Dědičnost kvantitativních znaků
Polygenní dědičnost
Multifaktoriální a komplexní znaky
10. 12. 2015 Lenka Falková
 monogenní znaky/onemocnění: vznik znaku podmíněn
jedním genem
 monogenní dědičnost
 kvalitativní znaky – hodnoceny podle kvality projevu –
bezrohost/rohatost, fialová/bílá barva…
diskontinuální, nespojitá variabilita (ANO/NE)
A-
• polygenní dědičnost
• znaky/nemoci s polygenní dědičností
podmíněna mnoha geny
výsledná hodnota znaku dána součtem působení všech alel
polygenního systému
• kvantitativní znaky – znaky měřitelné = kvantifikovatelné
plynulá - kontinuální proměnlivost
výška, hmotnost, obsah tuku v mase, IQ…
 pigmentace lidské kůže – tři samostatně
děděné geny (pravděpodobně více)
 3 geny A, B, C (alely pro tmavou kůži), každá
přispívá do fenotypu tmavou „jednotkou“
 s alelami a, b, c ve vztahu neúplné dominance
 AABBCC – velmi tmavý
 aabbcc – velmi světlá pleť
 AaBaCc – střední odstín
 kumulativní účinek alel
Komplexní znaky
Komplexní nemoci
 komplexní fenotypy – ovlivněny kombinací genetických
faktorů a faktorů prostředí
 kontinuální variabilita – jeden fenotyp plynule přechází v
další
 př. velikost těla, výška, hmotnost, aktivita enzymů, krevní
tlak, reprodukční schopnosti
 → znaky měřitelné = kvantifikovatelné → kvantitativní
znaky
 genetické faktory + faktory prostředí ovlivňují kvantitativní
znaky
Multifaktoriální nemoci/znaky/dědičnost
 znaky podmíněny mnoha faktory prostředí a genotypu
 komplexní = multifaktoriální dědičnost
 dědičnost se podílí na většině běžných onemocnění
 u dvou ze tří jedinců způsobují během života onemocnění nebo
předčasnou smrt nemoci jako například infarkt myokardu,
vrozené vývojové vady, rakovina, diabetes mellitus,
Alzheimerova choroba
Charakteristické vlastnosti komplexní dědičnosti
 onemocnění s komplexní dědičností nejsou monogenní choroby a
nevyznačují se jednoduchými mendelovskými vzory dědičnosti
 onemocnění s komplexní dědičností vykazují familiární agregaci,
protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než
nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující alely sdílené
s postiženým
 nemoc je častější mezi blízkými příbuznými daného pacienta a u
vzdálených příbuzných se stává méně častou
 u příbuzných sdílející genotypy predisponující ke vzniku
onemocnění může docházet k neúplné penetranci, protože v
patogenezi onemocnění hrají zásadní roli i negenetické faktory
kardiovaskulární onemocnění, Parkinsonova nemoc, autismus, roztroušená skleroza,
diabetes mellitus, maniodepresivní psychoza, schizofrenie, sklony k alkoholismu,
inteligence, osobnostní rysy…
Rakovina = genetické onemocnění
Nádorová onemocnění
• druhá nejčastější příčina úmrtí západního světa
 na buněčné úrovni se vždy jedná o poškození genetické
informace
 komplexní a multifaktoriální onemocnění
 iniciace nádorového onem. - primárně v jedné buňce organizmu
jako důsledek kumulace celé řady mutačních změn: onkogenů,
supresorových genů, genů repačních a signálních drah
 narušení procesů proliferace a diferenciace k selekční růstové
výhodě klonu
 buňky klonu unikají protinádorovým mechanizmům: reparace
DNA, působení protirůstových signálů, imunologické procesy
vedoucí k zániku neregulovatelného klonu, senescence,
apoptóza
 Somatické mutace - vznikají v jednotlivých buňkách těla
(spontánní nebo indukované faktory zevního prostředí) a nejsou
přenášeny v zárodečné linii –> nádory SPORADICKÉ
 Zárodečné (germinální) mutace – ve všech buňkách
organizmu, jsou přenášeny do následujících generací – příčina
dědičné predispozice ke vzniku nádoru = nádorové syndromy
Rakovina = genetické onemocnění
 geny řídící buněčný růst a dělení → jejich mutace => rakovina
 nádory – výsledkem genetických poruch
 mutací kritických genů → poškození biochemických procesů →
neregulovaná proliferace buněk
 poruchy vyvolány/zhoršovány faktory prostředí – strava,
slunce, znečištěné živ. prostředí…
 nádor – vznik z nepřetržitě se dělících buněk
 porucha kontroly buněčného dělení, ztráta kontroly – v
důsledku genetických změn
 maligní n. – buňky se z něj uvolňují, napadají okolní tkáně
možné šíření do dalších míst → sekundární nádory
= metastázování
 benigní n. – nádorové buňky nenapadají okolní tkáně
Genetická podstata rakoviny
 nádorový stav je klonálně dědičný: všechny buňky
vzniklé z rakovinné buňky, jsou rakovinné
 nádory vyvolány látkami, které způsobují mutace
 některé typy rakoviny – výskyt v rámci rodin
 některé typy rakoviny bílých krvinek spojeny s
chromozomovými aberacemi
↓
rakovina způsobena genetickými poruchami
Rakovina
 skupina nemocí
 nejrozšířenější nádor plic, nádory prsu, prostaty
 odvozeny z aktivně dělících se skupin buněk
(epitel střeva, plic, prostaty)
 vzácnější – ze skupin buněk, které se typicky
nedělí (svalové, nervové b.)
