Předmět: Biofarmaceutika Kurz: Bioléčiva – biofarmaceutika
4. rok studia
Terapeutické monoklonální protilátky
doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Protilátky
● produkovány B buňkami (= B lymfocyty, podskupina agranulocytů) imunitního systému
● přirovnávány ke zbraním našeho obranného systému, které se “navedou” na antigen a zničí
ho
● imunoglobuliny rozdělujeme do 5 tříd:
●
imunoglobulin G a D (IgG a IgD,  75%)
●
imunoglobulin A (IgA  15%)
●
imunoglobulin M (IgM  15%)
● imunoglobulin E (IgE < 1%).
● glykoproteiny
● vzájemně se liší ve
● velikosti molekuly
● náboji
● rozsahu glykosylace
● sekvenci aminokyselin
● v rámci třídy definovány podtřídy; strukturní rozdíly malé
Struktura protilátky
● obvykle znázorňovaná jako uspořádání do velkého Y
● IgG je nejčastější protilátka: tetramerní molekula ze dvou (normálně) totožných těžkých
(H) polypeptidových řetězců o asi 440 aminokyselinách a dvou (normálně) totožných
lehkých (L) řetězců o asi 220 aminokyselinách
● čtyři řetězce drží pohromadě disulfidovými vazbami (mezi Cys) a nekovalentními
interakcemi
● na lehkých i těžkých řetězcích se rozlišují úseky zvané domény, které se skládají z asi 110
aminokyselin v podobné sekvenci: konstantní domény C H
1, C H
2, a C H
3 těžkého řetězce a
konstantní doména C L
lehkého řetězce
● kde je sekvence aminokyselin proměnná, rozlišují se proměnné (variabilní) domény, jedna
na lekém a jedna na těžkém řetězci V H
a V L
● variabilita je omezena na zcela určité oblasti proměnné domény, zvané oblasti
podmiňující komplementaritu. Tyto oblasti mají odpovídající 3D strukturu, která
umožňuje vázat antigen.
Struktura protilátky
Typická kvarterní struktura imunoglobulinů jednotlivých tříd
Další strukturní rysy protilátek
Protilátka může být štěpena proteasami, jako jsou papain nebo pepsin, na rozdílné
fragmenty. V principu můžeme rozlišit následující:
• Variabilní (proměnný) fragment (Fv): Konce dvou ramen písmene Y jednotlivých
protilátek se významně liší. Jsou to oblasti, jenž váží epitopy antigenů a přinášejí je
přirozeným zabíječům (NK) a makrofágům ke zničení.
and bring them to the natural killer cells and macrophages for
destruction.
•Fragmenty vážící antigen (Fab), Fab′, a F(ab′)2
: Různé části, jež obsahují
variabilní fragment.
• Konstantní fragment (Fc): „Kmen“ písmene Y. Tato část je stejná pro všechny
protilátky stejné třídy, např. všechny IgG mají stejný Fc. Fc spojuje protilátku s dalšími
receptory a vyvolává imunitní odpověď a destrukci antigenu.
Rozdílné fragmenty molekuly protilátky, jež mohou vzniknout enzymatickou hydrolýzou
Papain
Monoklonální protilátky pro humánní použití jak je definuje Evropský (EP 7.5) a Český (ČL
2009) lékopis
Anticorpora monoclonalia ad usum humanum
Obecný článek č. 2031
Monoklonální protilátky pro humánní použití jsou přípravky charakteru imunoglobulinu nebo
fragmentu imunogloubulinu, např. F(ab)2
s definovanou specifitou, produkované jedním klonem
buněk. Mohou být konjugovány s dalšími látkami včetně radioizotopů. Mohou být získávány ze
„znesmrtelněných“ B lymfocytů, jež jsou klonovány jako stálé buněčné kultury, nebo z
buněčných kultur obsahujících rekombinantní DNA.
