RedHashing.emf INHIBITORY SODÍKO- GLUKÓZOVÉHO KONTRANSPORTÉRU 2 SGLT-2 Tereza Konupková, F18068 RedHashing.emf INHIBITORY SGLT-2 •inhibitory SGLT-2 neboli GLIFLOZINY jsou perorální antidiabetika, které inhibují reabsorpci glukózy v ledvinách zvýšeným vylučováním glukózy močí •používají se v léčbě diabetes mellitus typu II RedHashing.emf ÚČINKY GLIFLOZINŮ •mají komplexní účinek •snižují hodnotu glykovaného hemoglobinu, tělesnou hmotnost i krevní tlak, a to bez rizika vyvolání hypoglykémie •podle souhrnů údajů o přípravku všech tří u nás používaných gliflozinů (dapagliflozinu, empagliflozinu, canagliflozinu) je pokles hodnot glykovaného hemoglobinu při léčbě každým z nich srovnatelný a v randomizovaných klinických studiích představoval ve srovnání s placebem snížení koncentrací HbA1c v průměru o 0,7–0,9 % • RedHashing.emf • NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY •výrazná ztráta tekutin •vyšší výskyt infekcí urogenitálního traktu •mykotické infekce genitálu •atypický obraz diabetické ketoacidózy • PŘÍZNIVÉ ÚČINKY •snížení albuminurie •snížení krevního tlaku •snížení hmotnosti pacienta •snížení výskytu kardiovaskulárních příhod • RedHashing.emf MECHANISMUS ÚČINKU IHIBITORŮ SGLT-2 •je nezávislý na inzulinu •podstatou účinku je inhibice zpětného vstřebávání glukózy z primární moči •glifloziny potlačují účinek tubulárních transportérů pro glukózu a sodík •pro léčbu diabetu je důležitý především systém SGLT-2 (společný transportér pro sodík a glukózu typu 2), který je zodpovědný za reabsorpci více než 90 % glukózy z primární moči, za zbytek je zodpovědný přenašeč SGLT-1 •důsledkem inhibice SGLT-2 je zvýšené vylučování glukózy do moči provázené kalorickou ztrátou a v případě inhibice SGLT-1 i omezení absorpce glukózy z tenkého střeva •glykosurie vyvolaná inhibitory SGLT-2 je závislá na dávce léčiva •maximální ztráta glukózy močí představuje přibližně 40–80 g glukózy za den •důsledkem inhibice SGLT-2 je zlepšení funkce buněk β a citlivosti na inzulin, přestože klesá sekrece inzulinu a nabídka glukózy tkáním, a také se zvyšuje endogenní tvorba glukózy •snižuje se lačná i postprandiální glykémie RedHashing.emf • RedHashing.emf VLASTNOSTI •z farmakologického hlediska se liší jednotlivé molekuly inhibitorů selektivitou inhibice vůči transportním molekulám SGLT2 vs. SGLT1. •inhibitory SGLT-2 byly původně vyvíjeny jako antidiabetika, ale inhibice sodíko‑glukózového kotransportéru 2 přináší široké spektrum účinků na funkci ledvin, homeostázu objemu plazmy i na celkový energetický metabolismus těla •inhibitory SGLT-2 totiž působí nejen v rovině metabolismu glukózy, ale nyní jsou intenzivně studovány i na glukóze nezávislé účinky na množství tuku v organismu, na ledvinné funkce a na krevní tlak • RedHashing.emf VZTAHY MEZI STRUKTUROU A AKTIVITOU •rozdíly ve strukturách (dapagliflozinu, empagliflozinu a canagliflozinu) jsou relativně malé •obecná struktura obsahuje cukr glukózy s aromatickou skupinou v p-poloze na anomerní uhlík •syntéza gliflozins zahrnuje tři kroky: 1) konstrukce arylového substituentu • 2) zavedení arylové části na cukr • 3) odstranění chránící skupiny a modifikace • arylovaná anomerního středu cukru • RedHashing.emf GLIFLOZINY PODROBNĚJI • FLOZIN •byl prvním objeveným inhibitorem SGLT •tato látka byla izolovaná z kůry jabloně a díky své hořké chuti byl původně používán jako antipyretikum a antimalarikum •inhibuje transportéry SGLT‑2 i SGLT-1 •jeho podávání vede ke zlepšení glykémie •je obsažen v nezanedbatelném množství i v samotných jablkách (především ve slupce) a v jablečné šťávě (vytváří její barvu), a je tedy součástí naší běžné stravy •má i pozoruhodné účinky na centrální nervový systém -> blokuje vstup glukózy do mozku, ale paradoxně zlepšuje učení a paměť •využití v léčbě DM 2. typu je omezeno několika faktory: 1)špatná biologická