Analgetika – antipyretika
= „slabá“ analgetika
= neopioidní analgetika
Většina též
• nesteroidní antiflogisika
•antirevmatika
©Oldřich Farsa 2011
Metabolismus eikosanoidů
COOH
C
H2
C
H2
O R1
OR2
O
O
O
P O
O
OH
N
+
CH3
CH3
CH3
OHR2
O
COOHO
O
OOH
COOH
OOH
arachidonová kyselina
=
PG G2
PG H2
TX A2
trombocyty
PG D2 PG E2
PG F2α
všechny buňky
PG I2 = prostacyklin
buňky endotelu LT A4
LT C4
LT D4
LT E4
LT B4
cyclooxygenasy (COX1 + COX2) lipoxygenasa
fosfolipasa A2
inhibitory syntézy
prostaglandinů =
= "slabá" analgetika+
+ NSAID
glukokortikoidy
inhibitoty lipoxygenasy
arachidonová
kyselina
tromboxan synthasa prostacyklin synthasa
isomerasa
cyklooxygenasy
5-hydroperoxy-6-trans-8,11,14-cis-eikosatetraenová kys.
(5-HPETE)
Účinky prostaglandinů
Prostaglandin E, F2α : bolest, horečka, zánět, sekrece HCl↓, dilatace
vlásečnic mukózní vrstvy žaludku, děložní stahy,
ledviny: vylučování Na+
a H2O ↑
Prostacyklin (prostaglandin I2): vasodilatace, inhibice agregace trombocytů
Tromboxan: vasokonstrikce, aktivace agregace trombocytů
Leukotrieny: alergická reakce (např. asthma bronchiale)
Cyklooxygenasy (= prostaglandin G/H synthasy)
COX1
Konstitutivní: ve všech tkáních
Funkce:
•ochrana žaludeční sliznice (vasodilatace)
•diuréza
•agregace trombocytů (TXA)
COX2
Konstitutivní: ledviny, mozek (kolokalizovaná s cykliny D1 a E)
Indukovaná: makroágy, neutorofily, fibroblasty, buňky endotelu
Funkce:
•vasodilatace (PG I2)
•porod (děložní stahy)
•zánětlivé procesy
COX3 ?? (= COX1b; mozek ?)
Philipp Needlemann
objevitel izoenzymů COX
(1989)
Rozdělení inhibitorů COX
(antipyretika, NSAID)
Neselektivní (COX1 + COX2)
•Anilidy
•Salicyláty
•Fenamáty
•Aryl- a heteroaryalkanové kyseliny
•Aryl- a heteroaryloctové kys.
•Aryl- a heteroarylpropionové kys.
•Oxikamy
•1,2-Dihydropyrazolidin-3-ony
•2,5-Pyrazolididiony
Selektivní (COX1<COX2)
Specifické (COX2)
•Koxiby
Anilidy
NH O NH O
OH
NH O
O
acetanilid paracetamol
(acetaminophen)
4-(acetylamino)fenol
fenacetin
N-(4-ethoxyfenyl)acetamid
N-fenylacetamid
1886: Antifebrin®
para-(acetylamino)fenol nefrotoxicita
p-(acetylamino)phenol Dinyl® - analg. směs s
Paralen®
, Panadol®
…. kofeinem,
aminofenazonem a
barbiuráty
Paracetamol
NH O
OH
• inhibuje COX jen v CNS (COX3 ?), nikoliv na periferii ⇒
•účinek: analgetický, antipyretický (nikoliv antiflogistický,
antirevmatický)
Použití ve směsích s(e)
•kodeinem, kofeinem ⇒ potenciace účinku (Korylan tbl.®,
Panadol tbl.®, Efferalgan codein tbl. eff.®)
•expektorancii (guajfenesin, terpin)
•antitussiky (dextrometorfan)
•H1-antihistaminiky (feniramin, chlorfenamin,
dimenhydrinát, promethazin, doxylamin)
∀α-sympatomimetiky (fenylefrin, pseudoefedrin)
•spasmolytiky (pitofenon)
•myorelaxancii (chlorzoxan, karisoprodol)
•NSAID (acetylsalicylová kys., propyfenazon – Valetol®)
Metabolismus paracetamolu
O
N
CH3
O
cytochrom
P-450
OH
N
CH3
O
OH
N
CH3
O
S
R
N
CH3
O
O
S
O
O
O
O
O
OHOH
OH
OH
O
N
O
CH3
N-acetyl-p-benzochinonimin
N-(4-oxocyklohexa-2,5-dien-1-yliden)acetamid
NAPQI
HEPATOTOXICKÝ
R-SH
(glutahion,
N-acetylcystein)
konjugacekonjugace
4 %
42 % 52 %
2% moč
glukuronid paracetamolu síran paracetamolu
moč
moč
moč
R-SH = glutathion ⇒
⇒ merkapturová kys.