V současnosti užívané protilátky, pocházející z rekombinantní DNA, jsou následující:
Chimérní monoklonální protilátky: proměnné domény těžkých a lehkých řetězců lidské
protilátky jsou nahrazeny doménami nehumánními, jež jsou nositeli požadované antigenní
specifity.
Humanizované monoklonální protilátky: 3 krátké hypervariabilní sekvence (oblasti
podmiňující komplementaritu) z nehumánních variabilních domén v každém řetězci jsou uměle
vloženy do variabilní domény lidské protilátky. Vazbu antigenů je možné zlepšit dalšími změnami
sekvencí.
Rekombinantní humánní monoklonální protilátky: domény proměnných těžkých a lehkých
řetězců lidské protilátky jsou napojeny na konstantní region lidské protilátky

EP nepředpokládá použití plně zvířecích mabů u lidí.
Ilustrace rozdílu mezi zvířecími, chimérními, humanizovanými a humánními maby a konkrétní
příklady
Konkrétní příklady terapeutických monoklonálních protilátek
Antineoplastika
Inhibitory (tkáňových) růstových faktorů
bevacizumab
Avastin®
●humanizovaná
●inhibitor angiogeneze
●protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF)
●vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), pro-angiogenní faktor, váže se na 2
receptory VEGFR-1 (Flt-1) a VEGFR-2 (Flk-1/KDR), aktivuje receptorovou tyrosinkinasu
(RTK) a indukuje angiogenezi
● VEGF a jeho receptory jsou často nadexprimovány u nádorů, proto byla angiogeneze
navržena jako cíl zásahu protinádorové terapie navržena Folkmanem a kol. již v 70.letech
●bevacizumab r. 2004 povolen v USA jako LČ metastazujího kolorektálního karcinomu v
kombinaci s fluorouracilem; později i proti nemalobuněčnému nádoru plic (2006) a nádoru
prsu (2008); pro stejné indikace schválen i v EU
●účinnost, samostatně nebo v kombinacích, prokázána u řady dalších nádorů včetně
neuroendkrinních (nádory vycházející z nervového a hormonálního systému, mohou být
funkční (sekreční) nebo nefunkční, funkční se obvykle symptomaticky léčí analogy
somatostatinu; v metastazujícím stadiu špatně odpovídají na chemoterapii)
●nedávno byly zachyceny padělky Avastinu ® ve Velké Británii
ramucirumab
syn. IMC-1121B
●humanizovaná
●inhibitor angiogeneze
●proti receptoru VEGFR-2
●VEGFR-2 je selektivně exprimován na nádorových endoteliálních buňkách, současně v
přímém kontaktu s krví  slibný terapeutický cíl
●protilátky proti izoformě Flk-1 antagonizovaly vazbu VEGF na receptor, přenos signálu
prostřednictvím VEGFR-2 a VEGF indukovaný růst endoteliálních buněk  antiangiogenní,
antitumorová, antimetastatická aktivita
●klinické zkoušení: 2. fáze na kolorektální karcinom, 3. fáze na nemalobuněčný plicní nádor v
kombinaci s docetaxelem, 3. fáze na nádor prostaty v kombinaci s mitoxantronem a
prednisonem, 3. fáze na nádor žaludku aj.