dostupnost při peror. podávání • 2) častější nežádoucí účinky •modifikací molekuly florizinu byly vyrobeny syntetické inhibitory SGLT‑2, které se používají dnes! Obr. 4 Chemický strukturní vzorec florizinu. RedHashing.emf • DAPAGLIFLOZIN •je hlavní transportér v trávicím traktu ovlivňující absorpci glukózy •SGLT‑2 je součástí hlavního transportního mechanismu odpovědného za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do krevního oběhu. •struktura dapagliflozinu (přítomnost C‑aryl glukosidové vazby) jej činí rezistentním vůči štěpení β‑glukosidázovými enzymy v trávicím traktu, což vede k uspokojivému farmakokinetickému profilu a možnosti podávání 1× denně •selektivita dapagliflozinu k SGLT‑2 je přibližně 1 200krát vyšší než k SGLT‑1 a ve srovnání s florizinem je 30krát účinnějším inhibitorem SGLT‑2 •z parametrů glukózového metabolismu došlo při podávání dapagliflozinu ke snížení glykémie na lačno i glykémie postprandiální, také k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,55–0,9 % ve srovnání s poklesem o 0,18 % u placebové, respektive o 0,73 % u metforminové skupiny •používá se v kombinaci s metforminem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem RedHashing.emf • LÉČIVÝ PŘÍPRAVKEK • Forxiga por tbl flm (AstraZeneca, S) 5 mg nebo 10 mg v 1 tabletě • KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY •Qtern por tbl flm (AstraZeneca, S) •Xigduo por tbl flm (AstraZeneca, S) RedHashing.emf CANAGLIFLOZIN •účinkuje nejen na vylučování glukózy močí jako předchozí glifloziny, ale snižuje i její vstřebávání v gastrointestinálním traktu •používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem • LÉČIVÝ PŘPRAVEK •Invokana por tbl flm (Janssen-Cilag, B) 100 mg nebo 300 mg v 1 tabletě • KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK •Vokanamet por tbl flm (Janssen-Cilag, B) • • RedHashing.emf EMPAGLIFLOZIN •neinhibuje ostatní glukózové transportéry, místem jeho působení jsou ledviny •snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů močí (54 %) i žlučí (41 %) •používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, • RedHashing.emf • LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK •Jardiance por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D) 10 mg nebo 25 mg v 1 tabletě • KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY •Glyxambi por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D) •Synjardy por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D) RedHashing.emf ZDROJE •ŠKRHA,Prof. MUDr. Jan, DrSc. Remedia: Současné postavení inhibitorů SGLT2 v léčbě diabetu 2. typu [online]. 2016, 2 [cit. 2020-03-26]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Okruhy-temat/Diabetologie/Soucasne-postaveni-inhibitoru-SGLT2-v-lecbe-diabetu -2-typu/8-V-22Q.magarticle.aspx •ŠKRHA,Prof. MUDr. Jan, DrSc. Remedia: Nová antidiabetika – možnosti účinnější terapie [online]. 2017, (1) [cit. 2020-03-26]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-2017/1-2017/Nova-antidiabetika-moznosti-ucinnejsi-terap ie/e-2eF-2eG-2eQ.magarticle.aspx •HONKA, MUDr. Marek. Medical Tribune: Význam inhibitorů SGLT2 v léčbě diabetu 2. typu [online]. 2019, (2) [cit. 2020-03-26]. Dostupné z: https://www.tribune.cz/clanek/44584-vyznam-inhibitoru-sglt-v-lecbe-diabetu-typu •ŠMAHELOVÁ, Alena. Medical Tribune: Glifloziny – součást moderní léčby diabetu [online]. 2015, (3) [cit. 2020-03-26]. Dostupné z: https://www.tribune.cz/clanek/37478-glifloziny-soucast-moderni-lecby-diabetu •Medical Tribune: Inhibice SGLT ‑2 jako nový přístup v léčbě diabetes mellitus 2. typu [online]. 2013, (4) [cit. 2020-03-26]. Dostupné z: https://www.tribune.cz/clanek/31506-inhibice-sglt-jako-novy-pristup-v-lecbe-diabetes-mellitus-typu •Cukrovka.cz: Glifloziny [online]. PANAX Co, 2017 [cit. 2020-03-26]. Dostupné z: https://www.cukrovka.cz/glifloziny