Genetika sluchových vad
pohled foniatra
MUDr. Radan Havlík, Ph.D.
Lidský genom = 25 000 kódujících genů
zdroj: web - viz slide 78
Gen
 Gen je jednotka informace, dle níž je
vytvářena podoba organismu = fenotyp
 Každý gen je tvořen jednou nebo více
alelami.
 Alela je konkrétní forma genu
2 základní typy genů
 Majorgeny
- mají velký efekt na fenotyp
- zevní vlivy jejich expresi ovlivňují jen nepatrně
- kódují kvalitativní znaky
(barva očí, tvar boltce, struktura hemoglobinu)
 Minorgeny
- malý efekt na fenotyp
- samotný gen má obvykle malý význam
- složité mezialelové interakce
- kódují kvantitativní znaky (např.velikost těla)
Mezialelové interakce
1. Úplná dominance a úplná recesivita
Dominantní (A) x recesivní (a)
Přítomnost dominantní alely jednoznačně určuje
výsledný fenotypový projev "A"
Nepřítomnost dominantní alely má za následek
výsledný fenotypový projev "a"
Např. AA, Aa, aA = červený květ, aa = bílý květ
(fenotypově nelze odlišit heterozygota Aa, aA od homozygota AA)
Mezialelové interakce
2. Neúplná dominance a neúplná recesivita
Dominantní (A) x recesivní (a)
Přítomnost dominantní alely zcela nepotlačí
fenotypový projev alely recesivní
Např. AA = červený květ, Aa, aA = růžový květ,
aa = bílý květ
(fenotypově lze odlišit heterozygota Aa, aA od homozygota AA)
Mezialelové interakce
3. Kodominance
Každá alela se projevuje fenotypově
nezávisle na druhé
Typickým příkladem jsou krevní skupiny A,B,AB, 0
Mutace
= dědičná změna genotypu
A. spontánní
- vznik chybou v replikačním a reparačním mechanismu
DNA
B. indukovaná
- vznik působením mutagenů
Druhy mutací
 genové
= změny v molekule DNA
 chromozomové
= změny struktury a tvaru chromozomů
(chromozomové aberace)
 genomové
= změny počtu chromozomů
Genové mutace
= změny sekvence nukleotidů v molekule DNA
 delece
= chybění jednoho či více po sobě následujících
párů bazí
Před mutací
A - A - A - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN PROLIN ASPARAGIN GLYCIN
 Deleční mutace
A - A - A - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
Po mutaci
A - A - A - G - A - T - T - A - C - C - T ................
PHENYLALANIN LEUCIN METHIONIN
Genové mutace
= změny sekvence nukleotidů v molekule DNA
 inzerce
= včlenění jednoho či více po sobě následujících
párů bazí
Před mutací
A - A - A - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN PROLIN ASPARAGIN GLYCIN
 Inzerční mutace
A - A - A - G - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
Po mutaci
A - A - A - G - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN PROLIN LEUCIN TRYPTOFAN
Genové mutace
= změny sekvence nukleotidů v molekule DNA
 substituce
= náhrada jednoho či více po sobě následujících
párů bazí bazemi jinými
Před mutací
A - A - A - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN PROLIN ASPARAGIN GLYCIN
 Substituční mutace
A - A - A - C - A - G - T - T - A - C - C - T ..........
Po mutaci
A - A - A - C - A - G - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN VALIN ASPARAGIN GLYCIN
Genové mutace
= změny sekvence nukleotidů v molekule DNA
 inverze
= záměna pořadí jednoho či více po sobě následujících
párů bazí
Před mutací
A - A - A - G - G - A - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN PROLIN ASPARAGIN GLYCIN
 Inverzní mutace
A - A - A - G - A - G - T - T - A - C - C - T ..........
Po mutaci
A - A - A - G - A - G - T - T - A - C - C - T ..........