Thioly, detoxikující N-acetyl-p-benzochinonimin
N
OSH
OH
CH3
O
H
N-acetyl-L-cystein
glutathion
N
O O
N
O
SH
H N
O
OHHH H
OH
γ − Glu-Cys-Gly
mukolytikum
ACC®, Mucobene®
Syntéza paracetamolu
OH
OH
NO2
OH
NO2
OH
NH2
CH3
CH3
O
O
O
OH
NH
CH3
O
OH
NO2
OH
NH
CH3
O
HNO3 Fe, HCl
fenol
2-nitrofenol
4-nitrofenol 4-aminofenol 4-(acetylamino)fenol
Sn
CH3COOH
Morse, Chem. Ber. 11, 232 (1878)
Propacetamol – proléčivo paracetamolu
• pro intravenózní podání
NH
CH3
O
O
N
+
O
H Cl
NH
CH3
O
O
N
O
NH
CH3
O
O
H
N
O
OH
esterasa
+H2O
4-(acetylamino)fenyl-N,N-diethyl glycinát hydrochlorid
2-[4-(acetylamino)fenoxy]-N,N-diethyl-2-oxoethanaminium chlorid
propacetamol hydrochlorid
Pro-Dafalgan®
(UPSA Laboratoires)
Salicyláty
O
O
OHOH
OH
OH
OH OHO
OH
CH3
CH3
O
O
O
OHO
O CH3
O
salicin
(2-hydroxymethylfenyl)-b-D-glukopyranosid
1827 Leroux: izolace z vrby
hydrolýza
oxidace
salicylová kyselina
2-hydroxybenzoová kys.
1838 Piria: první syntéza
od r. 1878 použití jako antipyretikum
a antirevmatikum
acetylsalicylová kys.
2-acetoxybenzoová kys.
1897 Felix Hoffmann - syntéza
pro průmysl
Felix Hoffmann Sir John R. Vane
1899 – Aspirin®
(Bayer)
Účinky acetylsalicylové kyseliny
OHO
O CH3
O
„Žádoucí“:
•antipyretikum
•analgetikum
•antiflogistikum
•antirevmatikum
•antitrombotikum (↓ agregaci trombocytů) – Anopyrin®
„Nežádoucí“:
•ulcerogenní působení
•Reyův syndrom u dětí po virové infekci (hepatopatie,
encefalopatie) ⇒ kontraindikace u dětí
•krvácivost (např. z nosu - ↓ agregaci trombocytů)
Intoxikace = „salicylismus“ – postižení CNS (psychické
poruchy, hučení v uších, závratě, hluchota), metabolická
acidóza
Mechanismus účinku acetylsalicylové kyseliny (ASA)
• ireverzibilní inhibice cyklooxygenas acetylací serinového zbytku
O
NH2
OH
OH O
OCH3
O
O
NH2
O
CH3
O
OH
OOH
COX
+
Ser
COX
+
+
Metabolismus ASA
• probíhá v játrech
•všechny metabolity
vylučovány močí
OHO
O CH3
O
OHO
OH
O
OH
OH
O
OH
O
OH
O OH
O
O
OHOH
OH
OH
O OH
O
O
OH
NH
OH
O
OHO
OH
OH
ASA
salicylová kys.
10 %
+ CH3COOH
O1-salicyoylglukuronová kys.
