Antibakteriální chemoterapeutika 2
1.β-laktamová antibiotika
1.1Peniciliny
1.2 Cefalosporiny
2. Polypeptidová antibiotika
3. Makrolidová antibiotika
4. Aminoglykosidová antibiotika
© doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., ÚChL FaF VFU Brno 2011
β-laktamová antibiotika
Laktamy = vnitřní amidy aminokyselin
OH
O
NH2
N
H
O
N
H
O NH
ON
H
O
t
+ H2O
αβ
α
α
β
β
β
α
γ
γ
γ
δ
δ
ε
ε
α
β
γ
δ
6-aminohexanová kys.
ε-aminokapronová kys.
azepan-2-on
ε-kaprolaktam
piperidin-2-on
δ-valerolaktam
pyrrolidin-2-on
γ-butyrolaktam
azetidin-2-on
β-propiolaktam
β-laktamová antibiotika
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
H
H
H
R
O
N
S
O
N
H
O OH
HH
O CH3
O
R
O
Peniciliny
N-acyl-6-aminopenicilanové kys.
Cefalosporiny
N-acyl-7-aminocefalosporanové kys.
Mechanismus účinku
•inhibice syntézy buněčné stěny vazbou na specifické bílkoviny
Peniciliny
Historie
Svět
1928– Alexander Fleming – koncentrát
1939- Fleming, Florey, Chain, Johnson - izolace a konstituce pencilinů
1945-Nobelova cena Flemingovi, Floreyovi a Chainovi
České země
1943 – Málek, Fragner, Herold, Hais aj. – Mykoin BF 510
Peniciliny
Původní „amorfní penicilin“
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
R
O
H
H
H
CH3
C
H2
C
H2
C
H
C
H
C
H2
C
H2
OH
CH3
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
CH3
C
H2
C
H2
C
H2
C
H2
R Penicilin
pentenyl- F
benzyl- G
p-hydroxybenzyl- X
heptyl- K
amyl- dihydro-F
Peniciliny
Benzylpenicilin a jeho problémy
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
benzylpenicilin
syn. penilcilin G
• produkce benzylpenicilinu ↑ přidáním fenyloctové kys. do živné půdy
Problémy:
• slabá vazba na bílkoviny ⇒ rychlé vylučování ⇒ nutné časté podání
• nestálost v kyselém prostředí – viz reakční schéma ⇒ nempžnost p.o. aplikace
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
H
+
NH
S CH3
CH3
OH
O
H
H
N
OO
S CH3
CH3
OH
O
H
H
N
N
OOH
benzylpenicilin kys. penilová
Peniciliny
Benzylpenicilin a jeho problémy
3. Citlivost vůči penicilinasám (β-laktamasám) – viz schéma
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
NH
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
OH
β − laktamasa
H2O
kys. benzylpenicilinová
4. Rel. úzké spektrum – jen G+
(Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium, Neisseria,
Corynebacteriun, Bacilus anthracis …)
5. Vyvolává alergie – anafylaktický šok – způsoben příměsí 6-aminopenicilanové kys.
Peniciliny
Řešení problémů benzylpenicilinu
Ad 1. – špatně rozpustné soli s org. bazemi
N
S
O
N
H
CH3
CH3
O
OO
H
H
H
N
S
O
N
H
CH3
CH3
O
OO
H
H
H
NH2
+
NH2
+
N
S
O
N
H
CH3
CH3
O
OO
H
H
H
CH3
N
+
CH3
O
NH2
O
benzathin-benzylpenicilin
Pendepon®
inj. sic.
prokain-benzylpenicilin
Prokain Penicilin G®
Biotika inj. sic.
