Antibakteriální chemoterapeutika
= látky používané k terapii
mikrobiálních infekcí
1.část
1.Antibakteriální sulfonamidy
2.Nitrofurany
3.Chinolony
4.Tetracykliny
kap. 1.-3.: chemoterapeutika v „užším
slova smyslu“, tj. látky plně
syntetické
© Oldřich Farsa 2011
Sulfonamidy
N
N
SNH2
O
O
NH2
NH2
4-(2,4-diaminofenylazo)benzenesulfonamid
Prontosil rubrum
1932 Mietsch a Klarer - syntéza
Gerhard Domagk - testování na streptokoky
1935 Jacques a Therése Tréfoulevi: vlastní účinnou látkou sulfanilamid
Sulfonamidy
N
N
S
NH2
OO
NH2
NH2
NH2
S
NH2
O O
NH2
NH2
NH2
4-(2,4-diaminofenylazo)benzenesulfonamid
red.
+
4-aminobenzensufonamid
sulfanilamid
1,2,4-triaminobenzen
Prontosil rubrum
vlastní účinná látka
N4
N1
(Prontosil album)
Sulfonamidy
Vztahy struktury a účinku
OO
N
HH
N
S
OO
HH
N R
- anion
4-aminobenzoové kys. anion sulfonamidu
0,67 nm 0,69 nm
0,23 nm 0,24 nm
•
sterická podobnost ⇒ kompetice
Sulfonamidy
Mechanismus účinku
Schéma syntézy tetrahydrolistové kyseliny v bakteriích
N
N
N
H
N
H
NH2
N
H N
H
O
O OH
OH
OOH
N
N
N
H
NNH2
OH O
P
O
P
OH
O
O
OH
OH
N
N
N
NNH2
OH NH
OH
O
NH2
OHO
O
OH
O
OH
NH2
N
N
N
H
NNH2
N
H N
H
O
O OH
OH
OOH
+
dihydropteroát
synthasa
+
dihydrofolát
reduktasa
dihydrolistová kyselina tetrahydrolistová kyselina
glutamová kys.
dihydropteroová kys.
místo zásahu sulfonamidů
místo zásahu 2,6-diaminopyrimidinů
Sulfonamidy
•
účinek bakteriostatický, jen v kombinaci s 2,6-diaminopyrimidiny (trimetoprim) baktericidní
Spektrum účinku:
široké, G+
i G-
Sulfonamidy
•
používány převážně látky se substitucí dusíkatým heterocyklem na N1
Přehled struktur používaných látek
N
S OO
NH
R
HH
v kombinaci s
trimetoprimem -
lidaprim
sulfametrol
i leprostatikumsulfamethoxydiazin
(syn. sulfameter)
Biseptol®
, Cotrimoxazol
AL®
…
v kombinaci s
trimetoprimem -
kotrimoxazol
sulfamethoxazol
Sulfisoxazol®
tbl.sulfafurazol
(syn. sulfizoxazol)
Norodine®
24
a.u.v. inj.
a.u.v.sulfadiazin
Sulfadiazinum ČL
2005
Přípravek reg. v
ČR
PoznámkaINN
název/lékopisný
název
R
N
N
O
CH3
N
CH3
NO
CH3
N
N
O
CH3
N
S
N
O CH3
Sulfonamidy
Přehled struktur používaných látek –
pokračování
N
S OO
NH
R
HH
.
Sulfadimidin
Bioveta®
a.u.v.
plv. sol.
a.u.v.
léčba kokcidiózy
sulfadimidin
Sulfadimidinum
ČL 2005
Aristamid®
gelsulfizomidin
Sulfathiazol
Neo®
ung.
Argosulfan®
2%
(Ag sůl)
sulfathiazol
Sulfathiazolum
ČL 2005
v kombinaci s
trimethoprimem -
supristol
sulfamoxol
Přípravek reg. v
ČR
PoznámkaINN
název/lékopisný
název
R
N
O
CH3
CH3
N
S
NN
CH3
CH3
N
N
CH3
CH3
N
N
O
CH3
O
CH3
sulfadoxin
Sulfadoxinum
ČL 2005
Sulfonamidy
Přehled struktur používaných látek - pokračování
N
S OO
NH
R
HH
R INN/lékopisný
název
Poznámka Přípravek reg.
v ČR
sulfacetamid
Sulfacetamidum
natricum
monohydricum
ČL 2005
CH3
O
NH2
N sulfaguanidin
Sulfaguanidinum
ČL 2005
a.u.v.