5 %
O1-(2-karboxyfenyl)glukuronová kys.
10 %
glukuronace
salicylurová kys.
(N-salicyoylglycin)
75 %
konjugace s Gly
gentisová kyselina
< 1 %
hydroxylace
t1/2= 15 min.
Syntézy ASA
OHO
OH CH3
Cl
O OHO
O
CH3
O
OHO
OH
OHO
O
CH3
O
CH3
CH3
O
O
O
Gerhardt, Justus Liebigs Ann. Chem. 87, 164 (1853)
Gilm, Justus Liebigs Ann. Chem. 112, 181 (1859)
Kraut, Justus Liebigs Ann. Chem. 150, 10 (1869)
Felix Hoffmann
Další salicyláty
O
OH
OH
F
F
O
O
CH3
O
OO
O
CH3
O
O
Al
O
Al
O
Al
O
O
CH3
O
O
O
O
CH3
O
O
O
O
CH3
O
O
2',4'-difluoro-4-hydroxy-1,1'-bifenyl-3-karboxylová kyselina
pentakis(acetylsalicyoyloxy)trialuminium dioxid
aloxiprin diflunisal
Superpyrin®
Unisal®
tbl.
Deriváty anthranilové kyseliny – fenamáty
= substituční deriváty 2-fenylaminobenzoové kys.
O OH
N
R
1
R
2
R
3
H
•aromatické aminokyseliny
•substituce jen na anilinovém benzenovém kruhu
•inhibují COX1 i COX2 (selektivita?; COX3?)
•analgetika, antipyretika, antimigrenika, antiflogistika
Fenamáty
O OH
N
R
1
R
2
R
3
H
R1
R2
R3
Chem. název INN / přípravek
-CH3 -CH3 -H 2-(2,3-dimethylfenylamino)benzoová
kys.
mefenamová kys.
-Cl -CH3 -Cl 2-(2,6-dichlor-3methylfenylamino)benzoová
kys.
meklofenamová kys.
-CH3 -Cl -H 2-(3-chlor-2methylfenylamino)benzoová
kys.
tolfenamová kys.
Migea rapid®
-H -CF3 -H 2-(3-trifluormethylfenylamino)benzoová
kys.
flufenamová kys.
Tolfenamová kyselina
Syntéza
NH2
CH3
Cl
O O
Br
K
+
O
N O OH
N
CH3
Cl
H
+
1.(CH3COO)2Cu, DMF
2. H+
Kaltenbronn J.S. et al., Arzneim.Forsch 33, 621-627 (1983)
Selektivita vůči COX
10
)2(
)1(
50
50
=
COXIC
COXIC
Grossmann C. J. et al., Inflammation Res. 44, 253-257 (1995)
Niflumová kyselina a její estery
NN
OH
O
F F
F
H
NC
OH
O
F F
F
H
2-{[3-(trifluormethyl)fenyl]amino}nikotinová kyselina
flufenamová kys. niflumová kys.
•izosterní záměna benzen ⇒ pyridin, resp. –CH= ⇒ -N=
•inhibují COX1 i COX2
•antiflogistika, antirevmatika; převážně topicky
Niflumová kyselina a její estery
NN
O
O
F F
F
R
H
H
N O
O
O
R
2-{[(3-trifluormethyl)fenyl]amino}nikotinová kys.
niflumová kys.