PHENYLALANIN LEUCIN ASPARAGIN GLYCIN
Modelace pro recesivní gen
A… zdravý dominantní gen
a … vadný recesivní gen
Přítomnost či nepřítomnost
dominantního genu určuje, zda znak
bude či nebude přítomen ve fenotypu
2 zdraví rodiče
AA + AA
AA AA AA AA
Všichni potomci zdraví
1 přenašeč + 1 zdravý rodič
Aa + AA
AA AA aA aA
Všichni potomci zdraví, ale 50% přenašečů
Oba rodiče přenašeči
Aa + Aa
AA Aa aA aa
25% potomků zdravých
50% zdravých přenašečů, 25% s vadou
1 přenašeč + 1 rodič s vadou
Aa + aa
Aa Aa aa aa
50% zdravých přenašečů, 50% s vadou
Oba rodiče s vadou
aa + aa
aa aa aa aa
Všichni potomci s vadou
Sluchové vady
 Hereditární = dědičné
histologicky - normální nález
- typ Mondiniho
- typ Scheibeho
Geneticky podmíněné
- syndromální
- nesyndromální
 Nehereditární
Sluchové vady
 Hereditární = dědičné
histologicky - normální nález
- typ Mondiniho
- typ Scheibeho
Geneticky podmíněné
- syndromální
- nesyndromální
 Nehereditární
http://uwmsk.org/temporal
bone/congenital.html
Sluchové vady
 Hereditární = dědičné
histologicky - normální nález
- typ Mondiniho
- typ Scheibeho
Geneticky podmíněné
- syndromální
- nesyndromální
 Nehereditární
Negenetické příčiny vady sluchu
 extrémně nízká porodní hmotnost
 pre-, peri- a postnatální infekce
 krvácení do CNS
 novorozenecký ikterus
 traumata
 ototoxické látky
 ...
Genetické příčiny vady sluchu
 monogenní (cca 50%)
 polygenní
 multifaktoriální
Syndromické vady sluchu
 Pendredův sy (75 : 100 000)
 Goldenharův sy (17 : 100 000)
 Charge (8 : 100 000)
 Waardenburgův sy (5 : 100 000)
 Usherův sy (4 : 100 000)
 Treacher-Collins (2 : 100 000)
 Alportův sy (0,5 : 100 000)
 ...
Výskyt sluchové vady u dětí
 cca 50% vrozených sluch.vad má genetickou
etiologii
 výskyt cca 1/1000 dětí
 Autosomálně recesivní 75%
 Autosomálně dominantní 20%
 Vazba na X-chromosom 4%
 Mitochondriální 1%
Monogenní sluchová vada
 Skupina genů DFN (for DeaFNess)
DFNA = autosomálně dominantní
DFNB = autosomálně recesivní
X DFN = recesivně vázané na X
 Bezpečně identifikováno již více než 100
lokusů
(první gen nalezen r. 1995)
26 genů (42 lokusů) DFNA
40 genů (74 lokusů) DFNB
3 geny (5 lokusů) X
Smith & van Camp (1999)
 AR typy nedoslýchavosti
- prelinguální
- těžké
 AD typy nedoslýchavosti
- postlinguální
- mírnější
- progresivní
Duphar Pharma, 1983: Bild-Atlas "Innenohr"
http://www.answers.com/topic/scala-vestibuli?cat=health
Engström, H., Engström, B.: The Ear. Uppsala, Sweden, June 1988
Duphar Pharma, 1983: Bild-Atlas "Innenohr"
Duphar Pharma, 1983: Bild-Atlas "Innenohr"
Engström, H., Engström, B.: The Ear. Uppsala, Sweden, June 1988
Engström, H., Engström, B.: The Ear. Uppsala, Sweden, June 1988
M. Eybalin, M. Lavigne-Rebillard, M. Lenoir, J.L. Puel,
G. Rebillard, J. Ruel, N. Trigueiros-Cunha, J. Wang
INSERM Unit 254 (up to 2002), now INSERM Unit 583
IHC OHC
M. Eybalin,
M. Lavigne-Rebillard,
M. Lenoir, J.L. Puel,
G. Rebillard, J. Ruel,
N. Trigueiros-Cunha,
J. Wang:
INSERM Unit 254 (up
to 2002), now INSERM
Unit 583
Apical
transduction
channels
M. Eybalin,
M. Lavigne-Rebillard,
M. Lenoir, J.L. Puel,
G. Rebillard, J. Ruel,
N. Trigueiros-Cunha,
J. Wang:
INSERM Unit 254 (up
to 2002), now INSERM
Unit 583
Apical
transduction
channels
M. Eybalin,
M. Lavigne-Rebillard,
M. Lenoir, J.L. Puel,
G. Rebillard, J. Ruel,
N. Trigueiros-Cunha,
J. Wang:
INSERM Unit 254 (up
to 2002), now INSERM
Unit 583
Apical
transduction
channels
M. Eybalin,
M. Lavigne-Rebillard,
M. Lenoir, J.L. Puel,
G. Rebillard, J. Ruel,
N. Trigueiros-Cunha,
J. Wang:
INSERM Unit 254 (up
to 2002), now INSERM
Unit 583
Apical
transduction
channels
M. Eybalin,
M. Lavigne-Rebillard,
M. Lenoir, J.L. Puel,
G. Rebillard, J. Ruel,
N. Trigueiros-Cunha,
J. Wang:
INSERM Unit 254 (up
to 2002), now INSERM
Unit 583
Apical
transduction
channels
http://openlearn.open.ac.uk/mod/reso
urce/view.php?id=263162
Synaptický přenos z OHC
Depolarizace otevírá voltagegated
calcium channels
Vstup kalciových iontů z perilymfy
do OHC má 2 efekty:
1. Uvolnění neurotransmiteru
(glutamát)