•depotní formy pro i.m. injekce
Peniciliny
Řešení problémů benzylpenicilinu
Ad 2. – ↑ stálosti v kyselém prostředí
N
S
O
N
H CH3
CH3
OH
O
O
O
H
H
H
fenoxymethylpenicilin
syn. penicilin V
• získán přidávánín fenoxyoctové kys. do živné půdy
• vhodný pro p.o. aplikaci
V-Penicilin®
, Ospen®
Peniciliny
Řešení problémů benzylpenicilinu – polosyntetické peniciliny
•penicilinamidasa (penicilinacylasa) – štěpí acyklickou amidickou vazbu, nikoliv βlaktamový
kruh
•používám mikrob, který ji produkuje (např. E. coli)
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
N
S
O
NH2 CH3
CH3
OH
O
H
H
H
O
OH
N
S
O
NH2 CH3
CH3
OH
O
H
H
H
R Cl
O
R O R
O O
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
H
H
H
R
O
penicilinamidasa
(H2O)
+
6-aminopenicilanová kys. fenyloctová kys.
polosyntetický penicilin
Peniciliny
Převážně polosyntetické peniciliny stálé v kyselém prostředí
•stabilitu vůči kyselinám ↑ elektrondonorové substituenty v N-acylovém postranním řetězci
(I+ anebo M+ efekt)
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
NH2
N
S
O
N
H CH3
CH3
OH
O
O
O
H
H
HR
ampicilin
Ampicilin ®
cps., inj sic.
R = -H fenoxymethylpenicilin
V-Penicilin®
tbl., Ospen
tbl. obd.
R = -CH3 fenethicilin
R = -CH2CH3 propicilin
Peniciliny
Polosyntetické peniciliny odolné vůči β-laktamasám
•vznik acylací aminoskupiny 6-aminopenicilanové kys. objemným acylovým zbytkem;
laktamový kruh je pak stericky bráněn
O
CH3
O
CH3
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
H
O
N
CH3
R
1R
2
meticilin
R1
= R2
= -H oxacilin
Prostaphlin®
cps., inj. sic.; Oxacilin®
cps., inj. sic.
R1
= -Cl, R2
= -H kloxacilin
R1
= R2
= -Cl dikloxacilin
R1
= -Cl, R2
= -F flukloxacilin
•odolné též vůči kys. prostředí; odolnost stoupá
oxacilin < kloxacilin < dikloxacilin = flukloxacilin
Peniciliny
Jiný přístup ke ↑ odolnosti vůči β-laktamasám –
inhibitory β-laktamas
•látky s β-laktamovým kruhem, vážou se na akt. místo enzymu s větší afinitou než antibiotikum a
blokují ho
•používány v kombinaci s peniciliny
N
O
O
OH
O
OH
H
N
S
O
O
O
CH3
CH3
OH
O
H
N
S
O
O
O
CH3
OH
O
H
N N
N
klavulanová kyselina
•izolována ze Streptomyces
clavuligerus
+ amoxicilin (Amoxiklav®
,
Augmentin®
)
+ tikarcilin (Timentin®
inj. sic.)
4,4-dioxopenicilanová
kys.
sulbaktam
Betrion®
+ ampicilin
(Ampisucillin®
inj. plv.
sol.)
tazobaktam
+ piperaciliin (Tazocin®
inj. sic.)
Peniciliny
Kombinace penicilinu s inhibitorem β-laktamasy v jedné molekule
N
S
O
NH
CH3
CH3
O
O
O
O
NH2
O
N
S
CH3
CH3
O
O
O
smíšený ester ampicilinu a sulbaktamu s methandiolem
•proléčivo obou složek
sultamicilin
Bitamon®
inj. sic., Unasyn®
tbl. obd.