Niflugel®
, Nifluril®
2-(morfolin-4-yl)ethylester -||-
morniflumát
1-oxo-2-(3H)-benzofuran-3-ylester -||-
talniflumát
Aryl- a heteroarylalkanové kyseliny
Vztah mezi strukturou a účinkem
•alifatická část je pro účinek specifičtější než aromatická
ARY O
OH
ARY O
OHCH3
ARY OH
O
OH
O
ARY
ARY OH
O
= = > >
ARY = aryl, heteroaryl
Deriváty aryl- a heteroaryloctových kyselin
CH2
O
R
Y
R = aryl nebo heteroaryl
Y = OH, NHOH, NHR, OCH2COOH, popř. jiné
• antirevmatika, antiflogistika, analgetika, antipyretika
•inhibice COX1 i COX2
•NÚ jako u salicylátů
Aryl- a heteroaryloctové kyseliny (fenaky)
Cl
N
O
O
O
CH3
O
CH3
R
NH
Cl
Cl
O O
R
R = H
[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]octová kyselina
indomethacin
R = H
{2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}octová kyselina
diklofenak
R= OCH2COOH
karboxymethylester
{2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}octové kyseliny
aceklofenak
R = OCH2COOH
karboxymethylester
[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]octové kyseliny
acemetacin
používán od r. 1975
Voltaren®
, Veral®
, Myogit®
,
Dicloreum®
používán od r. 1963
Indobene®
cps, Bonidon®
gel,
Elmetacin®
spr
Heteroaryloctové kyseliny a jejich deriváty
NCH3
O
O
O O
Cl
N
NO
O
NH
N
O
O
CH3 CH3
CH3
proglumetacin
N
S
OH
O
Cl
N
Cl
N
O
OH
[3-(4-chlorofenyl)-1-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina
lonazolak
[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]octová kyselina
fentiazak
Aryl- a heteroaryloctové kyseliny
Cl
OH
O
O
CH2
N
O CH3
OH
O
CH3
N
CH3
CH3
Cl
O
OH
O
alklofenak tolmetin zomepirak
Aryl- a heteroaryloctové kyseliny
•příklad izosterie cyklů a funkčních skupin
Cl
N
O
O
O
OH
F
OH
O
S
O
[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
1H-indol-3-yl]octová kyselina
indomethacin
[6-Fluoro-3-(4-methansulfinyl-benzyliden)-2-methyl-
3H-inden-1-yl]-octová kyselina
sulindak
Dusíkaté funkční deriváty aryl- a heteroaryloctových kyselin
O
CH3
N
OHO
H
N
N
O
H
N CH3
O
O N
O
CH3
OH
Cl
H
2-(4-butoxyfenyl)-N-hydroxyacetamid
2-(4-butoxyfenyl)acetohydroxamová kys.
bufexamak
2-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]-
N-hydroxyacetamid
2-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]acetohydroxamová
kyselina
oxametacin
1,1´-bifenyl-4-yl-N-pyridin-2-yl-acetamid
difenpyramid
Nabumeton
O
O
O
OHO
4-(6-methoxy-2-naftyl)-butan-2-on
játra
metabolismus
(6-methoxy-2-naftyl)octová kyselina
nabumeton
Relifex®
tbl. obd.
(6MNA)
aktivní metabolit
Deriváty 2-aryl- a 2-heteroarylpropionových kyselin
CH3
C
H
O
R
Y
*
R = aryl nebo heteroaryl
Y = OH nebo NHOH
•chirální sloučeniny (S-enantiomer často mnohonásobně účinnější)
•analgetika, antirevmatika, antiflogistika, antipyretika
•inhibice COX1 i COX2; COX2 mírně převažuje
•NÚ jako u salicylátů; mírnější
Deriváty 2-arylpropionových kyselin
OH
O
O
OH
O
O
O
CH3
OH
H
R = OH
(R,S)-2-(4-isobutylfenyl)propionová
kys.
2-(3-benzoylfenyl)propionová
kys.
(+)-S-2-(6-methoxynaftalen-2-yl)propionová
kys.
ibuprofen
Brufen®
, Ibalgin®
(S)- forma = dexibuprofen
Seractil®
R = NHOH ibuproxam
ketoprofen
Fastum®
Gel,
Kepabene®
tbl
(S)-forma =
dexketoprofen
Sympal®
tbl.obd.
naproxen
Naprosyn®
,
Naprobene®
2-aryl- a 2-heteroarylpropionové kyseliny
S
O
O
CH3
OH
O
N
X
CH3
O
OH
CH3
OH
OF
2-(5-benzoylthiofen-2-yl)propionová
kys.
X = Cl
2-[4-(4-chlorfenyl)benzoxazol
-
5-yl]-propionová kys.
benoxaprofen
X = F
2-[4-(4-fluorfenyl)benzoxazol-
5-yl]-propionová kys.
flunoxaprofen
2-bifenyl-4-yl-2-fluoropropionová
kyselina
tiaprofenová kys.