AKČNÍ POTENCIÁL
2. Otevření calcium activated
potassium channels
K+ vystupuje z OHC
REPOLARIZACE
M. Eybalin, M. LavigneRebillard,
M. Lenoir, J.L.
Puel, G. Rebillard, J. Ruel, N.
Trigueiros-Cunha, J. Wang
INSERM Unit 254 (up to
2002), now INSERM Unit 583
M. Eybalin, M. Lavigne-Rebillard, M.
Lenoir, J.L. Puel, G. Rebillard, J.
Ruel, N. Trigueiros-Cunha, J. Wang
INSERM Unit 254 (up to 2002), now
INSERM Unit 583
Iontové kanály
zdroj: web - viz slide 78
Autosomálně dominantní (DFNA)
(příklady)
Gen Protein Lokalizace
DFNA1 Diaphanous 5q31
DFNA2 Connexin 31 a KCNQ4 1p34
DFNA5 ICERE-1 7p15
DFNA8 alfa-tectorin 11q22-24
DFNA9 COCH 14q11-13
DFNA15 POU4F3 5q31
Autosomálně recesivní (DFNB)
(příklady)
Gen Protein Lokalizace
DFNB1 Connexin 26 13q12.11
DFNB2 Myosin 7A 11q13
DFNB3 Myosin 15A 17p11.2
DFNB4 Pendrin 7q31
DFNB9 Otoferlin 2p23.1
DFNB
 Connexin 26 - transmembránový protein
- prelinguální, obvykle těžká nedoslýchavost
- viz dále
 Myosin 7A a 15A - motorická molekula
- prelinguální těžká nedoslýchavost
- snížená nebo chybějící funkce vestibulárního aparátu
- alelická identita s Usherovým syndromem typu 1B
 Pendrin - transportní protein aniontů
- prelinguální s těžkým postižením vysokých frekvencí
- dilatace aquaeductus vestibuli a ductus cochlearis
- alelická identita s Pendredovým syndromem
 Otoferlin - komponenta synapt. vesikulu
- prelinguální, těžká nedoslýchavost
- auditory neuropathy
X-vázané recesivní (DFN)
(příklady)
Gen Protein Lokalizace
DFN1 DDP Xq22
DFN3 POU3F4 Xq21
Connexin 26
Nejčastější nesyndromová geneticky
podmíněná sluchová vada
Celosvětový výskyt
 50% AR případů vrozené nesyndromové hereditární
sluchové vady způsobeno mutací 13q12.11 (DFNB1)
 Gen GJB2 kóduje protein Connexin 26 (Cx26)
 Popsáno 1997
 Stacionární kongenitální percepční sluchové vady ???
