Genetická prevence Lenka Falková Genetika a zdraví 18. 12. 2015 Délka těhotenství - počítá se od prvního dne poslední menstruace → může být i o 14 dní dříve, než došlo k oplození - 40 týdnů - do 9. týdne = embryo - od 9. týdne = plod (fetus) Zastoupení genetických chorob  incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36 % u živě narozených dětí (studie na 1 000 000 dětí) méně než 10 % se manifestuje po pubertě  0,6 % populace má vrozenou chromozomovou aberaci  až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv vnějšího prostředí) Primární genetická prevence • preventivní postupy, které mohou být nabídnuty před (optimálně plánovanou) graviditou  reprodukce v optimálním věku  prevence spontánních a indukovaných mutací  očkování proti zarděnkám  prevence infekcí  prekoncepční a perikoncepční péče  vitamínová prevence velkých rozštěpových vad  prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty  vyšetření získaných chromozomových aberací  kontracepce, sterilizace, adopce, dárcovství gamet Reprodukce v optimálním věku  s věkem ženy stoupá riziko vzniku náhodné vrozené chromozomové aberace u potomků, administrativní hranice 35 let (riziko VCA cca 1%)  s věkem mužů se může zvyšovat riziko de novo vzniklých monogenně podmíněných onemocnění Prevence spontánních a indukovaných mutací  zdravý životní styl  plánované rodičovství – omezení škodlivin – léky, pracovní prostředí Očkování proti zarděnkám Prevence infekcí  prevence rubeolové embryopatie  prevence vrozené toxoplazmózy  cílené vyšetření při riziku infekčního onemocnění těhotných (Cytomegalovirus - CMV, Varicella zoster,…) Prekoncepční a perikoncepční péče  především gynekologická preventivní péče  preventivní vyšetření párů s poruchami reprodukce Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad  kyselina listová v dávce cca 0,8 mg denně (dvojnásobek dávky u negravidních)  3 až 6 měsíců před plánovaným početím a do konce 12. týdne gravidity Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty  aktuální zdravotní stav  rodinná zátěž - rodinná anamnéza – rodinný lékař  konzultace dlouhodobé léčby vzhledem k plánované graviditě  konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychózy, hypertenze, astma...) Vyšetření získaných chromozomových aberací  preventivní vyšetření u osob vystavených rizikovému pracovnímu prostředí nebo rizikové dlouhodobé léčbě (imunosupresiva, cytostatika...)  možnost vitamínové terapie na zlepšení regenerace DNA (3-6 měsíců) Kontracepce, sterilizace  kontracepce – dočasná zábrana početí při časově omezeném vlivu rizika (léčba)  sterilizace – zábrana početí při dlouhodobě vysokém riziku postižení u potomků (dědičné nemoci) Adopce  náhradní rodinná péče jako možnost volby při vysokém genetickém riziku rodiny Dárcovství gamet  možnost dárcovství spermií, oocytů i embrya  snížení vysokého genetického rizika  reprodukční potíže Sekundární genetická prevence  postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika  včasná diagnostika postiženého plodu  prenatální diagnostika  preimplantační diagnostika  předčasné ukončení těhotenství  zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období  presymptomatický screening  genetické poradenství Prenatální diagnostika (PND) Metody: • ultrazvukové vyšetření (UTZ) • stanovení biochemických markerů v séru matky (biochemický screening) • amniocentéza (AMC; odběr plodové vody; 15. – 18. t.g. ) • biopsie choriových klků (CVS; po 10. t.g.) • kordocentéza (odběr fetální krve z pupečníku; po 20. t.g.) • fetoskopie (přímé pozorování plodu fetoskopem) Vyšetření 11. – 14. t.g. UTZ; časný záchyt možných vývojových vad 15. – 18. t.g. tzv. tripple test – trojitý test biochemický screening: vyšetření krevního séra matky zjištění rizika vývojových vad zjišťování hladiny tří látek – alfafetoprotein, choriogonadotropin, estriol přepočet na věk ženy pouze výpočet rizika vady plodu (Downův syndrom, Edwardsův s., rozštěp neurální trubice) pozitivní výsledek → doporučení k dalšímu vyšetření – amniocentéza (odběr plodové vody); riziko ztráty plodu 0,5 – 1 % velké procento falešně pozitivních výsledků, stresová situace pro matku případná interupce kolem 20. t.g. Vyšetření dobrovolné Doporučení všem těhotným Indikace k odběru plodové vody Patologický výsledek biochemického screeningu Patologický UTZ nález u plodu ?Věk rodičů – ženy nad 35-38 let, součet věku partnerů nad 70-75 let ?? Nosičství balancované chromozomové aberace u rodičů Vrozená chromozomová aberace v rodině, v předchozím těhotenství IVF Monogenně dědičné onemocnění v rodině Screening I. trimestru v 10.