ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •v důsledku genetických alterací je v nádorových bb. zvýšená tyrozinkinázová aktivita (= získaná genetická porucha) Þ možnost terapie • •tp.: •nízké dávky CHT (zpomalující progresi) •inhibitory tyrosinkináz (viz. dále u CML) •venepunkce (u PV) •alogenní transplantace KD Myeloproliferativní choroby ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy ◦ ◦Ph-pozitivní 1.Chronická myeloidní leukémie 2. ◦Ph-negativní 1.Esenciální trombocytémie 2.Polycythaemia vera (rubra) 3.Primární myelofibróza 4.Chronická neutrofilní leukémie 5.Chronická eozinofilní leukémie 6.Chronická myeloproliferativní choroba, neklasifikovatelná Myeloproliferativní choroby ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •získaná genetická abnormalita: •v důsledku reciproční translokace t(9;22) vzniká na 22. chromozomu BCR/ABL fúzní gen = Filadelfský chromozom •chimérický protein BCR-ABL je tyrozinkináza ◦ • •starší dospělí (nejvíce muži v 2. polovině 6. dekády) •klinické příznaky: •pomalá progrese (asympt. či únava, slabost, hubnutí) •tzv. B symptomy – nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, subfebrilie, noční poty •fáze akcelerace •blastický zvrat (=> transformace do AML) •terapie: ◦imatinib mesylát (inhibitor BCR-ABL tyrozinkinázy) ◦alogenní transplantace KD Chronická myeloidní leukémie (CML) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Filadelfský chromozom → tyrozinkinázová aktivita (2. posel) → proliferace translokace tyrozinkináza •hypercelulární KD (až 100% buněčnost) •hyperplázie granulocytárních (převážně neutrofilních) prekurzorů, erytropoéza potlačena, megakaryocytární prekurzory často menší (tzv. trpasličí megakaryocyty) ◦ •masivní leukocytóza (až 400x109/l) •cirkulující bb. jsou převážně neutrofily, metamyelocyty a myelocyty, myeloblastů je <5 % •hypervizkózní syndrom, častá anémie • •extrémní hepatosplenomegalie (slezina až 20 kg!) • •extramedulární hematopoéza •v játrech jsou infiltráty intralobulárně (v dilatovaných sinusech) Chronická myeloidní leukémie (CML) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy CML nátěr Chronická myeloidní leukémie (CML) CML v játrech, 100x.jpg CML - leukemické bb. intralobulárně v játrech ◦ 1.Polycythaemia vera (rubra) – primární polycytémie •excesivní produkce Ery při získané přestavbě genu JAK2 •polyglobulie, ↑ Hb, hypervizkózní syndrom, riziko krvácení a trombóz 2.Primární myelofibróza •progredující reaktivní fibrotizace KD s extramedulární hematopoézou •trombocytóza, anemizace až selhání KD 3.Esenciální trombocytémie •izolovaná trombocytóza při mutaci JAK2, CALR nebo MPL •zejména trombózy či krvácení Myeloproliferativní choroby – Ph negativní ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •základní klasifikace: • •Non-Hodgkinské lymfomy (NHL) •včetně lymfocytárních leukémií a dyskrázií z plazmatických bb. •Hodgkinův lymfom (HL) NÁDORY LYMFOIDNÍ ŘADY ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Non-Hodgkinské lymfomy a leukémie •Klinické příznaky: •pestré – jednotlivé typy různý stupeň biologického chování •B symptomy – nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, subfebrilie, noční poty •lymfadenopatie – nebolestivé zduření lymfatických uzlin > 2 cm •extranodální postižení – kůže, žaludek, mozek,… •při postižení KD selhávání hematopoézy •↓ funkce imunitního systému ◦ ◦ • z periferních bb. viz. dále WHO klasifikace • z periferních bb. viz. dále WHO klasifikace • z prekurzorových bb. ALL / akutní lymfoblastický T-lymfom • z prekurzorových bb. ALL / akutní lymfoblastický B-lymfom z T- bb. z B- bb. ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy !!! WHO KLASIFIKACE !!! I.Z prekurzorových B- bb. •B- akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (B-ALL) II.Z periferních B- bb. •B- chronická lymfocytární leukémie/malobuněčný lymfocytický lymfom (CLL/SLL) •B- prolymfocytární leukémie •Lymfoplazmocytární lymfom •Splenický a nodální lymfom marginální zóny •Extranodální lymfom marginální zóny •Lymfom z buněk plášťové zóny (MCL) •Folikulární lymfom (FL) •Vlasatobuněčná leukémie •Plazmocytom/plazmocytární myelom •Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) •Burkittův lymfom ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy WHO KLASIFIKACE NHL a leukémií z B-lymfocytů III.Z prekurzorových T- bb. •T- akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (T-ALL) IV.Z periferních T- bb. •T- prolymfocytární leukémie •Mycosis fungoides/Sézaryho syndrom •Periferní T- lymfom nespecifikovaný •Angioimunoblastický T- lymfom •Anaplastický velkobuněčný T- lymfom •S enteropatií asociovaný T- lymfom •Panikulitidě podobný T- lymfom •Hepatosplenický γδ T- lymfom •Extranodální NK/T- bb. lymfom •Leukémie z NK-bb. •Adultní T-bb. leukémie/lymfom ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy WHO KLASIFIKACE NHL a leukémií z T-lymfocytů LYMFOIDNÍ NÁDORY B – imunofenotyp buněčných zdrojů f8-02_b.jpg TdT TdT CD79a TdT CD79a CD20 CD79a CD20 CD79aCD138 CD79aCD138 CD79a CD20 CD79a CD20 CD79a CD20 CD10/Bcl6 kopie 37 LYMFOIDNÍ NÁDORY B – BUNĚČNÉ ZDROJE f8-02_b.jpg kopie Norm_Anatom_Uzlina_Schem_Ioachim1994_1-3_Upr Lymfomy marginální zóny FL→DLBCL Burkitt MCL CLL DLBCL Angioimunoblast. T- Periferní T- ALCL T- B- Nodální lymfomy - lokalizace •nejčastější malignita dětí (do 4. roku) • •infiltrace kostní dřeně, uzlin, jater, sleziny… • •nádorové lymfoblasty jsou antiTdT pozitivní (terminální deoxynukleotidyl transferáza) • •vysoce agresivní, ale dobře reaguje na chemoterapii Þ většinou výborná prognóza • – děti a mladší dospělí dlouhodobé přežití > 60% Akutní B-lymfoblastická leukémie, B-lymfoblastický lymfom ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy prek lym TdT Trámeček kosti - osteoporosis osteoblast Normoblasty lymfoblasty kopie B-ALL, imunohistochemie: antiTdT •nejčastější leukémie dospělých (25-30% všech leukémií) • •generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, infiltrace KD… • •může dojít k transformaci do agresivnějšího lymfomu (do DLBCL = tzv. Richterův syndrom) • •probíhá pomalu (často i 10 let a více), většinou neléčitelná Chronická lymfocytární leukémie / malobuněčný lymfocytický lymfom (CLL/SLL) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy •v LU roste difúzně, stírá jejich strukturu •nádorové bb. připomínají malé lymfocyty •příměs větších prolymfocytů, které se shlukují do proliferačních center (pseudofoliklů), málo paraimunoblastů •IHC – poměrně specifická koexprese CD5 a CD23 • • lymfocyt prolymfocyt paraimunoblast kopie Chronická lymfocytární leukémie / malobuněčný lymfocytický lymfom (CLL/SLL) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy CLL v játrech, 100x.jpg V játrech leukemické infiltráty periportálně (X CML) → ostře ohraničený infiltrát proti jaternímu parenchymu CLL/SLL – periportální infiltrace jater CLL1, tuk, 100x.jpg 1 2 1 Difúzní infiltrace uzliny 2 Infiltrace perinodálního tuku CLL/SLL – infiltrát v mízní uzlině CLL-detail malé lymfocyty prolymfocyty CLL/SLL – infiltrát v mízní uzlině Obrázek1 Nodulární infiltrát malými lymfocyty Intersticiální infiltrát Oblast převažující krvetvorby CLL/SLL – infiltrace kostní dřeně •středně agresivní NHL, převážně muži nad 60 let, 7-9% všech NHL v Evropě • •t(11;14) → overexprese cyclinu D1 • •v LU plášťový typ růstu •nádorové bb. o málo větší než malé ly s naštípnutými jádry + epiteloidní histiocyty + hyalinizované cévy • •dále postižena KD, slezina, ve střevě mnohočetné drobné nádorové polypy (lymfomatoidní polypóza)… • •Prognóza nepříznivá, medián přežití 3-4 roky Lymfom z buněk pláště (MCL) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Struktura LU je setřelá monomorfním lymfoidním infiltrátem. Nádorové bb.jsou větší než lymfocyty. Hyalinizované cévy. Lymfom z buněk pláště (MCL) MCL400xMITO_CÉVY