Genetika a syndromologie kraniofaciální oblasti PedF MU 11/2021 Renata Gaillyová Anomálie zubů, čelistí a parodontu … a z toho plynoucí potíže s výslovností nebo opožděný rozvoj expresivní složky řeči Zuby ◼ Anomalie počtu zubů ❖ Hypodontia/oligodontia ❖ Hyperodontia Hypodontia ◼ Postihuje asi 3-6% populace ◼ Nejčastější abnormalita dentice v lidské populaci ◼ Genetické příčiny - VCA, monogenní syndromy, vrozené vývojové vady ◼ Negenetické příčiny - enviromentální, hormonální, infekční faktory v průběhu vývoje zubů Hypodontia ❖ Hypodoncie: chybění 1-6 zubů ❖ Oligodoncie: chybění > 6 zubů ❖ Anodoncie : chybění všech zubů- vzácné 25-30% - chybění zubů moudrosti (1 a více) 2% - horní laterální řezáky 3 % - dolní nebo horní druhé premoláry Častější u žen (4:1) Prevalence hypodoncie u mléčného chrupu 0,1-0,9% (pohlaví 1:1) Ektodermální dysplasie ◼ vývojová porucha ektodermu ◼ různé postižení tkání z něho odvozených (vlasy, nehty, zuby a potní žlázy) ◼ přes 150 syndromů ◼ Celková prevalence - přibližně 7/10 000 Ectodermal dysplasia syndromes EEC syndrome ADULT: acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome, AEC: Hay Wells syndrome, LMS: Limb-mammary syndrome, RHS: Rapp-Hodgkin syndrome, EEC: Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia and Cleft lip/palate syndrome, LADD: Lacrimo-Auriculo-Dento-Digital Syndrome, ECP: Ectrodactyly-cleft palate syndrome. [fig.: Dr. H. van Bokhoven] Rozštěp rtu a patra Ektodermální dysplasie AEC RHS EEC LMS ECP EE LADD ADULT Rozštěpy nohou a rukou, malformace Anomálie končetin Rozštěpy obličeje Ektodermální dysplasie Genetická etiologie ◼ U více než 5O onemocnění je známá genetická příčina Hay-Wells sy, EEC sy, Rapp-Hodgkin sy- TP63 Anhydrotická ektodermální dysplasie- EDA, EDAR, EDARADD Clouston syndrom - GJB6 Naegeli sy / Dermatopathia pigmentosa reticularis - KRT14 Ellis-van Creveld sy - EVC Fokální ektodermální dysplazie - PORCN Anhydrotická ectodermální dysplasie ◼ Christ-Touraine sy - světlé jemné vlasy, chybění řas a obočí, suché sliznice, chybí potní žlázy, hypodontia až anodontie. Nebezpečí přehřátí. ◼ Genetická heterogenita XR, AR,AD ◼ Ženy přenašečky (XR) - jen mikrosymptomy (hypodontie) ◼ Geny: EDA (Xq13.1), EDAR (2q13), EDARADD (1q42-q43) Hyperodontia ◼ Vzácnější forma onemocnění ◼ Obvykle familiární výskyt ◼ Dědičnost často komplexní (polygenní- multifaktoriální) ◼ Syndromová asociace např. u dysostosis cleidocranialis,… Dysostosis cleidocranialis ◼ charakteristické postižení skeletu (lebka, klíční kosti, pánev) Dg. kriteria: opožděný uzávěr lebečních švů a fontanel, opožděná dentice, hypoplazie/aplazie klíčních kostí ◼ Výskyt asi 1:100 000 ◼ Dědičnost AD, vysoká penetrance, variabilní expresivita ◼ Lokus 6p21, gen CBFA1(RUNX2) ◼ 30% - de novo mutace Dysostosis cleidocranialis nepříznivé vedlejší projevy ◼ 18 % skolióza ◼ 28 % coxa vara, coxa valga ◼ 57 % pedes plani ◼ 34 % frekventní záněty PND ◼ 70 % nadpočetné zuby a další anomálie dentice, retenční cysty ◼ 19 % dechové potíže ◼ 39 % sluchová vada Dysostosis cleidocranialis ◼ Vysoké patro, rozštěpy patra (i submukózní) ◼ Opožděná dentice, přespočetné zuby, hypoplazie skloviny, abnormální kořeny, mikrodoncie, sklon k zubnímu kazu ◼ Opožděný uzávěr mandibulární symfýzy, relativní prognatie - normální růst mandibuly při chudém vývoji premaxily Výskyt kombinace zubních a ortopedických anomálií v rodině Čelistní anomalie ◼ Anomálie prognátního charakteru (nadměrný růst horní čelisti) se vyskytuje asi u 14 % populace, dědičnost se předpokládá komplexní s vysokou korelací mezi sourozenci. ◼ Mandibulární progenie je zvětšení dolní čelisti, často ve všech třech rozměrech. Výskyt ve 3-9 % populace, dědičnost je obvykle komplexní, byly popsány rodiny s typickým AD typem přenosu (nejznámější případ Habsburků). Karel V Filip II Syndrom fragilního X chromosomu Rozštěpové vady obličeje Rozštěpy rtu a patra - klasifikace ◼ Rozštěpy typické ❖ rtu (cheiloschisis), ❖ rtu + čelisti (cheilognathoschisis), ❖ patrové izolované (palatoschisis), ❖ celkové (cheilognathopalatoschisis). ◼ Rozštěpy atypické ❖ Příčné, ❖ horní střední (nosu, horního rtu, horního rtu s defektem mezičelisti), ❖ dolní střední (dolního rtu, dolního rtu + čelisti), ❖ šikmé (rtu + tváře, tváře + dolního víčka, s rozštěpem patra typickým + atypickým). Rozštěpy rtu a patra ◼ Populační frekvence CL 1/500-1/1000 ◼ Frekvence CP 1/2500 etnické rozdíly ◼ nejčastěji u Japonců a bílé rasy ◼ nejméně u afroameričanů Rozštěpy rtu a patra genetické aspekty ◼ Podmíněny multifaktoriálně s výrazným podílem dědičnosti exogenní faktory: virózy (rubeola, chřipka), toxoplasmóza, CMV, hypervitaminóza A + D, některá ATB (tetracykliny, erytromycin), některá antidiabetika + antiepileptika, kortikoidy, RTG záření, drogy, organická rozpouštědla a jiné teratogeny, ◼ Vrozené chromosomové aberace ◼ Syndromy asociované s CL/CP/CLP Rozštěp rtu a patra-empirická rizika (J.P.Harper) Postižená osoba CLP - riziko v % CP - riziko v % Sourozenec 2,2 - 4,0 1,8 Dva sourozenci 10 8 Sourozenec a rodič 10 Rodič 4,3 3 Příbuzný II.st 0,6 Populační riziko 0,1-0,3 0,04 Genetické riziko - rozštěp rtu a patra v souvislosti se závažností vady Vývojová vada riziko pro sourozence v % Bilaterální CLP 5,7 Unilaterální CLP 4,2 Unilaterální CL 2,5 VCA s rozštěpy rtu a/patra ◼ trisomie 13 – syndrom Patau ◼ trisomie 18 – syndrom Edwards ◼ různé vrozené strukturní aberace autosomů ◼ velokardiofaciální syndrom – Di George, mikrodelece 22q11 Patau syndrome ◼ 47,XX(XY), +13 ◼ 1/5000 - 10 000 u novorozenců ◼ 1/90 u SA ◼ CLP bilat. ◼ vrozené vývojové vady CNS, očí, postaxiální hexadaktilie…) Edwardsův sy +18 ◼ 1:5000 ◼ Intrauterinní růstová retadace, hypotrofie plodu (IUGR) ◼ microcephalie ◼ dolichocephalie ◼ CP ◼ micromandibula ◼ protáhlé záhlaví ◼ atypie končetin Wolf-Hirschhorn syndrom, 4p- 1:50 000 8% de novo delece 13 % v důsledku familiární translokace F:M 2:1 35 % zmírá do 2 let ◼ symptomy - retardace růstu - mikrocefalie, kraniofaciální dysmorfie, hypúertelorismus - rozštěpy rtu a patra - srdeční defekty Di George – velokardiofaciální syndrom ◼ Mikrodelece 22q11.2 ◼ Klinické projevy: - srdeční vady - faciální dysmorfie rozštěp patra (často jen submukózní) - hypoplasie/aplasie thymu ( poruchy imunity, hypokalcémie) Syndromy bez mendelovské dědičnosti s rozštěpem rtu a/nebo patra ◼ Pierre-Robinova sekvence - mikromandibula - glosoptosa - rozštěp patra Syndromy s AD dědičností s rozštěpem rtu a/nebo patra ◼ Syndrom van der Woude ◼ EEC syndrom ◼ Sticklerův syndrom ◼ Larsenův syndrom EEC syndrom - ektrodaktylie-deformity rukou,nohou - ektodermální dysplazie-kůže,vlasy,nehty,zuby - rozštěpové vady obličeje - další abnormality - ledviny, oči, CNS EEC1,EEC3 většina případů gen TP63 (3q28) Syndrom van der Woude - Rozštěp rtu/patra - paramediální píštěle