Peniciliny
Peniciliny s rozšířeným spektrem
Ad 4. – zavedení hydrofilního substituentu do ∝-polohy acylu na aminoskupině 6aminopenicilanové
kys. ⇒ rozšíření spektra penicilinů i na GLátky
s volnou primární aminoskupinou
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
HNH2
R
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
HNH2
R = -H ampicilin
R= -OH amoxycilin
Amoclen®
, Amopen®
epicilin
Peniciliny s rozšířeným spektrem- ureidopeniciliny
Látky, u nichž je aminoskupina v α-poloze acylu součástí močovinového seskupení =
ureidopeniciliny = „antipseudomonádové“ peniciliny
•spektrum zahrnuje Pseudomonas aeruginosa
N
S
N
H
O
CH3
CH3
OH
O
O
N
H
N
O
O
N
O
CH3
HH
N
S
N
H
O
CH3
CH3
OH
O
O
N
H
N
O
N
O
HH
R
piperacilin
Pipril®
inj. sic., Tazocin ®
inj. plv. sol.(+ tazobaktam)
R = H- azlocilin
R= CH3SO2- mezlocilin
•závažné infekce včetně otitis media, CNS …
Peniciliny s rozšířeným spektremlátky
s dalším karboxylem v acylu na aminoskupině v poloze 6
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
HO
OH
N
S
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
O
H
H
HO
OH
S
karbenicilin tikarcilin
Timentin®
inj. sic. (+ kys. klavulanová)
•kostní a kloubní infekce (Staphylococcus
aureus ), gyn. a břišní infekce …
•analogie kruhů (benzen – thiofen)
Cefalosporiny
houby Cephalosporium spp. (1948)
H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OH
OHOH
O
O
CH3
O
O
CH3
CH3
H
H
S
N
N
H
O
OH O
H
O
NH2
OH
O
H
O
CH3
O
N
S
O
OHO
CH3
CH3
HH
N
H
O
OH
ONH2
cefalosporin P1
cefalosporin C
cefalosporin N
… a další struktury
Cefalosporiny
Obecná struktura
S
N
N
H
O
OH O
H
O
NH2
OH
O
H
O
CH3
O
N
SN
H
O
O
O
O
O
NH2
OH
CH3
O
NH2
OH O
S
N
N
H
R
3
OH O
R
8
O
H
O
R
7
1
2
3
45
6
7 8
cefalosporin C cefamycin C
•izolován z Streptomyces lactadurans
S
N
N
H
R
3
OH O
R
8
O
H
O
R
7
S
N
N
H
R
3
OH O
R
8
O
H
O
R
7
Cefalosporiny
Vlastnosti
•elektonový pár na N5 zapojen do konjugace s dvojnou vabou ⇒ ↓ elektronové hustoty na N5 ⇒
↓ nukleofility N5 ⇒ stálost v kyselém prostředí
•též ↑ odolnost vůči β-laktamasám (cefalosporinasám)
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefalosporinu C, tj. N-acylderiváty 7-aminocefalosporanové kys.
S
N
N
H
O
OH O
H
O
NH2
OH
O
H
O
CH3
O
S
N
NH2
O
OH O
H H
O
CH3
O
S
N
NH2
O
OH O
H H
O
CH3
O
R Cl
O
S
N
N
H
O
OH O
H H
O
CH3
O
R
O
NOCl
nebo enzymy*
cefalosporin C 7-aminocefalosporanová kys.
polosyntetický cefalosporin, popř. meziprodukt
*
glutarylacylasa + oxidasa D-aminokyselin
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefalosporinu C, tj. N-acylderiváty 7-aminocefalosporanové kys.
1. generace – pro parenterální podání (nevsřebávají se z GITu)
S S
N
OH
O CH3
O
O
HH
O
N
H
O
N
S
O
N
H
O O
N
+
OS
HH
cefalotin
Cefalotin®
Biotika inj. sic.
cefaloridin
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefalosporinu C, tj. N-acylderiváty 7-aminocefalosporanové kys.
2. generace – pro perorální podání
S
N
O
R
2
O
N
H
OH
H
O
NH2
R
1
R1
= -H, R2
= -CH3 cefalexin Cefaclen®
cps.
R1
= -OH, R2
= -CH3 cefadroxil Biodroxil®
tbl. obd.