trastuzumab
Herceptin ®
● humanizovaná
● IgG1
κ proti HER-2 receptoru
●blokuje receptory pro epidermální růstový faktor (EGFR)
●rodina receptorů pro epidermální růstový faktor zahrnuje 4 strukturně velmi podobné receptory:
Erb/HER (EGFR; HER-1, a ERBB1), humánní EGFR-2 (HER-2 a ERBB2), HER-3, a HER-4,
transmembránové glykoproteiny obsahující doménu vážící extracelulární ligand a intracelulární
receptorovou tyrozikinasovou (RTK) doménu
●dysregulace cesty Erb/HER nadexpresí nebo konstitutivní aktivací může spustit nádorový
proces včetně angiogeneze a metastazování a u mnoha typů lidských nádorů má špatnou
prognózu
● rané studie s trastuzumabem jako jediným léčivem u HER-2 pozitivních nádorů prsu vyvolaly
odezvu u 11,6 % procenta všech pacientek a u 15 % těch, u nichž se nádor znovu objevil
●jako LČ první volby u metastazujícího nádoru prsu dosáhl 26 % odezvy u HER-2 pozitivních
pacientek a u 34 % pacientek s nadexpepresí HER-2
●klinická studie 3. fáze s trastuzumabem v kombinaci s chemoterapeutiky prokázala celkovou
odezvu u 50% (ve srovnání s 32 %), delší trvání odezvy (čas do nové progrese nádoru: 7,4
verus 4,6 měs.), delší přežívání (25,1 versus 20,3 měsíce) a 20% snížení rizika smrti ve
srovnání s chemoterapií
trastuzumab emtansin
Kadcyla ®
●kovalentní konjugát trastuzumabu s maytansinoidem DM1 – dysruptorem výstavby
mikrotubulů
●konjugace přes 4-(N-maleimidomethyl)cyklohexan-1-karboxyl, napojený přes stabilní
thioetherový můstek do pol. 3 maleinimidového fragmentu
S
O
N
CH3
CH3
O
O
O
N
CH3
O
CH3
OH
N
H
O
O
H
CH3
O
CH3
H
CH3
Cl
O
CH3
N
O
O
NH
O
●indikován k léčbě dospělých pacientek s HER2pozitivním
neresekovatelným lokálně pokročilým nebo
metastazujícím karcinomem prsu, které byly dříve léčeny
trastuzumabem a taxanem, a to samostatně
nebo v kombinaci.
cetuximab
Erbitux®
●chimérní protilátka typu IgG1
●váže se na EGFR s 5 – 10krát vyšší afinitou než endogenní ligandy
●blokuje vazbu endogenních EGFR ligandů, což vede k inhibici funkce receptoru
●způsobuje internalizaci EGFR, což může vést k jejich down-regulaci
●rovněž zasahuje cytotoxické imunitní efektorové buňky, které působí proti nádorovým buňkám,
které exprimují EGFR (protilátková buňkami zprostředkovaná cytoxicita, ADCC)
●ve zkouškách in vitro a in vivo inhibuje cetuximab proliferaci a indukuje apoptózu u lidských
nádorových buněk exprimujících EGFR.
● in vitro inhibuje cetuximab produkci faktoru angiogeneze nádorovými buňkami a blokuje
endoteliální buněčnou migraci.
● in vivo inhibuje cetuximab expresi faktorů angiogeneze nádorovými buňkami a vyvolává
snížení nádorové neovaskularizace a metastazování.
●cetuximab povolen FDA i EMA k terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu, exprimujících
EGFR r. 2004
panitumumab
Vectibix ®
●plně humánní monoklonální protilátka typu IgG2
proti EGFR
● vyráběna na savčí buněčné kultuře technologií založenou na rekombinantní DNA
●váže se na ligand-vázající extracelulární doménu receptoru epidermálního růstového faktoru
(EGFR) a inhibuje autofosforylaci receptoru indukovanou všemi známými ligandy EGFR.
●vazba na EGFR vede k internalizaci receptoru, inhibici buněčného růstu, indukci apoptózy a
snížené produkci interleukinu 8 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.