na dolním rtu - hypodoncie IRF6 (1q32.2)-VWS1 GRHL3 (1p36.11)-VWS2 - neúplná penetrance, variabilní expresivita !!! Sticklerův syndrom Výskyt 1:10 000 Geny: COL11A1 (1p21.1), COL11A2 (6p21.32), COL2A1 (12q13.1) Klinické projevy: - Pierre-Robinova sekvence - oční příznaky - glaukom, katarakta, retinopatie - senzorineurální vada sluchu - artropathie, vertebropatie, skoliosa, - chlopenní vady Larsenův syndrom výskyt 1:100 000 Gen FLNB (3p14.3) Klinické projevy: - mnohočetné dislokace kloubů - deformity DKK - další: malý vzrůst, jiné skeletální abnormality, srdeční vady, rozštěp patra, sluchová vada, mentální retardace Popisována i AR dědičnost Syndromy s AR dědičností s rozštěpem rtu a /nebo patra ◼ Roberts syndrom (pseudotalidomidový syndrom) ◼ Diastrofická dysplasie ◼ Smith-Lemli-Opitz syndrom ◼ Orofaciodigitální syndrom typ II Robertsův syndrom ◼ Pseudotalidomidový syndrom ◼ ESCO2 gen, 8p21.1 - disproporcionální malý vzrůst - rozštěpy rtu a/ patra (i bilaterálně) - zákaly rohovky - oligodaktylie - fokomelie - radiální hypoplasie - mentální retardace Diastrofická dysplasie SLC26A2 gen, 5q32 - výška do 120 cm - zkrácení končetin - rozštěpy patra - ušní abnormality - deformity a kloubní kontraktury - dysplasie kyčelních kloubů - deformity rukou („palec stopaře“) - deformity páteře - degenerativní kloubní změny Smith-Lemli-Opitz syndrom - pre- a postnatální růstová retardace - mikrocefalie - faciální dysmorfie - rozštěpy patra nebo uvuly - mentální retardace - hypospadie, anomalie genitálu - syndaktylie 2. a 3.prstu DKK - mutace DHCR genu, 11q12-q13 - nízká hladina cholesterolu, zvýš.7-dehydrocholesterol Orofaciodigitální syndrom typ II ◼ Mohr syndrom - mediální rozštěp horního rtu - mikrognathia - rozštěp jazyka, ankyloglosie - hypertelorismus - bilaterální hexadactylie na horních končetinách, bilaterální polysyndaktylie palců na nohhou - frekvence 1:300 000 Syndromy s X-vázanou dědičností s rozštěpem rtu a /nebo patra ◼ Orofaciodigitální syndrom typ I ◼ Otopalatodigitální syndrom ◼ Izolovaný X-vázaný rozštěp patra s ankyloglosií Orofaciodigitální syndrom typ I ◼ Papillon-Léage-Psaume syndrom ◼ 1:50 000 ◼ OFD1 gen, Xp22.2 - klenuté čelo, hypertelorismus, epikantus, telekantus, úzký nos s hypoplazií alárních chrupavek, mediální rozštěp-pseudorozštěp horního rtu, krátký horní ret, rozštěpy patra, jazyka, přespočetné zuby, malpozice zubů a další - kůže - milia na obličeji a ušních boltcích - malformace prstů - klinodaktylie, syndaktylie, brachydaktylie 2.-5. prstu - neurologické potíže, variabilní stupeň mentální retardace Otopalatodigitální syndrom ◼ Typ I ◼ FLNA gen, Xq28 - charakteristická facies (prominující nadočnicové oblouky, antimongoloidní postavení očních štěrbin, hypertelorismus, široký kořen nosu - rozštěp patra - převodní porucha sluchu - mentální retardace - růstová retardace, dysplasie kostí ◼ Typ II + další mnohočetné skeletální anomalie Cleft palate and ankyloglossia dědičnost X vázaná gen TBX22, Xq21.1 - rozštěp uvuly u heterozygotních žen - neúplné rozštěpy patra - incompetence patra - ankyloglosie Kraniosynostosy Lebeční švy • koronární – spojuje kost čelní a temenní • sagitální – spojuje dvě kosti temenní • lambdový – spojuje kosti temenní a týlní • sutura sqauamosa – spojuje temenní a spánkovou kost • sutura metopica – šev, který na lebce novorozence spojuje levý a pravý základ budoucí kosti čelní, probíhá tedy