Laxativa = látky užívané k terapii obstipace (zácpy) © doc. PharmDr. Oldřich Farsa Ph.D. Ústav chemických léčiv, FaF VFU Brno 2015 Rozdělení laxativ podle mechanismu (a místa) účinku 1) Osmoticky působící laxativa (špatně vstřebatelné soli, oligosacharidy, cukerné alkoholy) 2) Deriváty triarylmethanu 3) Látky i resorpci Na+ v tlustém střevě => nahromadění vody tamtéž (Oleum ricini, anthraglykosidy) 4) Periferní antagonisté opioidních receptoru 5) Látky změkčující (tekutý parafin) 6) Bobtnající (slizotvorné) látky - ne vstřebatelné polysacharidy (Semen Hni, pšeničné otruby, methylcelulosa) Obecné problémy laxativ možnost návyku, nutnost chronického užívání • ztráta elektrolytů, především K+(důležitý pro motilitu střev) 1. Osmoticky působící laxativa • způsobují osmotické nahromadění vody v tlustém střevě Špatně vstřebatelné anorganické soli MgS04. 7 H20 „hořká sůl" Sennagran®gra (+ laxativní drogy) Na2SO4.10 H20 „Glauberova sůl" Fortrans® piv. • též magistraliter přípravky a minerální vody 1. Osmoticky působící laxativa - pokračování Cukerné alkoholy 1. aplikace p.o. nebo p.r. OH glycerol Suppositoria glycerini HO D-mannitol OH HO HO— — H H— —OH HO— — H HO — —H OH H — —OH H— —OH OH H — —OH H— —OH / HO D-sorbitol syn. D-glucitol Yal® sol. 1. Osmoticky působící laxativa - pokračování Oligosacharidy laktosa 4-O-p-D-galaktopyranosyl-D-glukosa laktulosa 4-O-p-D-galaktopyranosyl-D-fruktosa •nevstřebává se, člověk nemá enzym pro štěpení •chronická obstipace Duplalac® sir. 2. Deriváty triarylmethanu •předpokládáno přímé působení na Auerbachův myenterický plexus HO OH fenolftalein Confetto falqui® (+ Pruni fructus jako zdroj K+) R = -COCH3 bisakodyl Fenolax® tbl. obd. R = -S03Na pikosulfát (pikosíran) sodný Darmol® past. •rychleji účinný •obě látky jsou proléčiva; účinný je volný difenol Syntéza fenolftaleinu O OH 3,3-bis(4-hydroxyfenyl)benzo[c]furan-1(3H) fenolftalein 3. Látky i resorpci Na+ v tlustém střevě Ricinový olej •Ricini oleum virginale ČL 2009 •prevážne triester glycerolu s ricinolejovou kys. (85 - 92 Anthraglykosidy •aglykony založené na anthronovén nebo anthrachinonovém skeletu •rostlinného původu (Aloe, Rheum, Cassia, Frangula ...) •sacharid: většinou glukosa OH o OH x •X = H2 1,8-dihydroxyanthron = 1,8-dihydroxy-4a,10-dihydro-9aH-anthracen-9-on •spojením dvou molekul v polohách 10, 10'vznikají tetrahydroxdianthrony X = 0 1,8-dihydroxyanthrachinon = 1,8-dihydroxy-4a,9a-dihydroanthrachinon •pro účinek nezbytné -OH nejméně v polohách 1 a 8 Deriváty 1,8-dihydroxyanthronu OH O OH C ^OH OH OH aloin C-C glykosid '"O O OH HO OH OH kaskarosid D z Rhamnus purshianus Krenn L et al., Chem. Pharm.Bull.52, 391 (2004) z Rheum emodi Manitto P. et al.,, J.Chem. Soc. Perkin 14, 1577(1993) Tetrahydroxydianthron a jeho deriváty OH OH OH R1= H, R2= COOH, 10R, 10'R HO. HO O O OH O sennosid A ^iasen® drg. (A+B) ° R R1= H, R2= COOH, 10R, 10'S sennosid B R1= H, R2= CH2OH, 10R, 10 'R X-Prep® sol. sennosid C R1= OCCOOH, R2= COOH, 10R, 10'R sennosid E OH HO Deriváty 1,8-dihydroxyanthrachinonu •aglykony, cukernou složkou zpravidla glukosa vázaná přes fenolický hydroxyl OH O OH R2 ChL chrysofanol ChL frangulaemodin Abdomilon®, Cholagol CH2OH aloeemodin COOH rhein R1 H OH H H 4. Periferní antagonisté opioidních receptorů HoC—O methylnaltrexonium-bromid Relistor ® inj. naloxegol Moventig ® tbl. •antagonizují vazbu opiodů na periferní ji-receptory ve střevě •nepronikají do CNS •s.c. podání •proti zácpě při terapii opioidy Periferní antagonists opioidních receptoru OH alvimopan Entereg ® cps. (reg. USA) • pro obnovení funkce střev po částečné resekci s primární anastomózou • 1. dávka 5. hod před operací, další 2xdenně po operaci; max. 15 dávek (riziko IM) • k.i. po předchozí léčbě opioidy delší než 7 dní (riziko I.M.) Antidiarrhoika příčiny diarrhoe: Infekce GIT, intoxikace, alergický zánět, tumor nebezpečí: ztráta vody a elektrolytů Rozdělení antidiarrhoik: Adsorbencia (akt. uhlí, slizotvorné látky (pektiny), silikátové minerály (diosmektit, montmorillonit) Adstringencia (tanin, bazické soli Bi, sloučeniny AI a Ag) „Střevní desinficiencia" = nevstřebatelné antimikrobní látky Látky tlumící peristaltiku Mg3[AI(OH)6]2 hexahydroxohlinitan horečnatý •velký povrch •též účinné antacidum Gastrogel®tbl. Tri-Om® gel Adstringencia O—Bi \ OH subgalát bismutitý •i antibakt. působení Carbocit® (+ Carbo adsorbens) „Střevní desinficiencia" = nevstřebatelné antimikrobní látky ftalylsulfathiazol •sulfonamidový derivát nerozpustný ve vodě =^> nevstřebatelný •MÚ: inhibice dihydropteroátsynthasy Ftalazol® tbl. ethakridin •nejčastěji jako laktát •MÚ: kation reaguje s nukl. kyselinami patogenu (interkalace) •magistraliter přípravky „Střevní desinficiencia" - pokračování Deriváty 5,7-dihalogenchinolin-8-olu R1 R2 X1 X2 H H Cl Cl kloroxin (CZ, SK) Endiaron® tbl. obd., též substance pro ms přípravu • děti: nad 40 kg Br Br broxaldin (D.) H H Cl kliochinol (USA) •myelooptické neuropatie •účinky bakteriostatické, fungistatické, antiprotozoární •MÚ: tvorba chelátů s Me2+ důležitými pro mikroorganismy „Střevní desinficiencia" - pokračování Rifaximin - nevstřebalené ansamycinové antibiotikum rifaximin rifampicin •nevstřebatelné ATB pro léčbu *ATB pro léčbu TBC infekční diarrhoe Normix® tbl. • děti: nad 12 let •MÚ: inhibice DNA-dependentní RNA-polymerasy tvorbou stabilního komplexu s enzymem => potlačení začátku syntézy bakt. RNA „Střevní desinficiencia" - pokračování Nitrofurany nifuroxazid Ercefuryl ® cps. • i u dětí pod 12 let a 40 kg Látky tlumící peristaltiku (též „antipropulziva") X Y Z -CN -COOEt H difenoxylát Reasec® tbl. (+ atropin) -CN -COOH H difenoxin -CON(CH3)2 -OH loperamid Imodium® cps. •strukturní podobnost s methadonem a pethidinem (Tinctura opii dříve jako antidiarrhoikum) •MÚ: interakce s opioidními receptory ve střevě (předp. a,ô - prir. agonista enkefalin) Látky tlumící peristaltiku Srovnání struktury difenoxylátu, methadonu a pethidinu pethidin difenoxylát methadon Látky tlumící peristaltiku Inhibitor enkefalinasy, tj. nepřímý agonista a-, 5-receptorů racekadotril syn. acetorfan Hidrasec® cps.