SYNDROMY Renata Gaillyová ÚLGG LF MU a FN Brno 2024 Syndromy na které je zaměřuje výuka Vrozené Chromosomové Aberace • Angelman syndrom • Downův syndrom • Prader-Williho syndrom • Turnerův syndrom • Velokardiofaciální syndrom • Williams Beuren syndrom Syndromy na které je zaměřuje výuka monogenně podmíněná onemocnění,… • Alportův syndrom • CHARGE syndrom • Goldenharův syndrom • Landau-Kleffnerův syndrom • Pendredův syndrom • Treacher-Collins syndrom • Usherův syndrom • Wardenburg syndrom Chromosomové aberace (CHA) • Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV nebo dědičnou nemocí, která se rodině dosud nevyskytla nebo dosud neprojevila. • vrozené CHA: • 20 – 50% všech početí • 50 – 60% abortů v trimestru • 0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • získané CHA: • onkocytogenetika, rizikové prostředí, rizikové nebo dlouhodobě podávané léky Typy vrozených chromosomových aberací • Numerické • Strukturní • Balancované • Nebalancované • Autosomů • Gonosomů Submikroskopické změny Mikrodeleční syndromy • submikroskopické změny • (mikrodelece nebo mikroduplikace, marker chromosomy, složité přestavby, vyhledávání typických změn v onkologii…) • MLPA, CGH, array CGH - genetické čipy Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA Prenatálně: • buňky plodové vody • choriové klky • placenta • pupečníková krev • tkáně potracených plodů Preimplantační vyšetření: • buňky embrya den 3/den 5 Postnatálně: • periferní krev + Heparin • vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) Numerické VCA • Jiný počet než 46 chromosomů • Downův syndrom - 47,XX,+21, 47,XY,+21 • Edwardsův syndrom - 47,XX(XY),+18 • Pataův syndrom - 47, XX(XY), +13 • Turner syndrom - 45,X • Klinefelterův syndrom - 47,XXY Downův syndrom • IQ 25-50 • hypotonie svalová • malá zavalitá postava • kulatý obličej • mongoloidní postavení očních štěrbin • hypertelorismus • široký kořen nosu • kožní řasa na zátylku • malá ústa, velký jazyk • příčná dlaňová rýha… Příčná dlaňová rýha Péče o dítě s Downovým syndromem • Neonatologie • Pediatrie • Rehabilitace, orofaciální stimulace • Endokrinologie • ORL • Oční • Psychologie – psychiatrie • Gastroenterologie • Stomatologie • Speciální pedagogika, logopedie • Lékařské genetika Spolek pro pomoc lidem s Downovým syndromem a jejich rodinám Světový den Downova syndromu 21.3. Edwardsův syndrom, 47,XX(XY),+18 • růstová retardace intrauterinní, hypotrofie • microcephalie • dolichocephalie • nízko posazené uši • micromandibula • atypické držení prstů • atypický tvar nohou • další závažné VVV Patau syndrom, 47,XX(XY),+13 • oboustranný rozštěp rtu a patra • kožní defekty ve vlasaté části hlavy • vrozené vady mozku (holoprosencephalie) • micro-anophthalmia • hexadactilie • VCC a jiné Turner syndrom • 1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí • prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli • postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita • asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turner syndrom, 45,X • plod-hygroma colli, hydrops • nižší por.váha a délka • nízká vlasová hranice • lymfedémy • pterygia • cubiti valgi • stenosa aorty • VVV ledvin • štítovitý hrudník • laterálně uložené prsní bradavky • malý vzrůst • neplodnost Klinefelter syndrom, 47,XXY • 1:670 • do puberty často bez nápadností • opožděná puberta • hypogenitalismus • aspermie, sterilita • ženské