 Tíže vady je extrémně variabilní a nemůže být predikována
 Výskyt mutace v genofondu evropské populace 1:30 – 1:60
Výskyt v ČR
 V ČR bialelická mutace v GJB2 u 43% pacientů s
kongenitální percepční sluchovou vadou
– Euro-kavkazská populace: c.35delG (82,8%)
– Romská populace: p.Trp24Stop (9,7%)
– Aškenázové: p.del167T
13q11-12
Od páru bazí 20,761,601 po pár 20,767,113
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/GJB2
upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb
http://www.nature.com/nrn/journal/v1/n1/images/nrn1000_021a_f4.gif
Cirkulace draslíku v kochlei
OHC: apical transduction channel
OHC-perilymfa: basolateral K+ channel (KCNQ4)
Perilymfa-fibrocyty lig.spirale: GJB2, GJB3, GJB6
Intermediate bb.-intrastrial space: KCNJ10 – generuje EP
Intrastrial space-marginal bb.: SLC12A2
Marginal bb-endolymfa: KCNQ1/KCNE1
http://fluidsresearch.com/~fluidsre/Joomla/images/stories/cochlea/CochleaTubeXSection.jpg
Nejčastější syndromové geneticky
podmíněné sluchové vady
 Pendredův sy (75 : 100 000)
 Goldenharův sy (17 : 100 000)
 Charge (8 : 100 000)
 Waardenburgův sy (5 : 100 000)
 Usherův sy (4 : 100 000)
 Treacher-Collins (2 : 100 000)
 Alportův sy (0,5 : 100 000)
Pendredův syndrom
 Defektní gen SLC26A4
 Produktem exprese tohoto genu je protein pendrin
 Pendrin = přenašeč aniontů přes buněčnou stěnu
 Vrozená porucha sluchu a později porucha funkce štítné
žlázy
 Typickými anomáliemi je rozšíření kanálku vestibulárního
akvaduktu (EVA - enlarged vestibular aqueduct) a/nebo
chybění posledního závitu hlemýždě, tzv. Mondiniho
dysplázie.
Pendredův syndrom
 Defektní gen SLC26A4
 Produktem exprese tohoto genu je protein pendrin
 Pendrin = přenašeč aniontů přes buněčnou membránu
 Vrozená porucha sluchu a později porucha funkce štítné
žlázy
 Typickými anomáliemi je rozšíření kanálku vestibulárního
akvaduktu (EVA - enlarged vestibular aqueduct) a/nebo
chybění posledního závitu hlemýždě, tzv. Mondiniho
dysplázie.
Goldenharův syndrom
 předpokládá se kombinace genetických faktorů a zevních
vlivů působících na dítě v děloze
 deformace s narušeným vývojem nosu, očí, čelistí, rtů,
měkkého patra a uší typicky na jedné polovině obličeje
 často jsou přítomny rozštěpy patra, poruchy zraku a
deformity páteře
https://www.genetickesyndromy.sk/syndromy/goldenharov-syndrom/
Syndrom CHARGE
 Coloboma of the eye
 Heart defects
 Atresia of the choanae
 Retardation of the growth/development
 Genital/urinal abnormalities
 Ear abnormalities
Syndrom CHARGE
 Coloboma of the eye
 Heart defects
 Atresia of the choanae
 Retardation of the growth/development
 Genital/urinal abnormalities
 Ear abnormalities
https://www.chargeacrosseurope.com/cms/pages/pictures-charge-syndrome.php?lang=EN
Waardenburgův syndrom
 Typ I – IV
 porucha sluchu
 deformace obličeje
 narušená pigmentace kůže, očí a vlasů
Waardenburgův syndrom
 Typ I – IV
 porucha sluchu
 deformace obličeje
 narušená pigmentace kůže, očí a vlasů
https://en.wikipedia.org/wiki/Waardenburg_syndrome
https://www.medweiser.com/healthfeed/heterochromia-iridis/
Usherův syndrom
 I – IV
 I-III autosomálně recesivní
IV vazba na X chromozom
 Percepční nedoslýchavost + retinitis
pigmentosa
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155
3/figure/ch36clinicalerg.F12b/
Treacher Collins syndrom
 genová mutace v
TCOF1 genu na chromozomu 5q32-q33.1
 zešikmené oči
 zapadlá brada
 orofaciální rozštěp dle stupně postižení (rozštěp
patra, čelisti, rtu nebo kombinace), čelistní
anomálie, mikrocie
 Porucha sluchu
Treacher Collins syndrom
 genová mutace v
TCOF1 genu na chromozomu 5q32-q33.1
 zešikmené oči
 zapadlá brada
 orofaciální rozštěp dle stupně postižení (rozštěp
patra, čelisti, rtu nebo kombinace), čelistní
anomálie, mikrocie
 Porucha sluchu
https://cs.wikipedia.org/wiki/Treacher_Collins%C5%AFv_syndrom