svisle vzhůru nad kořenem nosu Kraniosynostosy ◼ Předčasný uzávěr lebečních švů ◼ Heterogenní skupina etiologicky i patogeneticky ◼ Izolované nebo součást syndromů ◼ Syndromové - většinou AD dědičnost Kraniosynostósy ◼ Předčasný uzávěr lebečních švů ◼ Tvarové anomalie lebky a faciální dysmorfie ◼ tvarové anomalie lebky: trigonocefalie (sutura metopica), brachycefalie (koronální švy) dolichocefalie (sutura sagittalis) plagiocefalie (unilateral. uzávěr lambdového a/nebo koronálního švu) turicefalie (uzávěr koronálních a lambdových švů) Apertův syndrom ◼ Dědičnost AD ◼ turicefalie, brachycephalie ◼ zobákovitý nos, ◼ hypoplasie střed. části obličeje, ◼ PMR, ◼ srostlé prsty, ◼ FGFR2 gen, 10q26.13 Crouzonův syndrom ◼ AD dědičnost ◼ nejčastěji synostosa švu koronárního a sagitálního ◼ zobákovitý nos ◼ hypoplasie horní čelisti ◼ exoftalmus, nízko nasedající uši ◼ impresiones gyrorum ◼ gen FGFR2 (10q26.13) a FGFR3 (4p16.3) Pfeiffer syndrom ◼ AD dědičnost ◼ brachycefalie ◼ hypoplasie střední části obličeje ◼ exoftalmus ◼ kožní syndaktylie na HKK ◼ mediální deviace palců nohou ◼ FGFR1 gen (8p11.23), FGFR2 (10q26.13) Seathre-Chotzen syndrom ◼ AD dědičnost ◼ brachycefalie ◼ hypoplasie maxily ◼ syndaktylie, halux valgus, brachydaktylie ◼ gen TWIST (7p21.1) Carpenter syndrom ◼ AR dědičnost ◼ brachycefalie ◼ hypopalsie střední obličejové části ◼ nízkonasedající uši, plochý kořen nosu ◼ obesita ◼ mentální retardace ◼ brachydaktylie, postaxiální polydaktylie, klinodaltylie, syndaktylie, camptodaktylie ◼ RAB23 gen, 6p11, EGFL4 gen, 19q13 Kraniofaciální syndromy Goldenhar syndrom ◼ hypoplasie obličeje, ◼ kolobomy víček, ◼ rudimentární boltce, ◼ výrůstky před tragem, makrostomie ◼ anomalie obratlů ◼ většinou sporadický výskyt, familiární AD i AR Treacher Collins syndrom ◼ antimongoloidní postavení očních šterbin, ◼ kolobomy víček, ◼ makrostomie, mikrogenie, ◼ rudimentární boltce ◼ dědičnost AD, méně AR ◼ heterogenní ◼ TCOF1 gen, 5q32 i další lokusy Hallermann-Streiff syndrom Okulomandibulodyskranie ◼ dyskranie s hypotrichosou ◼ anomalie obličeje, zejména oka (mikroftalmie, colobomy, strabismus, cataracta) ◼ zubní anomalie – nenonatální zuby, přespočetné zuby, malocluse a jiné ◼ somatická retardace ◼ mentální retardace asi u 15 % pacientů ◼ většinou sporadický výskyt, AD i AR případy popisovány Orofaciodigitální syndrom ◼ faciální dysmorfie ◼ CLP, laločnatý jazyk s rozštěpem, zkrácené frenulum a další anomálie dutiny ústní ◼ Anomalie končetin - brachydaktylie, syndaktylie, polydaktylie, klinodaktylie ◼ Heterogenní skupina, 8 podtypů Typ I – XD Typ II-VI- AR Typ VIII- XR Typ VII- AD/XD Oculodentodigitální syndrom ◼ úzký nos s hypoplastickými křídly a tenkými nostrilami, ◼ mikrokornea s anomáliemi duhovky ◼ syndaktylie a/nebo camptodaktylie postaxiálních prstů, hypoplazie/aplazie střední falangy 5. prstu nohou ◼ hypoplazie skloviny ◼ Dědičnost AD, gen GJA1, 6p22.31 ◼ až 50% případů vzniká na podkladě nových mutací Frontonasální dysplazie ◼ Median cleft face syndrome ◼ Hypertelorismus ◼ brachycefalie, výrazné čelo s širokým kořenem nosu a víceméně rozděleným nosem (pak často přední cranium bifidum occultum a/nebo mediální rozštěp obličeje) ◼ často široce otevřená fontanela, sutura metopica, synostóza koronárního švu ◼ faciální asymetrie, vysoké patro, diastematózní chrup. ◼ AR dědičnost, gen ALX3, 1p13.3, ALX4, 11p11.2 ◼ Převažuje ženského pohlaví 6:1.