Surgam®
, Thialgin®
flurbiprofen
Ansaid®
, Flugalin®
Deriváty 1,2-dihydropyrazol-3-onu
N
N CH3
CH3
O
R
4-substituované-1,5-dimethyl-2-fenyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-ony
1
2
3
4
5
•inhibují COX1 i COX2
•analgetika, antipyretika
•použití dnes zpravidla ve směsích
N
N CH3
CH3
O
R
CH3
N
CH3
CH3
CH
CH3
R = H
R =
R =
Deriváty 1,2-dihydropyrazol-3-onu
fenazon, syn. antipyrin
obsolentní
aminofenazon, syn. amidopyrin
Dinyl®
(+ fenacetin, kofein, butobarbital,
allobarbital)
Eunalgit®
inj. (+ allobarbital)
propyfenazon
Valetol®
, Saridon®
(+ paracetamol, kofein)
Spasmoveralgin neo®
(+papaverin,
fenobarbital, efedrin, kodein, methylatropin)
Kancerogenita aminofenazonu
N
N
O
N
N
N
O
N
H
N
N
O
N
N O
NO3
-
methyltransferasa
(nitrit reduktasa
Campylobacter jejuni)
aminofenazon
1,5-dimethyl-4-methylamino-2-fenyl
-1,2-dihydro-pyrazol-3-on
(desmethylaminofenazon)
1,5-dimethyl-4-methyl(nitroso)amino
-2-fenyl-1,2-dihydro-pyrazol-3-on
NO2
-, H+
nitrát reduktasa
KANCEROGENNÍ
Syntéza aminofenazonu
NH
NH2
O
O
O
NH
N
O N
N
O
N
N
O
NO
N
N
O
NH
H
N
N
O
N
+
"technický pyrazolon"
(CH3)2SO4
fenazon
NO2
-, H+
red.
NaHSO3
HCOH
HCOOH
aminofenazon
Deriváty pyrazolidin-3,5-dionu
N
NO
R
2 O
R
1
•antiflogistika, analgetika, antipyretika
•inhibují COX1 i COX2
•v některých zemích vyhrazeny pro M. Bechtěrev
•v ČR jen externa a veterinaria
•NÚ: GIT intolerance, průjem, exacerbace vředové choroby
a gastrointestinální krvácení, kožní eflorescence, cefalea.
retence Na+
a H2O, ↓ renálních funkcí, poruchy krvetvorby.
N
N
O
R
2
O
R
1
Deriváty pyrazolidin-3,5-dionu
R1
R2
Chemický název INN / přípravky
C4H9- 4-butyl-1,2-
difenylpyrazolidin-
3,5-dion
fenylbutazon
Butasan®
a.u.v
C4H9- 4-butyl-1-(4-
hydroxyfenyl)-2-
fenylpyrazolidin-
3,5-dion
oxyfenbutazon
Tanderil®
sup.