●testy in vitro a studie in vivo na zvířatech prokázaly, že panitimumab inhibuje růst a přežívání
nádorových buněk exprimujících EGFR
● v preparátech lidských tumorů, postrádajících expresi EGFR, nebyl protinádorový efekt
panitumumabu prokázán
● přídavek panitumumabu zvyšuje účinnost radioterapie, chemoterapie i jiných protinádorových
mabů
●nežádoucí kožní reakce se vyskytují u 93 % léčených
matuzumab
syn. EMD 72000
●vyvíjí Merck KgaA (Německo)
●proběhla fáze I na tolerabilitu, bezpečnost, farmakodynamiku, farmakokinetiku u
pacientů s pokročilým esogastrickým adenokarcinomem
●humanizovaná typu IgG1
proti receptoru pro EGFR HER-1
●proběhla fáze II na léčbu esogastrického adenokarcinomu, ovariálního karcinomu a
pokročilého karcinomu plic
nimotuzumab
Theraloc ®
●humanizovaný myší IgG1
proti epitopu umístěnému v extracelulární doméně EGFR
receptoru
●vyvíjí Wei Guo, Čína
●proběhly studie fáze II na léčbu skvamózního karcinomu hlavy a krku (+ fluorouracil,
cisplatina, docetaxel) a další
●probíhá studie
● fáze II a III na léčbu esofageáního karcinomu skvamózních buněk (+paklitaxel,
cisplatina, radioterapie, chirurgie)
● fáze II na léčbu skvamózního nádoru plic (+ docetaxel, cisplatina)
● aj.
Protinádorové maby proti různým receptorům a signálním proteinům
na povrchu buňky
etaracizumab
Abegrin®
●humanizovaná
●proti αv
β3
integrinu
●integriny: rodina receptorů na povrchu buňky zodpovědných za výměnu informací mezi
buňkami a extracelulární matrix(ECM), která je obklopuje
●
heterodimery složené z 1 – 10 -podjednotek a 1 z 8 -podjednotek
●každý subtyp má specifitu pro jiný protein ECM
●jako odpověď na navázání složek ECM, jako jsou kolagen, fibronektin nebo vitronektin, jsou v
buňce generovány signály, které ovlivňují růst, schopnost migrace, diferenciace, invazivitu a
přežívání buňky
●hrají důležitou roli v biologii tumoru; použitelný cíl protinádorové terapie
●V
3
integriny jsou exprimovány více v cévách, které se vyvíjejí, než v „dospělých“, a jsou
považovány za významný faktor angiogeneze
●primárním ligandem vitronektin, reagují též s fibronektinem a trombospondinem
●prokázána souvislost V
3
mj. s vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF)
●podání myší monoklonální protilátky proti V
3
(LM609) přrušilo angiogenezi na kuřecí
chorioalantoické membráně, vyvolanou nádorem
●v dalších studiích potvrzena schopnost zastavovat vaskularizaci nádoru a způsobovat jeho
regresi bez poškození normálních zralých cév na myších modelech různých nádorů in vitro
●etaracizumab je plně humanizovaná forma
●byla prokázána exprese V
3
u ovariálního karcinomu myši in vivo a současně účinnost
etaracizumabu vůči němu
● klinické studie 1. - 2. fáze pro léčbu různých nádorů (kolorektální, maligní melanom, na
androgenech nezávislý nádor prostaty, nádor ledvin, lymfom) a autoimunitních zánětlivých
onemocnění (psoriáza, reumatoidní artritida) byly dokončeny
alemtuzumab
MabCampath ®
●humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG1
 proti CD52
● CD52 je glykoprotein, 21 000 < Mr
< 28 000, specificky se vyskytující na povrchu lymfocytů
B a T a monocytů, thymocytů a makrofágů
●alemtuzumab je produkován na suspenzní kultuře buněk ovarií čínského křečka v živném
médiu
●byl vytvořen včleněním šesti oblastí podmiňujících komplementaritu, pocházejících z potkaní
monoklonální protilátky IgG2a
, do molekuly lidského imunoglobulinu IgG1
●způsobuje lýzu hlavně lymfocytů vazbou na CD52 zejména tam, kde je CD52 vysoce
exprimován
●lýza je zprostředkována fixací komplementu a protilátkově zprostředkovanou cytotoxicitou
●antigen byl nalezen na malém procentu (< 5%) granulocytů, ale ne na erytrocytech nebo
krevních destičkách
●u alemtuzumabu se neprojevilo poškození kmenových buněk hematopoetického systému
nebo progenitorových buněk
●indikován pro léčbu pacientů s chronickou lymfocytickou leukémií B-buněk (B-CLL), pro něž
není vhodná kombinovaná chemoterapie obsahující fludarabin
rituximab
Mabthera ®