rozložení tuků • gynekomastie • chabé ochlupení Strukturní chromosomové aberace • chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt • částečné-parciální delece • parciální trisomie • inverze, inzerce, duplikace…. • Mikrodeleční syndromy Wolf-Hirschhorn syndrom 46,XY(XX),4p- Incidence? IUGR Hypotonus Charakteristická tvář VCC Výrazná hypotonie, Neprospívání je častou příčinou smrti Těžká mentální retardace Cri du chat, 46,XX(XY),5p• 1:50 000 • typický křik novorozence • laryngomalacie • kulatá hlava • antimongolismus • epicanty • hypotonie • hypotrofie • další vývojové vady Syndrom Di George • Velo - Kardio- Faciální syndrom • CATCH 22 • Vrozené srdeční vady typické konotrunkální vady, faciální dysmorfie, hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus Di George – velokardiofaciální syndrom Mikrodelece 22q11.2 Klinické projevy - srdeční vady - faciální dysmorfie rozštěp patra (často jen submukózní) - hypoplasie/aplasie thymu ( poruchy imunity, hypokalcémie) Williams - Beuren syndrom • del 7q11.23 • Faciální dysmorfie - Elfin face – silné rty, odstávající větší uši, srdeční vady - stenosy aorty, plicnice, hypokalcemie, malá postava, PMR, hernie, hrubý hlas, kostní anomalie, přátelská povaha, dobrý sluch... Prader-Willi syndrom • Hypotonie, hypotrofie, poruchy příjmu potravy v kojeneckém věku • PMR, malá postava, obesita, hyperfagie, akromikrie, hypogonadismus později • mikrodele delece 15q11-12 paternální Angelman syndrom • těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči • atypické chování • stigmatizace • Incidence 1 na 10 000 – 20 000 • 70% de novo maternální mikrodelece 15q11.2-q13 • 2% paternální uniparentální disomie 15q11.2-q13 • 2-3% defekt imprinting • 25% mutace v genu UBE3A Angelman syndrom • těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči • atypické chování • Stigmatizace • Incidence 1 na 10 000 – 20 000 • 70% de novo maternální mikrodelece 15q11.2-q13 • 2% paternální uniparentální disomie 15q11.2-q13 • 2-3% defekt imprinting • 25% mutace v genu UBE3A Angelman syndrom Submikroskopické změny • array-CGH (genetické čipy), NGS • Detekce submikroskopických delecí a duplikací • Detekce variant normy • Interpretace nálezu !!! • Potvrzení změny dvěma nezávislými laboratorními metodami • Vyšetření rodičů event. dalších příbuzných pro potvrzení / vyloučení patologie, určení genetického rizika pro další příbuzné Porucha sluchu • gen GJB2 • STRC/CATSPER2 • Panel genů spojených s vrozenou poruchou sluchu • WES/WGS (virtuální panely) Vrozená porucha sluchu(473) • AARS1, ABCC1, ABHD12, ABHD5, ACOX1, ACTB, ACTG1, ACVR1, ADCY1, ADGRV1, AFG3L2, AIFM1, AK2, ALG11, ALG12, ALG9, ALMS1, AMMECR1, ANKH, AP1B1, AP1S1, ARSG, ASAH1, ATL1, ATOH1, ATP11A, ATP1A2, ATP1A3, ATP2B1, ATP2B2, ATP2B3, ATP6AP1, ATP6V0A4, ATP6V1B1, ATP6V1B2, ATRX, BCAP31, BCS1L, BDP1, BRAF, BSND, BTD, (C20ORF54), C2orf71, CABP2, CACNA1D, CAPG, CASK, CATSPER2, CCDC50, CCNQ, CD151, CD164, CDC14A, CDC2L1, CDC42, CDC45L, CDH11, CDH23, CEACAM16, CEMIP, CENPP, CEP250, CEP78, CHD7, CHSY1, CIB2, CISD2, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB, CLDN14, CLDN9, CLIC5, CLPP, CLRN1(USH3), CLRN2, CNBP, CNRIP1, COCH, COL11A1, COL11A2, COL1A1, COL2A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COLEC11, COQ2, COQ6, CREB3L1, CRYM, DCAF17, DCDC2, DCHS1, DDX11, (DFNA5), DHODH, DHX16, DIABLO, DIAPH1, DIAPH3, DLX5, DMXL2, DNA:, DNAJC3, DNMT1, DSPP, ECHS1, EDN1, EDN3, EDNRB, EFEMP1, EFTUD2, ELMOD1, ELMOD3, EPG5, EPHA10, EPS8L2, ERAL1, ERCC3, ERCC6, ERCC8, ESPN, ESRP1, ESRRB, EXOSC2, EYA1, EYA4, Vrozená porucha sluchu(473) • FANCF, FAT4, FGF3, FGFR3, FIT2, FKBP14, FLNA, FLNB, FOXC1, FOXE1, FOXE3, FOXI1, FTO, GAB1, GATA2, GATA3, GBA1, GDF6, Geny, GGPS1, GIPC3, GJA1, GJB1, GJB2, GJB3, GJB6, GLA, GLI2, GLI3, GLIS3, GLYCTK, GMNN, GNAI3, GPC4, (GPR98), GPRASP2, GPSM2, GRAP, GREB1L, GRHL2, GRXCR1, GRXCR2, GSDME, HARS1, HARS2, HAS1, HGF, HOMER2, HOXA1, HOXA2, HOXB1, HSD17B4, HSPA9, HUWE1, IARS1, IARS2, IDS, IDUA, IGF1, IL17RD, ILDR1, INF2, IRX5, ITGA6, ITM2B, JAG1, KARS1, KCNE1, KCNJ1, KCNJ10, KCNQ1, KCNQ4, KIT, KITLG, KMT2C, KMT2D, LARS2, LHFPL5, LHX3, LMX1A, LOXHD1, LRP2, LRTOMT, MAF, MAFB, MAN2B1, MAP1B, MAP3K7, MARVELD2, MASP1, MCM2, MCM3AP, MCM5, MED12, MET, MFN2, MGP, MICOS13, MINAR2, MITF, mitochondriální, MN1, MPZ, MPZL2, MRPS7, MSRB3, MTATP6, MTATP8, MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTCYB, MTND1, MTND2, MTND3, MTND4, MTND4L, MTND5, MTND6, MTO1, MTRNR1, MTRNR2, MTTA, MTTC, MTTD, MTTE, MTTF, MTTG, MTTH, MTTI, MTTK, MTTL1, MTTL2, MTTM, MTTN, MTTP)., MTTQ, MTTR, MTTS1, MTTS2, MTTT, MTTV, MTTW, MTTY, MYCN, MYH14, MYH9, MYO15A, MYO1A, MYO1C, MYO3A, MYO6, MYO7A,. Vrozená porucha sluchu(473) • NARS2, NDP, NDRG1, NEBL, NEFL, NEUROG1, NLRP12, NLRP3, NMNAT1, NOG, NOTCH2, NR2F1, OPA1, ORC1, ORC4, OSBPL2, OTOA, OTOF, OTOG, OTOGL, OXR1, P2RX2, PAX3, PBX1, PCDH15, PCGF2, PDE1C, PDGFRB, PDSS1, PDZD7, PEX1, PEX12, PEX6, PEX7, PHEX, PHF9, PHYH, PIGL, PISD, PJVK, PLCB4, PLCG2, PLEK, PLOD3, PLS1, PMP22, PNPT1, POLD1, POLR1A, POLR1B, POLR1C, POLR1D, POU3F4, POU4F3, PPIP5K2, PRDM5, pro, PROSER1, PRPS1, PRRX1, PSMC3, PSMD12, PTEN, PTPN11, PTPRQ, PTRH2, RABGAP1, RAI1, RAI2, Rbm24, RCBTB1, RDX, REST, RFT1, RIPOR2, RMND1, ROR1, RPGR, RPS26, RPS6KA3, RRM2B, S1PR2, SACS, SALL1, SALL4, SCD5, SCML1, SCN9A, SDHD, SEMA3E, SERAC1, SERPINB6, SF3B2, SGPL1, SIX1, SIX5, SLC12A1, SLC12A2, SLC17A8, SLC19A2, SLC26A4, SLC26A5, SLC29A3, SLC33A1, SLC44A4, SLC4A1, SLC4A11, SLC52A2, SLC52A3, SLC6A20, SLC9A1, SLITRK6, SMAD4, SMPX, SNAI2, SNAP29, SOST, SOX10, SOX2, SOX6, SOX9, SPATA5, SPATA5L1, SPECC1L, SPNS2, SPTBN4, SPTLC1, SQSTM1, SRP72, SSBP1, STAG2, STRC, SUCLA2, SUCLG1, SYNE4, Vrozená porucha sluchu(473) • TBC1D24, TBL1X, TBL1Y, TBX1, TCIRG1, TCOF1, TECTA, TFAM, TFAP2A, TGDS, THRB, TIMM8A, TIMMDC1, TLK2, TMC1, TMEM132E, TMIE, TMPRSS3, TNC, TNFRSF11A, TNFRSF11B, TPRN, TRIOBP, TRMT10C, TRPV3, TRRAP, TSHZ1, TSPEAR, TSR2, TTR, TUBB4B, TWIST2, TWNK, TXNL4A, TYMP, TYR, UBE2A, UBR1, USH1C, USH1G, USH2A, USP48, VAC14, VCPKMT, VPS13B, VPS33B, WAC, WBP2, WFS1, WHRN, XYLT2, ZNF462. Syndromy na které je zaměřuje výuka monogenně podmíněná onemocnění • Alportův syndrom • CHARGE syndrom • Pendredův syndrom • Treacher-Collins syndrom • Usherův syndrom • Wardenburg syndrom • Goldenharův syndrom • Landau-Kleffnerův syndrom Alportův syndrom • Vzácné onemocnění ledvin charakterizované glomerulární nefropatií s hematurií přecházející do konečného stadia onemocnění ledvin (příčina asi u 2%), často spojené se senzorineurální hluchotou a příležitostně s očními anomáliemi. • Prevalence: není známa, ve Finsku asi 1/53 000 • Dědičnost: AD (80 %), AR (15 %), XLD (5 %) • První projevy v dětství, adolescenci nebo dospělosti Alportův syndrom Etiologie: COL4A5 (Xq22.3) COL4A3 (2q36.3) COL4A4 (2q36.3) COL4A6 (Xq22.3). CHARGE syndrom • Syndrom CHARGE je syndrom mnohočetných vrozených anomálií, který je charakterizován variabilní kombinací mnohočetných anomálií, zejména kolobomu, choanální atrézie/stenózy, dysfunkce lebečních nervů a charakteristických ušních anomálií (známých jako hlavní 4 C – Coloboma, Choanal atresia/stenosis, Cranial nerve dysfinction, Characteristic ear anomalies ). • Projevy jsou velmi variabilní i v rámci jedné rodiny. CHARGE syndrom • Synonyma: • CHARGE association • Coloboma-heart defects-atresia choanaeretardation of growth and developmentgenitourinary problems-ear abnormalities syndrome • Hall-Hittner syndrome CHARGE syndrom • Prevalence: není známa, předpoklad 1/12 000- 1/15 000 narozených • Inheritance: AD / nejasná-neznámá • Diagnostika v novorozeneckém věku • Etiologie ve většině případů: CHD7 (8q12.2) • Většinou je sporadický výskyt v důsledku de novo vzniklé patogenní sekvenční varianty, nelze vyloučit i gonadální mozaicismus u rodičů Pendredův syndrom • klinicky variabilní dědičná forma syndromické prelinguální hluchoty, charakterizovaná oboustrannou senzorineurální ztrátou sluchu a eutyreoidální strumou. • Pendredův syndrom (PDS) je jednou z nejčastějších forem syndromové geneticky podmíněné hluchoty. Ačkoli přesná prevalence není známa, PDS může představovat až 7,5 % případů vrozené ztráty sluchu. • Prevalence se odhaduje na 1-9 / 100 000 • Dědičnost: AR • Potíže od novorozeneckého věku nebo časného dětství Pendredův syndrom Etiologie: • SLC26A4 (7q31) • FOXI1 (5q34) • KCNJ10 (1q23.2) • Diagnóza je založena na přítomnosti poruchy sluchu, anomálií spánkových kostí vnitřního ucha. Anomálie lze diagnostikovat pomocí počítačové tomografie (CT) a/nebo magnetické rezonance (MRI). Diagnóza se potvrzuje molekulárně genetickým vyšetřením. Treacher-Collins syndrom • Vzácná genetická mandibulofaciální dysostóza charakterizovaná oboustrannou symetrickou oto-mandibulární dysplazií zahrnující nedostatečně vyvinuté lícní kosti (malární hypoplazie), velmi malou nízkou čelist (mikrognatie) a dolů skloněné palpebrální štěrbiny, kolobom dolních víček, mikrotie, ztrátu sluchu a bez abnormalit končetin. Inteligence je normální. Treacher-Collins syndrom • Prevalence: 1-9 / 100 000 • Inheritance: AD, AR • Variabilní intrafamiliární expresivita • Diagnostika v novorozeneckém věku • Etiologie: • TCOF1 gene (5q32) • POLR1C (6p21.1) • POLR1D (13q12.2) • POLR1B (2q14.1) Usherův syndrom • Vzácná ciliopatie charakterizovaná vrozenou nebo v dětství vzniklou senzorineurální ztrátou sluchu a retinitis pigmentosa, která se projevuje noční slepotou a progresivní ztrátou zraku a v některých případech i vestibulární dysfunkcí. • Synonyma: • Retinitis pigmentosa-deafness syndrome • Retinitis pigmentosa-hearing loss syndrome • USH Usherův syndrom • Prevalence: 1-9 / 100 000 (1/30 000) • Inheritance: AR • Projevy mohou být od novorozeneckého věku, v časném i pozdějším dětství • Etiologie: • MYO7A • USH1C • CDH23 • PCDH15 • USH1G… Wardenburg syndrom Waardenburgův syndrom je porucha charakterizovaná různým stupněm hluchoty a drobnými abnormalitami - pigmentové anomálie očí, vlasů a kůže. Prevalence: 1-9/100 000 Dědičnost: AR nebo AD První příznaky v novorozeneckém věku, v dětství WS se dělí na čtyři klinické a genetické fenotypy, typ 1 a 2 je častější, 3 a 4 méně častý. Wardenburg syndrom Etiologie: PAX3 (2q36.1) MITF (3p14p13) SNAI2 (8q11.21) SOX10 (22q13.1) EDNRB (13q22.3) EDN3 (20q13.32). Wardenburg syndrom • klinické projevy: • vrozená senzorineurální hluchota • heterochromní nebo hypoplastické modré duhovky • bílé prameny vlasů nad čelem nebo časné šedivění vlasů na hlavě před 30. rokem věku Goldenharův syndrom Synonyma: • Facioauriculovertebral sequence • Oculo-auriculo-vertebral spectrum • Prevalence: • Dědičnost: AD ??? • První příznaky – obvykle v dětství Goldenharův syndrom • Asymetrie obličeje • Hypoplazie dolní čelisti • Hypoplazie čelisti • Hypoplazie zygomatického oblouku • Mikrotie • Preaurikulární kožní výrůstky • Duplikovaný, hypoplastický /chybějící tragus • Zúžení nebo obliterace zevního zvukovoduZtráta sluchu, převodní • Vrozená perforace bubínku (vzácné) Goldenharův syndrom • Dystopie očnice • Epibulbární dermoid • Ptóza (vzácné) • Kolobom očních víček (vzácný) • Makrostomie • Laterální rozštěp úst • Zubní malokluze Goldenharův syndrom • mohočetné defekty komorového septa (vzácné) • Chybějící levá plicní tepna (vzácné) • Aberantní levá podklíčková tepna (vzácné)• Pravostranný aortální oblouk (vzácné) • Krční žebra, jednostranná nebo oboustranná• Hypoplastická 12. žebra (vzácné) • Hypoplazie čelistí • Hypoplazie zygomatického oblouku • Hypoplazie spánkové kosti Goldenharův syndrom • Kožní syndaktylie prstů (u některých pacientů) • Inter- a intrafamiliární fenotypová variabilita • Léze jsou nejčastěji jednostranné Landau-Kleffnerův syndrom • Vzácná forma epileptické encefalopatie s aktivací hrotů a vln ve spánku charakterizovaná různými kombinacemi získaných kognitivních, jazykových, behaviorálních a motorických deficitů spojených s výraznou aktivací hrotů a vln ve spánku. • U Landau-Kleffnerova syndromu je postižena především receptivní řeč se získanou sluchovou verbální agnozií. • Synonyma:Acquired epileptic aphasia • Dědičnost: AD • Prevalence? • Příznaky od dětství (mezi 2. a 12. rokem) Landau-Kleffnerův syndrom • Skutečná prevalence onemocnění není známa kvůli dřívějším nejednotným definicím a pozdnímu rozpoznání. • Odhaduje se, že představuje asi 1 % epilepsií dětského věku. • Předchozí vývoj řeči je obvykle normální, ale může se vyskytnout opožděný rozvoj řeči. • Charakteristickým rysem této poruchy je získaná afázie v dětství, která se obvykle projevuje sluchovou verbální agnózií bez poruchy sluchu. Expresivní afázie následuje po afázii receptivní a Landau-Kleffnerův syndrom • Expresivní afázie následuje po afázii receptivní a spontánní řeč se stává omezenou. • Regresi řeči často doprovázejí problémy v chování, jako je porucha pozornosti, hyperaktivita, impulzivita a nesoustředěnost. • Záchvaty se vyskytují u 2/3 pacientů, ve většině případů jsou sporadické, často snadno zvladatelné a spontánně ustupují před nebo během dospívání. Mezi pozorované typy záchvatů patří fokální motorické (nejčastější), generalizované klonické a atypické absence. Landau-Kleffnerův syndrom • Průběh onemocnění je zpočátku progresivní se spontánním kolísáním závažnosti v průběhu času. • Etiologie je různorodá a často zůstává neznámá. • Strukturální mozkové léze se vyskytují zřídka. Mohou se vyskytovat genetické varianty; u tohoto fenotypu se jako příčinné jeví varianty GRIN2A (16p13.2). Uvádí se řada dalších genetických variant, včetně ZEB2, CNKSR2 a delecí chromozomu 17q21.31, z nichž každá vykazovala jedinečné klinické charakteristiky, EEG vzorce a věk nástupu.