Alportův syndrom
 Typicky mutace genu COL4A5 na X chromozomu
 Výsledkem je defektní kolagen
 Dědičnost může být X-vázaná, autosomálně
recesivní i autosomálně dominantní
 Progresivní porucha funkce ledvin – mikrohematurie,
proteinurie, hypertenze, renální insuficience
 Progresivní porucha sluchu – percepční nedoslýchavost
 Porucha zraku – přední lentikonus, perimakulární
hyperpigmentace
Alportův syndrom
 Typicky mutace genu COL4A5 na X chromozomu
 Výsledkem je defektní kolagen
 Dědičnost může být X-vázaná, autosomálně
recesivní i autosomálně dominantní
 Progresivní porucha funkce ledvin – mikrohematurie,
proteinurie, hypertenze, renální insuficience
 Progresivní porucha sluchu – percepční nedoslýchavost
 Porucha zraku – přední lentikonus, perimakulární
hyperpigmentace
LEOPARD syndrom
 Lentigines
 Electrocardiographic conduction defects
 Ocular hypertelorism
 Pulmonary stenosis
 Abnormalities of the genitalia
 Retarded
 Deafness
 Autosomálně dominantní, více typů postižení, více genů
LEOPARD syndrom
 Lentigines
 Electrocardiographic conduction defects
 Ocular hypertelorism
 Pulmonary stenosis
 Abnormalities of the genitalia
 Retarded
 Deafness
https://www.semanticscholar.org/paper/LEOPARD-Syndrome%3A-Clinical-Features-and-Gene-Mart%C3%ADnez-Quintana-
Rodr%C4%B1%CC%81guez-Gonz%C3%A1lez/3932eb367c379e114a385bc1e79ab8c61ce9349e/figure/1
Klinické úvahy
 Genetické x negenetické
 Syndromální x nesyndromální
 Prognóza (Pendredův sy, Alportův sy, Usherův sy ...)
 Genetické riziko přenosu na potomstvo
 Terapeutické možnosti
(defekt CX26 vhodný pro CI, otoferlin problematický)
 Vysvětlení příčiny postižení
Možnosti genetického vyšetření
 Viz přednáška paní prim.Gaillyová
Význam informace pro indikaci kochleární
implantace u malých dětí ???
Genetické riziko hluchoty při
neznámé etiologii
Postižený příbuzný Riziko
Jediné dítě 1:10
Jedno dítě příbuzných rodičů 1:4
Dvě děti nepříbuzných rodičů 1:4
Jeden rodič + jedno dítě 1:2
Jeden rodič 1:20
Prarodiče ev. příbuzní 1:100
Příbuzní víc než 1:100
Literatura
 Kelsell,D.P. et al.: Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic
sensorineural deafness. Nature 387, 1997, 80-83
 Kopp, P. et al: Pendred syndrome and iodide transport in the thyroid. Trends
Endocrinol.Metab.TEM 19, 2008, 260-268
 Lalani, S.R. et al: SEMA3E mutation in a patient with CHARGE syndrome.
J.Med.Genet. 41, 2004, 94
 Pourová, R.: Molekulárně genetická vyšetření u českých pacientů a rodin s
vrozenou ztrátou sluchu a bez mutací v GJB2 genu. Disertační práce, 2014,
135s
 Seeman, P. et al.: Spectrum and frequencies of mutations in th GJB2 (Cx26)
gene among 156 Czech patients with pre-lingua deafness. Clin.Genet.66,
2004, 152-157
 Smith, R.J. et al.: Non-syndromic hearing impairment: linkage and cloning. Int.
J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 491999, 159-163
 Zelante,L. et al: Connexin26 mutations associated with the most common form
of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in
Mediterraneans. Hum. Mol. Genet. 6, 1997, 1605-1609
Webové zdroje
 http://www.dsch.univ.trieste.it
 http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations
 http://library.thinkquest.org/C006188/basics/pictures
 http://library.thinkquest.org/C004535/media
 http://en.wikibooks.org/wiki/Human_Physiology/Genetics_and_inheritance
 http://blog-di-j.blogspot.com/2007/09/effect-of-sequence-level-mutations-on.html
 http://academic.brooklyn.cuny.edu
 http://www.molecularstation.com/molecular-biology-images/500-member-galleries/65-
gene
 http://en.wikipedia.org/wiki/Gene
 http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations
 http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Connexon_and_connexin_structure_cs.svg
Děkuji za pozornost
a otevírám diskusi