-14. t.g., krev protein PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) hormon volný beta hCG následuje UTZ - tloušťka kožní řasy v oblasti šíje (projasnění na krčku), nepřítomnost nosní kůstky procento záchytu trizomie 21 biochemický screening v II. trimestru 50-70 % UTZ, b-hCG, PAPP-A v I. trimestru 95 % UTZ screening II. trimestru ve 20 t.g. detekce poznatelných vrozených vývojových vad a nepřímých známek vrozených chromozomových aberací u plodu UTZ – prenatální kardiologie ve 21.t.g. detekce poznatelných srdečních vad Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) • u každé ženy existuje riziko, že její plod/dítě bude mít chromozomovou vadu • výchozí faktory závisí na věku matky a délce gestace • riziko výskytu trisomií se zvyšuje s věkem matky • riziko výskytu Turnerova syndromu a triploidie se s věkem matky nemění • riziko výskytu chromozomových aberací je nejvyšší v raných stádiích gestace • úmrtnost plodu s +21 mezi 12. (kdy se provádí NT) a 40. týdnem je cca 30 % • úmrtnost plodu s +21 mezi 16. týdnem (kdy se provádí biochemické vyšetření mateřského séra ve II.trimestru) a 40. týdnem je cca 20 % • u trisomií 18 a 13 a u Turnerova syndromu je úmrtnost plodu mezi 12.a 40. tg.cca 80 %. Frekvence vzniku chromozomových aberací  20 – 50% všech početí  50 – 60% abortů v I. trimestru  0,56 - 0,7% živě rozených dětí VVV, psychomotorická retardace, sterilita, stigmatizace, aj.  5% všech rozpoznaných těhotenství – 4,4% se potratí, 0,6 % se narodí Problémy PND • prenatální diagnostika neodhalí veškerá onemocnění • vyloučení závažného postižení se zvýšeným rizikem pomocí cílené prenatální diagnostiky nevyloučí narození dítěte s jinou závažnou nemocí Etické a právní aspekty • vyšetření dobrovolné • vždy dle přání rodiny • dle platných zákonů • genetické poradenství • nedirektivní přístup • snaha o maximální informovanost rodiny Etické aspekty PND • problematika interrupce všeobecně • ? selekce na základě genomu • náboženské přesvědčení (odmítnutí diagnostiky, pouze diagnostika, nikoliv interrupce) • zájem rodičů vs. zájem dítěte • otázka relativně mírného poškození • kompetence obou rodičů • ne/direktivnost genetického poradenství • volba pohlaví (genetické a negenetické indikace) • eliminace zdravotně postižených Genetické indikace pro potrat - ČR: do 24.t.g.: závažné poškození plodu prokázané PND riziko dědičného onemocnění vyšší než 10% prokázané působení teratogenů a mutagenů nad 24.t.g.: ohrožení života matky s životem neslučitelná vada u plodu 25.t.g. (24.t.g.!) - hranice viability plodu Epigenetika – geny nejsou osudem • Vliv prostředí – vč. výživy, stresu, emocí – mohou modifikovat geny bez změny „základního plánu“ DNA • Tyto modifikace mohou být předávány další generaci • Epigenetická kontrola – signály z prostředí řídí aktivitu genů • Tok informací začíná podnětem z prostředí → řídí vazbu regulačních proteinů → DNA → RNA → protein (vs. Genetický determismus – ústřední dogma molekulární biologie o toku genetické informace) • Regulační proteiny – když jsou geny (DNA) obaleny proteiny, nemůže být informace přečtena • Signál z prostředí – regulační proteiny – změna tvaru – oddělení od DNA – umožnění genové exprese nebo replikace • Regulační proteiny spouští aktivitu genů Změna prostředí – potlačit genetické mutace „Agouti“ myši – vliv potravních doplňků na těhotné myši s abnormálním Aguti genem Žlutá srst, extrémní obezita, predispozice ke kardiovaskulárním on., diabetu, rakovině Gen. stejný Rozdílná strava – výživové doplňky bohaté na methylovou skupinu – kys. listová, vit. B12, betain, cholin Methylová skupina – účast na epigenetických modifikacích Připojení methylové skupiny na DNA genu – změna vazebních vlastností regulačních proteinů Vazba proteinů na gen příliš těsná – nemožnost odstranit proteinové pouzdro – gen nemůže být přečten Metylace DNA – utlumit, pozměnit činnost genu Epigenetické modifikace - přenos na potomstvo! (životní zkušenosti rodičů utvářejí genetické vlastnosti jejich dětí…)