●chimérní myší/lidská monoklonální protilátka: glykosylovaný imunoglobulin s humánními IgG1
konstantními oblastmi a myšími sekvencemi variabilních oblastí lehkých i těžkých řetězců
●produkován na suspenzní kultuře savčích buněk: buněk ovarií čínského křečka v živném
médiuproduced a čištěn afinitní a iontoměničovou chromatografií včetně specifických postupů
inaktivace a odstranění virů
●váže se specificky na transmembránový antigen CD20, neglykosylovaný fosfoprotein
umístěný na nezralých (pre-B) i zralých B-lymfocytech
●antigen je exprimován u >95 B-buněčných non-Hodgkinských lymfomů
●CD20 se nachází na normálních i maligních B-buňkách, ale ne na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B buňkách, ostatních „normálních“ krvinkách a buňkách jiných tkání
● antigen navázáním protilátky neinternalizuje a není odstraněn z povrchu buňky
●CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen, takže nemůže (jako volný) soutěžit o navázání
protilátky
●Fab doména rituximabu se váže na antigen CD20 na B lymfocytech a Fc doména zajišťuje
efektorové funkce, zprostředkovávající lýzu B-buňky.
●možné mechanismy efektorem zprostředkované buněčné lýzy zahrnují na komplementu
závislou cytotoxicitu (CDC) vyplývající z vazby na C1q, a protilátkově zprostředkovanou
buněčnou cytotoxicitu (ADCC), zprostředkovanou jedním nebo více Fcγ receptory na povrchu
granulocytů, makrofágů a přirozených zabíječů (NK).
●bylo též prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD 20 na B lymfocytech navozuje
buněčnou smrt prostřednictvím apoptosy
●indikován pro léčbu folikulárního lymfomu, CD20 pozitivního difuzního B-buněčného nonHodgkinského
lymfomu velkých buněk, chronické lymfocytární leukémie (CLL) a těžké aktivní
reumatoidní artritidy
ofatumumab
Arzerra ®
●humánní monoklonální protilátka (IgG1
), jež se váže specificky na určitý epitop CD20, jenž
zahrnuje malé i velké extracelulární kličky molekuly CD20
●vyráběn na kultuře rekombinantních myších buněk (NS0)
●určen k léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL) u pacientů, u nichž nezabírá fludarabin
a alemtuzumab
●schválen v „podmíněném schvalovacím schématu“: EMA očekává další důkazy jeho
účinnosti, výhodách oproti jiným léčivům a převaze léčebného přínosu nad nežádoucími
účinky
●vazba ofatumumabu na membránově-proximální epitop molekuly CD20 molecule vyvolává
nábor a aktivaci komplementové cesty na povrchu buňky, což vede ke komplementem
zprostředkované cytotoxicitě a výsledkem je lýza nádorové buňky
●vyvolává zřetelnou lýzu buněk s vysokou úrovní exprese obranných molekul komlementu
●vyvolává lýzu buněk s vysokou i nízkou expresí CD20, i rezistentních na rituximab
●navíc vazba ofatumumabu umožňuje nábor přirozených zabíječů, což může navodit smrt
buňky prostřednictvím protilátkou zprostředkované buněčné cytotoxicity
obinutuzumab
Gazyvaro ®
●humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu podtřídy IgG1
získaná humanizací původní myší protilátky B-Ly1 a produkovaná
technologií rekombinantní DNA na buněčných liniích ovaria čínského
křečka
●získána pomocí tzv. inženýrství glykoproteinů; týká se Fc
fragmentu:
sacharidy tohoto fragmentu jsou obohaceny o ro zdvojené
nefukosylované glykosylované varianty, jež přispívají k vyšší vazebné
afinitě k humánním Fc
-gama R III receptorům
v produkčních bb. ovarií čínského křečka je do oligosacharidů vkládán
N-acetylglukosamin, který stericky brání navázání fukosy na cukr
připojený na Asn297
●v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s
dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a s
komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi
fludarabinu v plné dávce
●v kombinaci s bendamustinem následovaný udržovací léčbou
přípravkem Gazyvaro je indikován k léčbě pacientů s folikulárním
lymfomem (FL), kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k
progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 6 měsíců po léčbě
rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab.