R1
= -H, R2
=Cl cefaklor Ceclor®
cps.
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefalosporinu C, tj. N-acylderiváty 7-aminocefalosporanové kys.
2. generace – pro parenterální podání - ↑ účinnost na G,
↑ rezistence vůči β-laktamasám
N
S
O
N
H
S
O
N
S
N
N
N
N
N
CH3
HH
OHO
N
S
O
N
H
O OH
N
+
O HH
S
O
O
O
NH2
O
cefazolin
Kefzol®
inj. sic.
cefsulodin
•Pseudomonas
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefalosporinu C, tj. N-acylderiváty 7-aminocefalosporanové kys.
2. generace – pro parenterální i p.o podání – velmi odolné vůči β-laktamase
N
S
O
N
H
OH O
S
O
OH
N
N
N
CH3
N
HH
O S
N
O
O NH2
O
O
HH
O
N
H
O
N
O
CH3
Rcefamandol
R = H- cefuroxim
Ceroxim®
tbl.
R = cefuroxim axetil
Zinnat®
tbl. obd.
CH3
CH
O
CH3
O
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefalosporinu C, tj. N-acylderiváty 7-aminocefalosporanové kys.
3. generace – pro parenterální a p.o podání – velmi odolné vůči β-laktamase
cefpodoxim proxetil
Orelox®
tbl. obd.
N
S
O
N
H
OOH
O
O
N
CH3
O
N
O
S
CH3
NH2
H
H
N
S
O
N
H
OO
O
O CH3
N
N
O
S
CH3
NH2
R
OCH3
O
O
CH3
CH3
cefotaxim
Claforan®
inj. sic.
R = H- cefpodoxim
R =
Cefalosporiny
Látky odvozené od cefamycinu C, tj. N-acylderiváty 7-methoxy-7-aminocefalosporanové kys.
„Nová třída“ – pro parenterální i p.o podání –odolné vůči β-laktamase
NH
O
N
S
O
CH3
O
OH O
O
S
NH2
O
H S
N
OOH
S
N N
N
N
O
O
CH3
NH
O
H
S
CH3
NH2
OH
O
cefoxitin
Mefoxin®
inj. sic.
cefminox
Analoga cefalosporinů
N
H
O
N
O
O
CH3O
OH O
OH O
S N
N
OH
N
CH3
N
H
moxalaktam
•dihydrooxazinový derivát odvozený od 4. generace cefalosporinů
•vyvinut speciálně pro léčbu meningitidy (přestupuje HEB) a anaerobních infekcí
Makrolidy
•makrocyklické laktony s 10 – 40 členným kruhem s 1 aminomonosacharidem a 1
„neutrálním“ monosacharidem, na který může být též vázán aminosacharid
•1. skupina (s větším kruhem)- natamycin, nystatin, amfotericin B – viz antimykotika
•2. skupina –skupina erythromycinu (erythromycin a analogy, spiramycin, tylosin)
O
CH3
CH3
O
O
O
CH3
OH
R
4
O
O
O
N
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OH
OH
CH3
CH3
R
1
CH3
z
R
2
R
3
desosamin
kladinosa
R1
= -OH, -H
Z = 〉C=O, 〉N(CH3),〉C=N-O-CH3, 〉C=NOCH2OCH2CH2OCH3
R2
= -H, -F
R3
= -H, -CH3
R4
= -CH3 nebo R2
+R4
= oxiran
Obecná struktura užší podskupiny erythromycinu
(14členný lakton. kruh - erythromycin a analogy)
Makrolidy
Místo a mechanismus účinku
Makrolidy
Místo a mechanismus účinku
•inhibice proteosyntézy
•působí na ribozómové podjednotce 50S
•inhibují translokaci rostoucího peptidu z akceptorového místa na peptidové
•účinek bakteriostatický
Spektrum:
G+
i GNeisseria,
Haemophillus, Brahmanella, Legionella …
Makrolidy
Erythromycin a analogy
O
CH3
CH3
OH
O
O
CH3
OH
CH3
O
O
O
N
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OH
OH
CH3
CH3
OH
CH3
OCH3
CH3
OH
O
O
CH3
OH
CH3
O
O
O N
CH3
N
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
OH
erythromycin
•izolován r. 1952 ze Streptomyces
erythreus
•špatná biol. dostupnost ⇒ lipofilní soli
(stearát, ethylsukcinát …)
•i zevní formy (lotia …) – acne vulgaris
Porphyrocin®
tbl.