reg. v SR
1,2-difenyl-4-(4-
oxobutyl)pyrazoli
din-3,5-dion
kebuzon
Ketazon®
ung
H- C4H9- 4-butyl-1-
fenylpyrazolidin-
3,5-dion
mefebutazon
OH
CH3
C
C
H2
C
H2
O
Heterocyklické enoly-“ketoenolické
kyseliny“ -oxikamy
•obsahují „ketoenolický“ strukturní fragment
Tautomerie a disociace piroxikamu
S
N
O O
OH
N
O
H
N S
N
O O
O
N
O
N
H
H
S
N
O O
O
N
OH
N
H
S
N
O O
O
N
O
N
H
-
H
+
+
Oxikamy
•kyselý charakter
•inhibují COX1 i COX2 (meloxikam asi 3x více COX2)
•účinky: antiflogistické, analgetické, antipyretické
•použití: artróza, revmatoidní artritida …
Oxikamy
S
N
O O
CH3
OH
N
O N
H
S
S
OH
N
O O
R
CH3
N
H
O N
4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-
1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
R = Cl
6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-
2H-thieno[2,3-e][1,2]thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
R = H
4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-
2H-thieno[2,3-e][1,2]thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
piroxikam
Arthremin®
, Feldene®
,
Flamexin®
- kombimace s
β-cyklodextrinem
tenoxikam
lornoxikam
Xefo®
Oxikamy
S
N
O O
OH
N
O
S
N
H
S
N
O O
O N
O
O
N
4-hydroxy-2-methyl-N-
(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-
1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
5-methyl-3-pyridin-2-yl-2H,5H-
[1,3]oxazino[5,6-c][1,2]benzothiazin-2,4(3H)-dion-
6,6-dioxid
meloxikam
Movalis®
tbl., Metacam®
a.u.v.,
Melokssia®
droxikam
Selektivní inhibitory COX2
Nimesulid
O
N
S
N
CH3
O
O
OO
H
N-(2-fenoxy-4-nitrofenyl)methansulfonamid
2´-fenoxy-4´-nitromethansulfonanilid
4´-nitro-2´-phenoxymethanesulfonanilide
nimesulid
Coxtral®
, Aulin®
, Mesulid®
Nimesulid
•inhibuje COX2 4x více než COX1 ⇒ ↓ NÚ na GIT a
trombocyty
•antirevmatikum, antiartrotikum, analgetikum
Aulin®
, Coxtral®
, Mesulid®
O
N
S
N
CH3
O
O
OO
H
„Analogie radilálová“
•záměna benzen ⇒ cyklohexan
O
N
S
N
CH3
O
O
OO
H
O
N
S
N
CH3
O
O
OO
H
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid
NS-398
nimesulid
Selektivita
COX2:COX1 4 : 1 30 : 1
Young J.M. et. al.,
Inflammation Res. 45, 246-
253 (1996)
Specifické inhibitory COX2
Koxiby
•aromatické sulfonamidy nebo sulfony (výjimka: lumirakoxib)
•vysoká selektivita vůči COX2 ⇒ NÚ na GIT a trombocyty potlačeny
•použití: reumatoidní arthritida, osteoartritida, primární dysmenorrhea
•též neurodegen. onemocnění (Alzheimer) – kolokalizace cykinů D1 a E1
s COX2 v neuronech CNS
•NÚ: ↑ rizika náhlých kardiovaskulárních příhod (⇐ ↓ produkce
prostacyklinu inhibujícího agregaci trombocytů, neovlivňují produkci
TXA aktivujícího agregaci trombocytů), poškození kůže (hlavně
valdekoxib)
Koxiby
N
N F
F
F
S
NH2
O
O
S
O
O
N
Cl
N
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-
1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamid
5-chloro-6'-methyl-3-
[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,3'-bipyridin
celekoxib
Celebrex®
Onsenal® − „orphan drug“ pouze pro
familiální adematosní polypózu (FAP)
etorikoxib
Arcoxia®
Selektivita
COX2 : COX1
30 : 1 340 : 1
Koxiby
O
N
S N
O
O
O
H
O
O
S
O
O
N-{[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)
fenyl]sulfonyl}propanamid
4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-
3-fenylfuran-2(5H)-on
Selektivita
COX2 : COX1
parekoxib
•alergické kožní rce, zejména u
přecitlivělých na sulfonamidy
Dynastat® jen
pro postoperační
bolesti
rofekoxib
Ceeoxx®
, Vioxx®
staženy pro závažné
kardiovaskulární nežádoucí
účinky
270 : 1
Koxiby
Selektivita
COX2 : COX1
O
N S NH2
O
O
S
O
O
NH2
F
O
N
4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-
4-yl)benzensulfonamid
4-(4-cyclohexyl-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-
2-fluorobenzensulfonamid
valdekoxib
Bextra®
stažen
tilmakoxib
60 : 1
Koxiby
O
OH
CH3
N
H
F
Cl
O
OH
N
H
Cl
Cl
2-(2-fluor-6-chlorfenylamino)-5methylfenyloctová
kys
lumirakoxib
Prexige ®
stažen
diklofenak
Pro srovnání: