4a FENYTOIN (5,5-difenylimidazolidin-2,4-dion; 5,5-difenylhydantoin) Pro účely praktických cvičení se fenytoin připravuje Biltzovou reakcí, kterou objevil v roku 1908 německý lékař H. Biltz. Jedná se o kondenzaci benzilu s močovinou v alkalickém prostředí za vzniku 5,5-difenylhydantoinu (fenytoinu). Při této reakci vzniká jako vedlejší produkt difenylglykoluril, který se musí separovat zvlášť – ještě před vysrážením fenytoinu. Podle staršího postupu se připravoval bezvodou syntézou v prostředí alkoholu (ethanolu, isopropanolu) za katalýzy alkoholátem sodným. Novější postup počítá s použitím alkalického roztoku ethanolu. Chemikálie: Benzil [210,23] 09,51 mmol 2,0 g Močovina [60,06] 16,65 mmol 1,0 g Hydroxid sodný [40,00] 45,00 mmol 1,8 g Ethanol 30 ml Destilovaná voda 06 ml Kyselina chlorovodíková q. s. Příprava: Do baňky s magnetickým míchadlem se naváží 2 g benzilu a k němu se přidá 30 ml ethanolu. Následně se pomocí pipety přidá 6 ml vody a 1,8 g hydroxidu sodného. Směs se chvíli míchá krouživými pohyby do rozpuštění hydroxidu. Jako poslední se do reakční směsi přidá 1 g močoviny a směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem v olejové lázni do varu za stálého míchání magnetickou míchačkou. Po ukončení zahřívání se baňka nechá volně schladit a následně se do ní přileje 40 ml vody a vloží se do ledové lázně. Po ochlazení reakční směsi začne vypadávat vedlejší produkt reakce – difenylglykoluril, který se odsaje na Büchnerově nálevce. Filtrát se přeleje do kádinky a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou do kyselého pH (do červena na pH papírek). Současně s okyselením se vyloučí bílá sraženina fenytoinu, která se opět odsaje na Büchnerově nálevce a po filtraci se rekrystaluje z ethanolu s přídavkem aktivního uhlí. Rekrystalizace: Produkt reakce se kvantitativně přenese zpět do baňky, přidá se minimální množství ethanolu (cca 50 ml) a 1 – 2 kopistky aktivního uhlí. Takto připravená směs se za stálého míchání magnetickou míchačkou přivede do varu pod zpětným chladičem na několik minut a následně se za horka zfiltruje přes skládaný filtr v nahřáté nálevce do kádinky. Filtrát se ochladí v ledové lázni, přičemž se tře skleněnou tyčinkou o stěny kádinky, aby se inicializovala krystalizace. Pokud ke krystalizaci nedojde, přidá se stejné množství ledové vody, kolik se použilo ethanolu, Opět vypadne bílá sraženina, která se odsaje na Büchnerově nálevce a kvantitativně přenese do Petriho misky, kde se nechá sušit do příštího cvičení. Po vysušení se produkt zváží a vyjádří se praktický a procentuální výtěžek (na benzil). Na závěr se produkt charakterizuje. Vlastnosti a využití: Fenytoin je bílý mikrokrystalický prášek s teplotou tání 293 až 296 °C, nerozpustný ve vodě, benzenu a chloroformu. Rozpouští se v roztocích alkalických hydroxidů za vzniku soli. Roztok jeho sodné soli se používá v praxi jako injekční antiepileptikum u záchvatů grand mal a někdy také k léčbě některých typů srdečních arytmií, jako jsou život ohrožující ventrikulární arytmie nebo sekundární arytmie po intoxikaci kardenolidy. Volný fenytoin se zas používá ve formě tablet v stejné indikaci jako nesedativní antiepileptikum/antikonvulzivum, i když dnes je jeho použití omezené a je pomalu nahrazován novějšími antiepileptiky. Prodává se pod obchodními názvy Epanutin® , Epilan D Gerot® , Dilantin® a dalšími. Ověření identity: Totožnost připraveného fenytoinu (a podle pokynů vedoucího cvičení i difenylglykolurilu) se ověří 1 H a 13 C NMR a taky stanovením teploty tání na vhodném bodotávku (až po vysušení). Stanovení pKa fenytoinu je jednou z variant úlohy č. 6.