azithromycin
●polosyntetická sloučenina
Sumamed®
tbl. obd.
Makrolidy
Azithromycin z erythromycinu
CH3
OH
CH3
O
CH3
OH
CH3
OH
CH3
OH
CH3
N
CH3
OH
CH3
OH
OH
CH3 S
O
O
Cl
CH3
OH
CH3
N
CH3
OH
CH3
OH
O S
O
O
CH3
CH3
OH
CH3
OH
N
H
CH3
OH
CH3
O S
O
O
CH3
CH3
OH
CH3
OH
N C
+
CH3
OH
CH3
CH3 S
O
O
O
CH3
OH
CH3
OH
N
CH3
OH
CH3
O
+
H
H
CH3
OH
CH3
OH
N
CH3
OH
CH3
OH
CH3 S
O
O
Cl O
CH3
NCH3
OH
OH
OH
CH3
CH3
OH
CH3
OH
N
H
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
OH
N
CH3
OH
CH3
CH3
NH2OH
-
H2O
- H+
- H2O NaBH4
HCOH
HCOOH
Makrolidy
Erythromycin a analogy
O
O
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
OH
O
O
O
O
N
CH3
CH3
CH3 CH3OH
O
CH3
CH3
CH3
OH
OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
O
O
O
CH3
OH
O
O
CH3
CH3
OH
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
N
CH3
N
OH
CH3 CH3
CH3
O O
O
CH3
6-O-methylerythromycin
klarithromycin
•i na Mycobacterium avium
Klacid®
tbl. obd.
roxithromycin
Rulid®
tbl.
Makrolidy
Erythromycin a analogy
O
OH
O
CH3
H
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
F
OH
OHOH
CH3
O
O
H
OH
CH3
N
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
NOH CH3
CH3
CH3
O
O
O
OH
CH3
CH3
CH3
O
O
N
H
O
O
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
H
H
H
H
8-fluorerythromycim
flurithromycin dirithromycin
Makrolidy
Erythromycin a analogy
O
O
CH3
CH3
O
OH
CH3
CH3
O
O
OCH3
CH3
OH
O
O
N
CH3
CH3 CH3
O
CH3
OH
CH3
O
CH3
CH3
O
O
O
O
CH3
OH
O
O
CH3
CH3
OH
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
N
CH3
N
OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
oleandomycin
•izolován r. 1954 ze Streptomyces
antibioticus
lexithromycin
L-oleandrosa
O
N
N
O
O
O
N
O
N
O O
O
N
OHCH3
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
telithromycin
Ketek® tbl.
„Vzdálenější“ analoga erythromycinu – Ketolidy
•na kruhu ketoskupiny v pol. 2 a 9
•dobrá biol. dostupnost
Makrolidy
Látky s 16členným lakton. kruhem nenasyceným v polohách 10 a 12
O
H
CH3
N
CH3
CH3
OCH3
O
O
O
CH3
O
O
OH N
CH3
CH3
CH3
O
O
H
OH
CH3
OHCH3
CH3 O
O
H
R
O
O
O
CH3
O
CH3 O
OHO
O
CH3 O
OH
N
CH3
O
CH3
CH3CH3
O
CH3
OH
CH3
O
O
CH3
CH3
spiramycin (syn. rovamycin)
•izolován r. 1954 ze Streptomyces ambofaciens
R = HCO- spiramycin A = spiramycin I
CH3CO- spiramycin B = spiramycin II
CH3CH2CO- spiramycin C = spiramycin III
Rovamycine®
tbl. obd.
josamycin
•též na Mycoplasma
Wilprafen®
tbl. obd., Alpucine®
premix a.u.v.
O
CH3
O
O
CH3
O
CH3
O
CH3
O
O
O
CH3
NOH CH3
CH3
O
O
OHCH3
O
CH3
CH3
OH
O
O
O
O
CH3
O
CH3 O
OHO
O
O
O
N
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
O
CH3
CH3
O
CH3
O
O
CH3
Makrolidy
Látky s 16členným lakton. kruhem nenasyceným v polohách 10 a 12
rokitamycin
miokamycin
Aminoglykosidy
1. glykosidy aminosacharidů produkované rodem Streptomyces
• Skupina streptomycinu
• Skupina neomycinu
• Skupina kanamycinu a gentamycinu
Mechanismus účinku
• inhibice proteosynézy
• narušují přesné čtení genetického kódu a vazbu peptidyl-tRNA na peptidové vazebné místo
• účinek bakteriostatický – baktericidní
Spektrum
G+
< GBacillus
anthracis, Bordetella pertussis, Brucella, Corynebacterium diphteriae, E. coli, Enterobacter,
Haemophillus, Mycobacterium tuberculosis…
Aminoglykosidy
1. Skupina streptomycinu
O
O
O
OH
O
NH
N
H
OH
OH
CH3
OH
OH
OH
OH
N
H
NH2
NH
NH2
NH
CH3
R
R = -CHO streptomycin
•izolován r. 1944 ze Streptomyces fradiae
•používán na M. tuberculosis v kombinaci s dalšími tuberkulostatiky
•baktericidní
Streptomycin „Grünenthal“®
inj. sic., Streptowerfft®
a.u.v
R = -CH2OH dihydrostreptomycin
Depomycine®
a.u.v. inj. (+ benzylpenicilin)
streptidin = aglykon
N-methyl-L-glukosamin
furanosa (streptosa n. dihydrostreptosa)
Aminoglykosidy
2. Skupina neomycinu
O
OH
OHO
NH2
NH2
H
O
OH
OH
O
NH2
OH
NH2NH2
H
O O
H
OH
R
OH
R= -NH2 neomycin B
•směs neomycinů izolována r. 1949 ze
Streptomyces fradiae
Framykoin®
ung., Pamycon®
plv. (+ bacitracin)
R = -OH paromomycin
•nevstřebává se z GIT
•používán na Entamoeba histolytica
Humatin®
cps.
deoxystreptamin = aglykon
Aminoglykosidy
3. Skupina kanamycinu a gemtamycinu
Podskup.kanamycinu
O NH
OH
O
O
NH2
OH
O
NH2
OH
OH
OH
OH
OH
NH2
R
O
OH
NH2
O
OH
NH2
O
O
NH2
OH
O
NH2
NH2
OH
OH
OH
NH2
H
H
R = -H kanamycin
Kanacol® a.u.v. inj.
R= amikacin
Amikin® inj.
tobramycin
Tobi Nebuliser Solution® inh.
sol.
•léčba chronické
pseudomonádové pulmonární
infekce u pacientů s cystickou
fibrózou
Aminoglykosidy
3. Skupina kanamycinu a gemtamycinu
Podskup.gentamycinu
O
OH
OH
OH
NH2
O
NH2
NH2
H
OO
O
NH2
OH
N
H
H
OH
N
H
CH3
OH
CH3
R
2
R
1
O
NH2
NH2
H
R2
=
gentamycin
Garasone® gtt. opht.
(+betamethason)
Diagen® a.u.v.
sisomycin
R1
= H- H- CH3CH2-
netilmycin
Netromycine® inj.
•těžké infekce, sepse …