N N
S
CH3
sulfamethizol
Sulfamethizolum
ČL 2005
Sulfonamidy
Kombinace
O
O
O
CH3
CH3
N
NH2
N
CH3
NH2
N
H
N
S
O
OO
CH3
NH2
trimethoprim
•
původně antimalarikum
sulfamethoxazol
Kotrimoxazol (co-trimoxazol)
•
baktericidní působení
•
používán cca od r. 1970
Sulfonamidy
Kombinace
O
O
N
NH2
NO
CH3
CH3CH3
NH2
N
S
N
NH2
S
N
H
OO
O
CH3
trimethoprim sulfametrol
lidaprim
Sulfonamidy
Chemické vlastnosti
S
N
O
O
R
NH2 H
S
N
O
O
R
NH2 Na
+
S
N
O
O
R
NH2 H
S
N
O
O
R
NH2 Ag
R
NH2
S
N
OO
H
+ NaOH
+ AgOH
+ H2O
+ H2O
δ+
δ-
•
H na N1
je v důsledku Ma
Iefektů
sulfonamidové skupiny spolu s Iefektem
arom. jádra rel.
silně kyselý ⇒ schopnost tvořit soli se zásadami; používány v lokálních přípravcích
•
N4
velmi slabě bazický (anilinový), některé heterocykly však silnější báze ⇒ terap. použitelné
soli se silnými kyselinami (hydrochloridy, mesyláty aj.).
Nitrofurany
O
O2N R
H
•
deriváty 5-nitrofurankarbaldehydu, převážně Schiffovy baze
•
-NO2 skupina v poloze 5 je pro účinek nezbytná
•
spektrum: G+
i Gbakterie,
někteří prvoci (Trichomonas vaginalis)
•
infekce močových cest a kůže
•
mech. účinku: souvisí s redukcí -NO2 skupiny baktériemi na –NH2 skupinu; 2 hypotézy
a) vzniklá aminosloučenina reaguje elektrofilním mechanismem s DNA
b) táž se váže na ribozómy a brání proteosyntéze
•
mutagenní, KI v 1. trimestru těhotenství (±nifuratel)
Nitrofurany
NH
NH2 O
OO2N
H
N
OO2N
H
N
N
N
H
O
O
5-nitro-2-furankarbalehyd semikarbazon
nitrofural
1-[(5-nitrofurfuryliden)amino]hydantoin
nitrofurantoin
Furantoin®
Urofur®
forte/mite a.u.v.
Nitrofurany
N OO
N
O
O2N
R
R = H- furazolidon
R= CH3
SCH2
-
nifuratel
Macmiror®
tbl., Macmiror complex®
ung., sup.
vag. (+ nystatin)
Chinolony
N
O
R
3
OH
O
R
1
R
2
Y
R
4
R
5
•
fragment nezbytný pro účinek:
1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxopyridin-3-karboxylová kys.
•
musí být anelována na další kruh (benzen, pyridin)
Y = -N= (deriváty 1,8-naftyridinu) nebo –C= (deriv.chinolinu)
R1
= alkyl, cykloalkyl, nebo součást heterocyklu R1+R4
R2
= alkyl, nas. N-heterocyklus, R1
+ R2
mohou tvořit cyklus
(dioxomethylenové seskupení)
R3
= -H, halogen
R4
= -H, -F, nebo součást heterocyklu R1
+R4
R5
= -H, -NH2
Chinolony
Místo a mechanismus účinku
místo zásahu chinolonů
•
mechanismus účinku: inhibice bakteriální gyrasy (enzym katalyzující „zřetězení“bakteriální DNA)⇒
dostupnost DNA pro bakteriální endonukleázy ⇒ autolýza DNA ⇒ zánik buňky
•
Baktericidní, působí na dělící se buňky i bakterie v klidovém stadiu
Chinolony
„1.generace“ – terapie infekcí močových cest
nalidixová kyselina
•
hlavně Goxolinová
kyselina
Desurol®
•
hlavně G,
E. coli, Proteus, St. aureus
N N
CH3
OH
O
O
CH3
N
CH3
OH
O
O
O
O
Chinolony
„2.- 4.generace“ – fluorované deriváty
N
O
F
OH
O
R
1
R
2
R
3
R
4
R1
= cykloalkyl, alkyl, sek. aminoskupina, nebo součást
heterocyklu R1+R3
R2
= nasycený bazický heterocyklus vázaný přes dusík
R3
= -H,-F, nebo součást heterocyklu R1
+R3
R4
= -H, -NH2
•
deriváty 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v polohách 1 a
7, někdy i 8, výjimečně 5
•
spektrum: široké, G+
i G,
mj. E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Yersinia, Serratia,
Providencia, Vibrio, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Salmonella, Shigella, Legionela…
•
terapie systémových infekcí, močových cest, očí, GIT…
Chinolony
„2. a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur
N
O
N
F
OH
O
NH
NH
N
CH3
N
F
F
O
CH3
OH
O
ciprofloxacin
Ciphin®
lomefloxacin
Maxaquin®
tbl. obd.
