Předmět: Biofarmaceutika Kurz: Bioléčiva – biofarmaceutika
4. rok studia
Úvod do bioléčiv, definice, historie, INN názvosloví vybraných skupin.
Bioléčiva
●oficiálně (WHO) „biologické a biotechnologické substance“
Základní charakteristiky bioléčiv
●získáno jinak než klasickou chem. syntézou (polosynt. úpravy možné)
●Mr > 1000 (do 1000 „malé molekuly“) - větší, složitější, vykazují obvykle primární strukturu
(sekvence aminokyselin, popř. nukleotidů), sekundární strukturu (α-helix, skládaný list, vliv
-S-S- můstků), terciární strukturu (celkové prostorové uspořádání monomerní molekuly) a
kvartérní strukturu (agregace monomerů); mnoho proteinů je glykosylováno
Biofarmaceutika?
●terminologický konflikt: biofarmacie, biofarmaceutika
●pharmaceutics = farmaceutická technologie
⇓
●
biopharmaceutics ≈ biofarmacie = „nauka o vstřebávání léčiv“ na pomezí farm.
technologie a farmakokinetiky (farmakologie)
●
biologicals: protiváha k chemicals (chemikálie) ⇒ zahrnují „bioléčiva“, ale též např.
diagnostické monoklonální protilátky, technicky užívané enzymy...
●biologics: termín převážně užívaný pro „bioléčiva“
⇓
„Biofarmaceutika“ není optimální český termín
Rozdíly ve výrobě „malých molekul“ a bioléčiv
●malé molekuly – klasická organická syntéza: chemikálie s přesně definovanou chemickou
strukturou a čistotou reagují za přesně definovaných podmínek s předvídatelným a přesně
ověřitelným výsledkem
●bioléčiva- příprava izolací („harvesting“) látek produkovaných a secernovaných uměle
zkonstruovanými buňkami (genetické inženýrství)
Ilustrace rozdílu mezi bioléčivem a „malou molekulou“
erythropoetin a acetylsalicylová kys.
Historie bioléčiv
●starověk a středověk – využití pijavic k léčbě oběhových a krevních onemocnění (hirudin)
●klasické vakcíny – příprava usmrcených či oslabených bakteriálních kultur nebo oslabených
či inaktivovaných virů (např. neštovice: přenos infekce „z kůže na kůži“ znám už kolem r.
1000 v Číně; 1796 – Edward Jenner prokázal, že vpravení hnisu z vředu z kravských
neštovic pod kůži chrání před nákazou pravými neštovicemi; 1805 – v Itálii připravena první
vakcína proti neštovicím na kůži telat; 1864 – hromadné použití této vakcíny; po r. 1940 –
lyofilizované vakcíny (Collier))
●(polyklonální) protilátky („séra“) - imunizace vhodného produkčního makroorganismu noxou
(toxin, např. hadí jed), sérum získané z krve používáno jako „protijed“; na obdobném
principu získávány monokolonální protilátky pro analytické a diagnostické účely, pak vhodná
úprava (RIA, ELISA)
●peptidy – izolace (inzulin: Banting a Best 1921)
Novodobá historie – genetické inženýrství
●1977 - rekombinantně na E. coli připraven somatostatin (Genetech, USA)
●1978 – naklonován humánní inzulin
●1982 – rekombinantní lidský inzulin připravený na E. coli na trhu
●1984 – poprvé laboratorně připraven Faktor VIII
●1985 – FDA povolil somatrem, analog somatotropinu
Edward Jenner. Lithograph podle
malby by J.R. Smith (1801).
Léze kravských neštovic na ruce dojičky
Sarah Nelmes,
z níž Jenner vzal pustulární hnis k inokulaci
chlapce Jamese Phippse,
Květen 1796. Případ XVI vJennerově 2.
zprávě o vakcinaci (1798).
Historie z pohledu jedné firmy
(Genetech)
Vývoj a schvalování bioléčiv
EMEA (EU): normální schvalovací procedura jako pro jakékoliv jiné nové léčivo
FDA (USA): možnost zařazení do tzv. Fast Track Drug Develoment Program (od r.
1998, revidován 2004) – podmínkou použitelnost na vážné či život ohrožující
onemocnění a opodstatněná naděje na lepší klinickou účinnost než dosud používaná
léčiva
Generika a „biosimilars“
Generika – malé molekuly – obsahují stejnou účinnou látku jako originál
„Biosimilars“ nebo „Follow-up Proteins“ - obsahují bioléčivo připravené obdobným
způsobem a s obdobnými účinky jako originál
Rozdílné přístupy FDA (USA) a EMEA (EU)
●EMEA: důsledné testování účinků ve vztahu k navrhovanému terapeutickému využití;
postatná je bezpečnost pacienta
●FDA: liberálnější přístup; plná podpora registracím „biosimilars“
Committee for Medicinal Products for HumanCommittee for Medicinal Products for Human
Use (CHMP) Guideline on Similar BiologicalUse (CHMP) Guideline on Similar Biological
Medicinal ProductsMedicinal Products
(CHMP/437/04)
“It should be recognised that, by definition, similarby definition, similar
biological medicinal products are not genericbiological medicinal products are not generic
medicinal products, since it could be expected that there
may be subtle differencessubtle differences between similar biological
medicinal products from different manufacturers or
compared with reference products, which may not bemay not be
fully apparent until greater experience in their usefully apparent until greater experience in their use
has been establishedhas been established. Therefore, in order to support
pharmacovigilance monitoring, the specific medicinal
product given to the patient should be clearly identified.”
Farmakologická klasifikace biologických a biotechnologických léčiv dle WHO
● Léčiva zažívacího traktu a metabolismu: insuliny.
●Antiinfektiva: antibakteriální, baktericidní polypeptidy zvyšující permeabilitu membrán
bakteriálních buněk. Humánní papilomavirus.
●Antineoplastika: peptidové vakcíny, rekombinantní vakcíny, toxiny.
●Složky krve a látky ovlivňující hemopoetický systém (krvetvorbu): antitrombiny, inhibitory
kaskády krevní koagulace, koagulační faktory, krevní faktory typu erythropoetinu.
Deriváty heparinu včetně heparinů o nízké molekulové hmotnosti (heparinoidů), deriváty
hirudinu, trombomoduliny.
●Imunomodulátory a imunostimulancia: faktory stimulující kolonie, inteferony, antagonisté
interleukinového receptoru, látky typu interleukinu. Monoklonální protilátky, receptorové
molekuly, nativní nebo modifikované, antagonisté tumor necrosis faktoru (TNF).
●Hormony, antagonisté hormonů, peptidy stimulující nebo inhibující uvolňování hormonů
(kromě inzulinů): deriváty růstového hormonu, jeho antagonisté, deriváty oxytocinu,
glykoproteinové hormony hypofýzy a placenty, peptidy stimulující uvolňování hormonů
hypofýzy, syntetické peptidy s účinkem podobným kortikotropinu, vasokonstriktory, deriváty
vasopresinu.
●Různé: „antisense“ oligonukleotidy, enzymy, produkty pro genovou terapii, růstové faktory,
peptidy a glykopeptidy jinde nezařazené.
Základy názvosloví bioléčiv dle doporuční WHO
[INTERNATIONAL NONPROPRIETARY NAMES (INN) FOR BIOLOGICAL AND BIOTECHNOLOGICAL
SUBSTANCES (A REVIEW) INN Working Document 05.179 08/11/2007]
Koncovky INN názvů bioléčiv
„antisense“ oligonukleotidy -rsen
inhibitory krevní koagulační kaskády -cogin (-kogin)
krevní koagulační faktory -cog (-kog)
colonie stimulující faktory -stim
enzymy -ase (-asa)
krevní faktory erythropoetinového typu -poetin
růstové faktory -ermin
deriváty růstového hormonu -som
deriváty heparinu včetně heparinů s nízkou molekulovou hmotností -parin
deriváty hirudinu -irudin
peptidy inhibující uvolňování hormonů -relix
antagonisté interleukinového receptoru -kinra
látky typu interleukinu -kin
monoklonální protilátky -mab
deriváty oxytocinu -tocin
peptidy a glykopeptidy (pro zvláštní skupiny peptidů viz -actide,
-pressin, -relin, -tocin) -tide (-tid)
peptidy stimulující uvolňování hormonů hypofýzy -relin
receptorové molekuly, nativní nebo modifikované (předcházející vsuvka označuje cíl) -cept
syntetické polypeptidy s účinkem podobným kortikotropinu -actide (-aktid)
antagonisté tumor necrosis faktoru -nercept
vasokonstriktory, deriváty vasopresinu -pressin (-presin)
Obecné zásady tvorby názvů monoklonálních protilátek
Společná koncovka pro monoklonální protilátky je -mab (z monoclonal antibody)
• Předchází kmen dle zdroje produktu (zdrojového organismu):
a potkan
axo potkaní-myší hybrid
e křeček
i primát
o myš
u člověk
xi chimérní
zu humanizovaný
Rozdíl mezi chimérními a humanizovanými protilátkami:
●chimérní má celou variabilní doménu, tj. její těžké i lehké řetězce aminokyselin pocházející
z cizího organismu, jsou navázané na konstantní oblasti lidského původu
●humanizovaná protilátka má sekvence aminokyselin z cizího organismu včleněné mezi
proměnné oblasti složené z lidských sekvencí aminokyselin a (takto) humanizované
variabilní lehké a těžké domény jsou napojeny na lehké a těžké konstantní oblasti lidského
původu.
Názvosloví monoklonálních protilátek – pokračování
●předchází předkmen dle onemocnění nebo terapeutického cíle:
-ba(c)- bakteriální
-ci(r)- kardiovaskulární
-fung- fungální
-ki(n)- interleukin
-le(s)- zánětlivé léze
-li(m)- imunomodulátor
-os- kost
-vi(r)- virový
Tumory (dle doporučení
2007):
-co(l)- tlusté střevo
-go(t)- varlata
-go(v)- vaječníky
-ma(r)- mléčná žláza
-me(l)- melanom
-pr(o)- prostata
-tu(m)- jiné, smíšené
●koncové písmeno předkmene se zařazuje, je-li problém s výslovností
●předchází libovolně volená předpona, nutno dbát na dobrou vyslovitelnost a
jednoznačné rozlišení jednotlivých látek, zvláště stejného určení
Příklad INN názvu monoklonální protilátky
humanizovaná
↓
předpona→bevacizumab
↑
kardiovaskulární
Nevýhody bioléčiv (kromě NÚ obecně stejných jako u malých molekul)
●imunogenicita – indukce tvorby protilátek proti léčivu
●HAMA – human anti-mouse antibodies – humánní protimyší protilátky – tvoří se proti
myším peptidickým sekvencím v chimérních bioléčivech (podobně HARA)
●HAHA – human anti-human antibodies – humánní protihumánní protilátky – tvoří se
proti plně humánním protilátkám nebo jiným bioléčivům, vážou se na unikátní vazebné
místo, na němž je imunitní systém netoleruje
●
neutralizující × neneutralizující; jsou-li neutralizující, snižují účinnost léčby
●vývoj protilátek proti léčivům (např. látkám působícím proti TNF) závisí též na
přítomnosti infekce
●vysoká cena
●mnohdy nedostatečně garantovaná účinnost a bezpečnost
●nedostatečná biologická dostupnost vyžadující speciální metody aplikace