 způsoben mutacemi genů, které kódují proteiny, které se podílejí
na řízení buněčného cyklu
 možnost vzniku jako důsledku poškození apoptózy (programované
buněčné smrti)
 různé typy nádorů – spojeny s mutacemi různých genů
 nádorové b. – stimulace svého růstu a dělení
 neodpovídají na signály inhibující buněčný růst
 „obchází“ přirozený mechanizmus zabíjející abnormální buňky
 nesmrtelné buňky se mohou dělit neomezeně
 nádory mohou expandovat
 metastatické nádorové b. mohou napadat další tkáně
 mutované geny aktivně podporující buněčný cyklus = onkogeny
 mutované geny selhávající v potlačení buněčného cyklu =
nádorové supresorové geny
Vznik nádoru
 karcinogeny/kancerogeny – látky schopné ireverzibilně
transformovat normální buňky na nádorové buňky
 záření, chemické mutageny, některé viry
 Kancerogeneze
proces vzniku a vývoje nádoru
je vícestupňový proces
podstatou kancerogeneze je postupné hromadění
genetických změn
 Neoplastická transformace - je přeměna somatické
buňky v buňku nádorovou
Dědičnost v onkologii
 sporadické nádory – cca 70 %
 familiární formy nádorů – cca 25 % (incidence nádorů 2-
3násobná, ve věku spíš typickém pro daný typ nádorů)
kombinace rizikových genetických i negenetických faktorů,
multifaktoriální dědičnost
 hereditární formy nádorových syndromů – cca 3 – 10 %
(incidence nádorů 5 a více násobná, výrazně mladší věk v době
diagnózy, mnohočetné primární malignity)
predispozice ke vzniku nádorového onemocnění může být
způsobena vysoce rizikovou zárodečnou mutací; mendelovský
typ dědičnosti, dominantní nebo recesivní
Některé dědičné nádorové syndromy
V současné době popsáno více než 200 hereditárních
nádorových syndromů (OMIM databáze) s převážně
autozomálně dominantní dědičností.
 familiární retinoblastom; retinoblastom; gen RB; chromozom
13; předpokládaná funkce genu – regulace buň. cyklu a transkripce
 Li-Fraumeniho syndrom; sarkomy, nádor prsu; TP53; 17;
transkripční faktor
 neurofibromatóza typu 1; neurofibromy; NF1; 17; regulace
signalizace
 neurofibromatóza typu 2; neuromy, meningiomy; NF2; 22;
vazba membr. proteinů k cytoskeletu
 Wilmsův nádor; WT1; 11; transkripční represor
 familiární nádor prsu 1; nádor prsu; BRCA1; 17; oprava DNA
 familiární nádor prsu 2; nádor prsu; BRCA2; 13; oprava DNA
 familiární melanom; melanom; p16; 9; inhibitor části buněčného
cyklu
 Von Hippel-Lindauův syndrom; nádor ledvin; VHL; 3; regulace
elongace
 Leden 2009: první dítě narozené po PID genu
BRCA1
 Příklady správné nebo částečně správné interpretace
směrem k veřejnosti:
 Příklady chybné a/nebo matoucí interpretace
směrem k veřejnosti:
Allan Balmain, Joe Gray &Bruce Ponder
The genetics and genomics of cancer, Nature Genetics 33, 238 -244 (2003)