•
ve spektru i někt. kmeny M. tuberculosis
•
jako baze i ve formě solí
Chinolony
„2. a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
O
N
O
CH3
F
OH
O
N
CH3
H
N
O
N
O
CH3
F
O
OH
N
CH3
ofloxacin
-racemát
Ofloxin®
tbl.
levofloxacin
- čistý S – (-) -enantiomer
Tavanic®
tbl. obd., inf. sol.
* *
Chinolony
„2.a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
O
CH3
N
F
OH
O
NCH3
N
O
CH3
N
F
OH
O
NH
pefloxacin
Abaktal®
tbl., inj.
norfloxacin
Nolicin®
tbl. obd.
Chinolony
„2.a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
O
O
OH
O
CH3
F
N
N
H
H
H
N
NH
O
CH3
N
F
OH
O
N
CH3
1-cyklopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-
(oktahydropyrrol[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-
1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kys.
moxifloxacin
Avelox®
tbl. obd.
amifloxacin
Chinolony
„3. a 4.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
F
O
N
F
F
O
OH
N
CH3
N
F
ONH2
N
F
O
OH
NH
CH3
CH3
fleroxacin
3. generace
Quinodis Roche®
tbl. obd.
sparfloxacin
4. generace
Zagam®
tbl. obd.
•
též Mycobacterium sp.
•
závažné systémové infekce
Tetracykliny
OH
N
OH O
OH
CH3 CH3
R
3
R
2
O
N
H
OOH
H
R
1
R
4
H H
R
51
4567
10 12
R1
= -H, halogen, -NHCH3
R2
= -OH, -H
R3
= -CH3, -H
R4
= -H, -OH
R5
= H, heterocykl. aminoalkyl, karboxyaminoalkyl
Tetracykliny
Mechanismus účinku
Tetracykliny
Mechanismus účinku
•
inhibice proteosyntézy: inhibují přenos aminokyselin
navázaných na tRNA na akceptorové místo mRNA
•
účinek bakteriostatický (výjimka: rolitetracyklin)
Tetracykliny
Chemické vlastnosti
•
schopnost tvořit koordinační sloučeniny s dvojmocnými (Ca2+
, Mg2+
, Cu2+
, Fe2+
, Zn2+
…)
a trojmocnými (Fe3+
, Al3+
…) i vícemocnými kationty
•
komplexy ve vodě rozpustné, nevstřebatelné ⇒ soli kovů ↓ účinek tetracyklinů
•
nejmenší afinitu má doxycyklin
•
cheláty se usazují v zubech a kostech, zvl. rostoucích ⇒ rel. KI u dětí
Fe
2+
O
OO
O
O
Cl
NH2
NH2
O
O
O
N
NO
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OH
OH
OH
CH3
OH
CH3
O
O
OH
H
H
H
H
H
L3-
Cl
O
O
O
O
komplex tetracyklinu s chloristanem železnatým
Tetracykliny
Přehled struktur
OH
N
OH O
OH
CH3
CH3
CH3OH
O
NH2
O
R
OH
H
R = H tetracyklin
•
izolován ze Streptomyces viridifaciens
Rimatet®
cps.
R = Cl chlortetracyklin
izolován ze Streptomyces aureofaciens
•
též antiprotozoární aktivita
•
dnes a.u.v.
Tetramutin Bio®
a.u.v.
Tetracykliny
Přehled struktur - pokračování
OH
OH N
OH O
OH
CH3
CH3
CH3
R
O
NH2
OOH
HH
R = OH oxytetracyklin
Oxytetracycline®
cps.
R = H doxycyklin
Deoxymykoin®
tbl.
Tetracykliny
Přehled struktur - pokračování
OH
N
OH O
OH
CH3CH3
CH3OH
O
NH
OOH
N
H
O OH
NH2
H
OH
N
OH O
OH
CH3
CH3
CH3OH
O
NH
OOH
N
H
lymecyklin
Tetralysal®
cps.
rolitetracyklin
•
baktericidní
•
jen pro inj. podání
Tetracykliny
Přehled struktur - pokračování
OH
N
OH O
OH
CH3
CH3
O
NH2
O
N
OH
CH3
CH3
HH
minocyklin
Skid®
tbl.