Lymfom z buněk pláště (MCL) MCL200xCYCLIN Lymfom z buněk pláště (MCL) IHC cyklin D1 •2. nejčastější NHL v ČR (cca 19%), osoby středního věku •pomalu až středně rychle progreduje (medián přežití 7-9 let) •může se transformovat do agresivnějšího NHL (často do DLBCL) •t (14;18) → overexprese BCL-2/IgH •generalizovaná lymfadenopatie: ◦v LU roste nodulárně / difúzně ◦napodobuje lymfatické folikly, ale tyto jsou stejného tvaru a velikosti, chybí polarizace ZC a makrofágy (X zánět) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Folikulární lymfom (FL) •bb. lymfomu připomínají centrocyty + variabilní příměs centroblastů •čím více centroblastů, tím větší grade a horší prognóza) • lymfocyt malý a velký centrocyt centroblast kopie Folikulární lymfom (FL) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy CENTROCYT •velikost buněk přibližně jako jádro histiocytu •na jádře podélný zářez (připomíná kávové zrno) kopie ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Folikulární lymfom (FL) CENTROBLAST •velká buňka s několika jadérky při jaderné membráně Giemsa Folikulární lymfom (FL) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy centroblasty FL9, přehled40x.jpg 1 Noduly nádorových buněk 2 Mezi noduly převažují nenádorové lymfocyty 1 1 1 2 Folikulární lymfom (FL) FL3, nej400x.jpg centrocyty centroblasty Folikulární lymfom (FL) 001 HE-40xIZa 008 Bcl-2 40x Folikulární lymfom (FL) IHC BCL-2 58 •Splenický lymfom z B-buněk marginální zóny •Nodální lymfom z B-buněk marginální zóny •Extranodální lymfom z B-buněk marginální zóny typu MALT (MALTom) Lymfomy z B-buněk marginální zóny •vyrůstá v MALT (mucosa associated lymphoid tissue) •při chronické stimulaci imunitního systému •např.: při chronické gastritidě asociované s infekcí Helicobacter pylori (HP), v terénu Hashimotovy thyreoiditidy,… • •nízce agresivní lymfom •může reagovat na eradikaci HP (tedy na ATB) •může progredovat v high grade lymfom ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Extranodální lymfom z marginální zóny (MALTom) •nejčastější lymfom v ČR (cca 45% všech NHL), okolo 60. roku •vysoce agresivní, bez léčby rychle fatální •vzniká de novo nebo progresí z méně agresivního lymfomu (CLL, FL, MALTomu…) •Variabilita chromozomálních translokací (mutace v genech BCL-6, BCL-2, MYC, mutace genů drah NOTCH a TP53/CDKN2A,…) •hojné subtypy DLBCL •double-hit lymfomy – současná translokace genů MYC a BCL-2 – velmi nepříznivá prognóza •roste v LU i extranodálně (tonzily, adenoidní tkáň, Waldeyerův okruh, GIT, kůže, kosti, štítná žláza, mozek…) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) •nádorové buňky vzhledu centroblastů a imunoblastů, příměs anaplastických centrocytů lymfocyt imunoblast kopie anaplastický centrocyt centroblast ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) DLBCL2, 400x.jpg Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) •extrémně vysoce agresivní NHL • •varianty: •endemický (v Africe – děti, asociace s EBV) •sporadický (kdekoli, i v ČR) •asociovaný s imunodeficitem • •t(8;14) → vznik chimerického genu c-myc-IgH → → → neregulovaná briskní proliferace • ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Burkittův lymfom • translokace ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Burkittův lymfom 180px-Large_facial_Burkitt's_Lymphoma Kopie: upraveno dle Blyth M., 2002 •rychle tvoří objemné nádorové masy tumoru („bulk“- doubling time 25 h!!!), typicky mimo LU: •hlava – mandibula, maxila (endemická varianta) •orgány malé pánve a dutiny břišní (sporadická varianta) •terapie - CHT (vysoce chemosenzitivní tumor → dlouhodobá prognóza je dobrá) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Burkittův lymfom •mikroskopicky: •uniformní středně velké bb. s oválnými či okrouhlými jádry a několika nápadnými jadérky •extrémně vysoká proliferační aktivita (Ki67 ~ 100%) •obraz „hvězdného nebe“ („starry sky“) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Burkittův lymfom lymfocyt kopie lymfoblast makrofág (b. hvězdného nebe) ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Burkittův lymfom Burkitt - reprint Makrofágy Burkittův lymfom DLBCL-detail_burkitt Burkittův lymfom •Plazmocelulární myelom (mnohočetný myelom) •Solitární plazmocytom •Nemoc těžkých řetězců •Primární amyloidóza •Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) •ročně dochází u cca 1-2% pacientů k progresi do konkrétního typu dyskrázie plazmatických buněk • ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Dyskrázie plazmatických buněk •triáda příznaků •Nádor kostní dřeně z klonálních plazmocytů •Monoklonální gamapatie •Poškození orgánů a tkání •starší dospělí, 5/100 000 •1 ložisko = plazmocytom •>1 ložisko = plazmocelulární myelom •terapie: •u symptomatických pacientů vysokodávkové CHT s alogenní transplantací kostní dřeně a léky nové generace (lenalidomid, bortezomib) – až 30% pacientů přežití > 10 let •kauzálně je ale neléčitelný, postupně progreduje ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Plazmocelulární myelom, plazmocytom •v kostech tvoří osteolytická ložiska → patologické fraktury (na RTG obraz „prostřílené kalvy“) •infiltruje také KD → anémie, leukopenie… •AL amyloidóza •tzv. myelomová ledvina •ukládání paraproteinu (Bence-Jonesova bílkovina) • ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy C hyperkalcémie R renální poškození A anémie/amyloidóza B „bone“ – kostní léze Plazmocelulární myelom, plazmocytom •mikroskopicky •plazmocyty (různě diferencované, někdy až obraz plazmoblastů) •možná je příměs atypických, někdy vícejaderných bb.) lymfocyt kopie plazmocyty ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Plazmocelulární myelom, plazmocytom prostřílená kalva Plazmocelulární myelom – „prostřílená kalva“ myelom -kost Nepravidelné plazmocyty Plazmocelulární myelom – kostní ložisko myelom kappa myelom lambda Kappa lehké řetězce Ig Kappa+ Lambda lehké řetězce Ig Lambda + Průkaz monoklonality plazmocytů f8-04_c.jpg 77 TdTCD7 TdT CD7 CD2/CD5 CD3cy CD7 CD2/CD5 CD3mem CD7 CD2/CD5 CD3mem CD4 CD7 CD2/CD5 CD3mem CD8 CD7 CD2/CD5 CD3mem CD4 CD10/bcl6 CD57 CD7/CD2 CD3cy CD56 TdT CD7 CD2/CD5 CD1a CD3cy-mem CD3mem kopie LYMFOIDNÍ NÁDORY T/NK – BUNĚČNÉ ZDROJE •Akutní T-lymfoblastická leukémie/lymfoblastický lymfom •15% všech ALL •extrémní leukocytóza, postižení KD •často nádorové masy v mediastinu – dráždivý kašel, dušnost, syndrom horní duté žíly •Mycosis fungoides/Sézáryho syndrom •MF = primární kožní T-lymfom – epidermotropismus nádorových bb. •SS = exfoliativní erytrodermie, leukemické infiltráty •Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) •hallmark cells = pleomorfní lymfomové bb. s podkovovitými/ledvinovitými jádry • • • • • ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Vybrané T-lymfomy •Enteropatický T-lymfom (EATL) •vzniká v souvislosti s celiakií refrakterní na bezglutenovou dietu • •T-buněčná leukémie/lymfom dospělých (ATCL) •asociovaná s infekcí HTLV-1, nejčastěji v Asii – Japonsku • •Periferní T-buněčný lymfom, blíže neurčený (PTCL, NOS) •početná skupina T-lymfomů (>25%) bez charakteristického imunoprofilu/ genotypu/ klinického zasazení •nepříznivá prognóza • ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Vybrané T-lymfomy ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy HODGKINŮV LYMFOM HL NHL Většinou lokalizován v jedné axiální skupině LU (krční, mediastinální, paraaortální) Postihuje mnohočetné periferní LU Kontinuální šíření Nekontinuální šíření Mezenterické LU a Waldeyerův okruh málokdy postiženy Mezenterické LU a Waldeyerův okruh postiženy často Extranodálně vzácně Extranodálně často Diagnostické (nádorové) bb. roztroušeny na reaktivním pozadí Nádorové/lymfomové bb. převažují Vychází z B-bb. Vychází z B- i T- bb. Základní charakteristiky HL a NHL •jedna z nejčastějších malignit mladých dospělých (mezi 20-30 roky) •druhý menší vrchol incidence mezi 40-50 roky •klasifikace HL (podrobněji viz. dále): •KLASICKÝ HL •NODULÁRNÍ HL S LYMFOCYTÁRNÍ PREDOMINANCÍ •klinicky lymfadenopatie s/bez B symptomů •terapie: •RT, CHT → vynikající prognóza, ale hrozí sekundární malignity (MDS, AML, bronchogenní ca, maligní melanom) •dnes méně genotoxické terapeutické protokoly a jejich kombinace s biologickou léčbou • ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Hodgkinův lymfom •diagnostické (nádorové) bb.: ═Reedové-Sternbergovy bb. (RS-bb.) + varianty •vylučují chemokiny / cytokiny •→ chemotaxe hojných lymfocytů, makrofágů a granulocytů (vč. četných eozinofilů) = reaktivní NEnádorové pozadí ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Hodgkinův lymfom •dg. bb. (= RS-bb.): •velké bb. s jedním / více laločnatými jádry s inkluzoidními jadérky (jadérko velikosti lymfocytu!) •cytoplazma hojná, světlá •klasická RS-buňka je dvoujaderná (uspořádání 2 jader a nukleolů - „soví oči“) •Hodgkinova buňka je jednojaderná •dg. důležité varianty RS-bb.: –lakunární buňka –cytoplazma svraštělá u jádra, mezi buněčnou membránou a svraštělou cytoplazmou je arteficiální lakuna – –lymfocytární a histiocytární, L&H b. –jádro vzhledu hadru při ždímání/popkornu → „popcorn cell“ ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Hodgkinův lymfom – morfologie diagnostických bb. Sternbergova b. kopie Reedové-Sternbergova b. L&H bb. Lakunární b. Hodgkinova b. Typy diagnostických buněk HL Hodgkinova Reedové-Sternbergova Lakunární Sternbergova Typy diagnostických buněk klasického HL L&H b., popcorn-cell Diagnostická buňka HL s lymfocytární predominací 1.Klasický HL Þdg. bb. jsou CD15+ / CD30+, ly na pozadí T- >> B- •Nodulární skleróza (lakunární b., může být asociována s EBV infekcí) •Smíšená buněčnost •Bohatý na lymfocyty •S lymfocytární deplecí (nejhorší prognóza) ◦ 2.Nodulární HL s lymfocytární predominancí ÞL&H bb., jsou CD20+ / CD15- / CD30-, málo T-ly ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy Hodgkinův lymfom - klasifikace NSHD 20x Lakunární buňky Klasický HL, nodulární skleróza NSHD 100x 1 Shluky lakunárních buněk 2 Smíšené pozadí 1 1 2 2 Klasický HL, nodulární skleróza MCHD - high Klasický HL, smíšená buněčnost – RS a Hodgkinovy bb. NSHD-background Plasmocyt Lymfocyty Eosinofily Histiocyt Fibroblast Klasický HL – buňky NEnádorového pozadí lymfodepl temp Eosinofily Klasický HL s lymfocytární deplecí ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy HISTIOCYTÓZY a nádory z retikulárních bb. •Vzácná onemocnění reaktivního či nádorového původu vycházející z bb. monocyto-makrofágového systému •Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH, histiocytóza X) •klonální proliferace Langerhansových bb., CD1a+/langerin+/S100+, s přítomností Birbeckových granul v cytoplazmě •Unifokální unisystémová LCH– nejčastější, izolované osteolytické ložisko především kalvy •Multifokální unisystémová LCH – postižení vícečetných kostí starších dětí, při postižení v sella turcica rozvoj diabetes insipidus s polyurií •Multifokální multisystémová LCH – vzácné fatální onemocnění s postižením kůže, kostí, jater, sleziny, KD,… •Plicní LCH – u silných kuřáků •Histiocytární sarkom •agresivní neoplázie z tkáňových histiocytů špatně reagující na terapii ûReaktivní lymfadenopatie û ûHematopoéza û ûNádory myeloidní řady û ûNádory lymfoidní řady ðNHL ðHL ûHistiocytózy HISTIOCYTÓZY a nádory z retikulárních bb. •Sarkomy z interdigitujících dendritických buněk •Sarkomy z folikulárních dendritických buněk • •Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) •Systémová aktivace nenádorových histiocytů fagocytující krevní elementy •Příznaky systémové zánětlivé reakce a hemofagocytárního syndromu (anémie, trombocytopenie, hepatosplenomegalie, riziko rozvoje MODS a DIC) •Terapie – imunosuprese, CHT, transplantace KD • Děkuji za pozornost…