katumaxomab
Removab ®
●trojfunkční potkaní-myší hybridní mab typu IgG2
specificky cílený proti epiteliální buněčné
adhesní molekule (EpCAM) a proti antigenu CD3
● produkovaná potkaní-myší buněčnou linií hybrid-hybridom
●EpCAM: povrchový glykoprotein humánních buněk, exprimovaný u některých „normálních“,
zejména ale u nádorových („pankarcinomatický“ antigen – obj. 1979; prakticky u 100 %
ovariálních karcinomů rezistentních na chemoterapii)
Terciární struktura
EpCAM obsahující 3
etracelulární domény s
cysteinovými -S-Smůstky
(1-6) a místa
glykosylace
●CD3 je jeden z modulů pro přenos signálu exprimovaný na zralých T-buňkách
●složka receptoru T-buňky; receptor je multimerní komplex na povrchu buňky, za
normálních okolností je zodpovědný za rozpoznání antigenu, který je součástí tzv. velkého
komplexu histokompatibility (MHC)
●pokud se ligand, jako je katumaxomab, naváže na CD3, T-buňka je stimulována k
provedení svých efektorových funkcí (uvolnění cytokinů a/nebo cytotoxicita)
Struktura a mechanismus účinku katumaxomabu
●protinádorová aktivita katumaxomab byla prokázána jak in vitro, tak in vivo.
●efektivní zabíjení buněk tumoru zprostředkované katumaxomabem in vitro bylo
pozorováno u cílových buněk s nízkou i vysokou expresí antigenu EpCAM nezávisle na
typu tumoru.
●protinádorová aktivita katumaxomabu in vivo byla potvrzena v imunologicky narušeném
myším modelu karcinomu ovaria, kde byl rozvoj tumoru opožděn intraperitoneální léčbou
katumaxomabem a lidskými mononukleárními buňkami z periferní krve.
●katumaxomab je indikován k intraperitoneální léčbě maligního ascitu u pacientů s EpCAM
pozitivními karcinomy, kde není k dispozici standardní terapie nebo již není dále
použitelná.
adekatumumab
syn. MT201
●humánní
●pouze proti epiteliální buněčné adhesní molekule (EpCAM)
●2. fáze klinického zkoušení na metastazující nárdor prsu probíhala v Německu od března
2009 do listopadu 2011
●monoterapie adecatumumabem prokázala dávkově a cílově závislou klinickou aktivitu u
EpCAM – pozitivních metastazujících nádorů prsu, avšak žádné objektivní zmenšení
nádoru. Předpokládá se další výzkum u pacientů s nadexpresí EpCAM a menší nádorovou
zátěží.
ipilimumab
Yervoy ®
●plně humánní anti-CTLA-4 monoklonální protilátka (IgG1
κ)
● vyráběná na kulturách buněk ovarií čínského křečka rekombinantní DNA technologií
●cytotoxický T-lymfocytový antigen 4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk
●ipilimumab je potenciátor T-buněk, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což
vede k aktivaci T-buněk, jejich proliferaci a infiltraci těchto lymfocytů do nádorů, což vede
ke smrti nádorových buněk
●mechanismus účinku ipilimumabu je tedy nepřímý, zprostředkovaný posílením imunitní
odpovědi prostřednictvím T-buněk
●indikován pro léčbu pokročilého (neoperovatelného nebo metastazujícího) melanomu u
dospělých, kteří už prodělali nějakou předchozí terapii
lexatumumab
●protilátka typu IgG1
– agonista TRAIL (=Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing
ligand)
●TRAIL indukuje apoptosu v tumorigenních a transformovaných buněčných liniích (kulturách),
ale zřídka v normálních buňkách; interaguje se specifickými doménovými receptory smrti, DR4
a DR5, a tím navozuje intracelulární tvorbu DISC (Death Inducing Signaling Complex) v
cytoplazmě. Syntéza DISC zahrnuje nábor kaspasy 8 prostřednictvím adaptorových proteinů
do domény smrti aktivovaného receptoru. Aktivovaná kaspasa 8 spouští vnější apoptickou
cestu přímou aktivací efektorů, např. kaspasy 3 a kaspasy 7. Kaspasa 8 může kromě toho
iniciovat vnitřní apoptickou cestu aktivací proapoptického proteinu Bid. Obě cesty vedou k
aktivaci kaspasy 3 a buněčné smrti.
●lexatumumab byl vyvinut pro léčbu nádorů močového měchýře a prostaty a v těchto indikacích
byl úspěšně testován na králících
●klinické studie 1. fáze na dětech a mladých dospělých proběhly od prosince 2006 do prosince
2011 na pevné nádory; samostatně nebo + interferon 
●primárním cílem bylo zjistit rozpětí maximální tolerované dávky a limitující toxicity u pacientů s
rezistentním tumorem
●sekundárním cílem bylo kvantifikovat odezvu tumoru na lexatumumab
●výsledky neprokázaly zlepšení stavu, indikovaly však jistou protinádorovou aktivitu
Antibakteriální látky
tefibazumab
Aurexis®
●humanizovaná IgG1
●Mr
 147 590
●léčivo infekcí Staphylococcus aureus
●váže se na povrchový epitop fibrin vážícího agregačního faktoru A (=„clumping factor A“;
CfA) exprimovaného na povrchu mikroba
●CfA patří mezi povrchové adhesiny buňky S. aureus typu MSCRAMMs (microbial surface
components recognizing adhesive matrix molecules), u nichž byla prokázána schopnost
interagovat s vysokou afinitou a specifitou s hostitelskými tkáněmi nebo i implantáty
●CfA je adhesin vážící se na fibrinogen, považovaný za primární faktor přispívající k
mikrobiální kolonizaci impantovaných materiálů nebo poškozených endoteliálních povrchů
●ukončena 2. fáze klinického testování proti stafylokokové bakteriémii a cystické fibróze
kolonizované zlatým stafylokokem
Předpokládaný mechanismus účinku tefibazumabu: inhibice mikrobiální adheze
a následná „imunitní očista“ nebo fagocytóza
Povrch endotelu s molekulami fibrinogenu
CfA
tefibazumab
pagibaximab
syn. BSYX-A110
●chimérní
●proti stafylokokové lipoteichové kyselině
(LTA) – důležité složce buněčné stěny
stafylokoků; LTA je zakotvena v buněčné
membráně svým lipofilním koncem, inhibuje
fagocytózu bakterií in vitro, indukuje kaskádu
cytokinů a zdá se být nezbytná pro přežívání
stafylokoků, též napomáhá průniku
stafylokoků přes hematoencefalickou bariéru
●prevence stafylokokové sepse u
nedonošených novorozenců s velmi nízkou
porodní váhou – účinnost ověřena zaslepenou
klinickou studií
Struktura lipoteichové kyseliny ze Streptococcus pneumoniae
raxibacumab
ABthrax ®
●humánní
●IgG1
proti „protektivnímu antigenu“, jenž je součástí anthraxového toxinu
●úspěšně testován na králících a šimpanzích nakažených vdechovanými sporami B.
anthracis
●3. fáze klin. zkoušení, ale na zdravých dobrovolnících – bezpečnostní studie; úspěšná
●prokázána účinnost po vystavení zkoumaného subjektu anthraxovým sporám, a to i když
bakteriální toxin byl již uvolněn do krve
●součástí strategických zásob civilní obrany USA pro případ bioterorismu
edobacomab
syn. E5
●myší
●IgE proti bakteriálnímu endotoxinu
●endotoxin = lipopolysacharidová složka vnější membrány bakterií; primární iniciátor
„gramnegativní sepse“: spouští kaskádu prozánětlivých monokinů (např. TNF), což ve
svém důsledku stimuluje řadu kaskád pro- a protizánětlivých kaskád  systémové
znaky a orgánové dysfunkce typické pro sepsi
●látka vážící (= neutralizující) endotoxin by měla být schopna tuto kaskádu zastavit
●endotoxiny G- bakterií se od sebe značně liší, E5 se však váže na „jádro“ - sekvenci,
kterou mají společnou
●v klinické studii 3. fáze nebylo jednoznačně prokázáno snížení mortality a poškození
orgánů v porovnání s placebem
bavituximab
Tarvacin ®
●chimérní
●proti fosfatidylserinu navázanému na 2
-glykoprotein I
●fosfatidylserin – nejrozšířenější aniontový fosfolipid plazmatické membrány
●normálně uložen intracelulárně, u nádorů ale „trčí“ do luminálního povrchu endotelu
●podobná situace u buněk zasažených viry, kde probíhá replikace: aktivace buňky virem
způsobuje ztráty intracelulárních Ca2+
 aktivace fosfatidylserinových „exportérů“ & inhibice
jeho „importu“ do buňky pomocí translokas  „externalizace“ fosfatidylserinu
●potenciálně protinádorové a antivirové léčivo (HCV, HIV)
●probíhají studie 1. a 2. fáze na nemocných (USA, Indie...)
R
1
O
O
H
O
OR
2
O P
OH
O
O H
NH2
OH
O
Fosfatidylserin
Léčiva chronických zánětlivých onemocnění
Inhibitory TNF-
„Anti-TNF molekuly“ - váží se na TNF a neutralizují jeho aktivitu
Infliximab (Remicade ® ): myší/humánní chiméra, kde jsou variabilní oblasti myší protilátky
napojeny na konstantní oblasti lidského IgG1
Adalimumab (Humira ® ): (rekombinantní) humánní protilátka typu IgG1
vyráběná na kultuře
buněk ovarií čínského křečka
Golimumab (Simponi ®): rekombinantní humánní protilátka typu IgG1
vyráběná myší
hybridomovou buněčnou kulturou
Certolizumab pegol (Cimzia ® ): rekombinantní, humanizovaný Fab' fragment protilátky
proti TNF exprimovaný na Escherichia coli a konjugovaný s polyoxoethylenovým (PEG)
řetězcem.
Etanercept (Enbrel ® ): rozpustný dimerní fúzní protein, v němž je humánní p75 TNF
receptor napojen na Fc fragment humánního IgG1
Použití: terapie reumatoidní artritidy, zánětlivých střevních (ulcerativní kolitida, Crohnova
choroba...) a dalších zánětlivých onemocnění
briakinumab
syn. ABT-874, j695
ustekinumab
●humánní
●proti interleukinům IL-12 a IL-23, hrajícím významnou roli v patogenezi mj. psoriázy
●
vazba na b1 receptor T-lymfocytů a „natural killers“  migrace do místa vzniku IL,
fagocytóza...
●
LČ se vážou na jejich společnou p40 podjednotku  znemožnění vazby na receptor
●klinické zkoušky- briakinumab: 1.- 3. fáze na léčbu psoriázy, Crohnovy nemoci,
roztroušené sklerózy
- ustekinumab: 2. - 3. fáze na roztr. sklerózu, psoriázu, psoriatickou
atritidu